1 AVERMECTINESETMILBEMYCINES. 2 Introduction en thérapeutique vétérinaire en 1981 Révolution...

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AVERMECTINESAVERMECTINESET ET

MILBEMYCINESMILBEMYCINES

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• Introduction en thérapeutique vétérinaire en 1981

• Révolution thérapeutique pour les traitements des parasites

• Création du concept nouveau d'endectocide• Endocide : actif sur les parasites internes

• Ectocide : actif sur les parasites externes

IVERMECTINE : historique

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AVERMECTINES/MILBEMYCINES

• Actuellement cette classe est relativement homogène avec quelques avantages distinctifs à caractères :• Pharmacodynamiques : meilleure atteinte d'un

parasite

• Pharmacocinétiques : différence de rémanence et de distribution tissulaire.

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AVERMECTINES ET MILBEMYCINES

• Structures chimiques comparées

• Lactones macrocycliques

• La différence la plus importante est un substituant disaccharide sur le C13 du cycle macrolide

• Les milbemycines n'ont pas ce substituant en C13

• Les milbemycines sont des avermectines déglycosylés (aglycones des avermectines)

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Avermectines

AVERMECTINES ET MILBEMYCINES

O

O

HO

OCH3

OCH3

OH

3C

H3C OH

23

25

22

H

O

O

O

O R25

O

OH

HOH

5

H

X

H

5

OHH

OH

O

O

O

O

H

22

25

23H

O R25

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Milbemycines

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LACTONES MACROCYCLIQUESLACTONES MACROCYCLIQUES

MILBEMYCINS family AVERMECTINAVERMECTIN family family

StreptomycesCyanogriseus

StreptomycesHygroscopicus

StreptomycesStreptomycesAvermitilisAvermitilis

NEMADECTINNEMADECTIN (genetic mutation) AVERMECTINAVERMECTIN

MOXIDECTIN DORAMECTIN IVERMECTINMILBEMYCINOXIME

EPRINOMECTIN

SELAMECTIN

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ENDECTOCIDES

• Propriétés physico-chimiques• Poids moléculaire élevé

• Insolubles dans l'eau

• Solubles dans les solvants organiques

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AVERMECTINE / MILBEMYCINE

• IVERMECTINE (Ivomec, Mérial)

• AVERMECTINE B1 ou ABAMECTINE (Enzec, JANSSEN)

• DORAMECTINE (Dectomax, PFIZER)

• MOXIDECTINE (Cydectine, Equest CYANAMID)

• MILBEMYCINE (Interceptor, CIBA)

• EPRINOMECTINE (Eprinex, Merial)

• SELAMECTINE (Strongold, Pfizer)

Spécialités vétérinaires (hors génériques)

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IVERMECTINE

• Spécialités génériques

De nombreuses formulations génériques sont arrivées sur le marché français depuis 2006.

Les formulations génériques sont bioéquivalentes à la formulation de référence.

Attention à la publicité et au marketing ( pas de bio supériorité)

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AVERMECTINES ET MILBEMYCINESAVERMECTINES ET MILBEMYCINES

propriétés pharmacologiquespropriétés pharmacologiques

AVERMECTINES ET MILBEMYCINESAVERMECTINES ET MILBEMYCINES

propriétés pharmacologiquespropriétés pharmacologiques

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AVERMECTINES et MILBEMYCINES

Propriétés pharmacologiques• Généralités (1)

• même structure générale : lactone macrocyclique

• même source d'actinomyces : streptomyces

• même mode d'action

• même spectre d'activité : nématodes/acariens/insectes

• même mécanisme de toxicité (GABA)

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• Chaque membre de la série peut avoir un avantage distinctif sur tel ou tel parasite (DE50 de 10 à 200 g/kg)

• Dose : 200 g/kg pour avoir un large spectre sur les nématodes

• forme larvaire de dirofilaria immitis : 2 g/kg

• hypoderma bovis : 0.2 g/kg

AVERMECTINES ET MILBEMYCINES

Propriétés pharmacologiques• Généralités (2)

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PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES ENDECTOCIDES

• SPECTRE D'ACTIVITE

• MODE D'ACTION

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SPECTRE D'ACTIVITE DES ENDECTOCIDES

1 - NEMATODES

2 - INSECTES

3 - ARACHNIDES

Diapositives suivantes 15 à 22 pour information(voir cours parasitologie)

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PARASITES SENSIBLES

NEMATODES (1)• Rhabditida

• Trichostrongyloïdea : Cooperia, Haemonchus, Hyostrongylus, nematodirus,

Nematospiroïdes, Ostertagia, Trichostrongylus• Strongyloïdea : Ancylostoma, Bunostomum, Chabertia, Cyathostomum,

Cylicodontophorus, Cylicocyclus, Cylicostephanus, Gaigeria, Gyalocephalus, Oesophagodontus, Oesophagostomum, Poteriostomum, Stephanurus, Strongylus, Triodontophorus, Uncinaria.

• Metastrongyloïdea : Dictyocaulus, Metastrongylus• Rhabditoidea : Strongyloïdes

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NEMATODES (2)• Ascaridida

• Ascaridoidea : Ascaridia, Ascaris, Heterakis, Parascaris, Toxascaris, Toxocara• Oxyuroidea : Aspiculuris, Oxyuris, Syphacia

• Spirurida• Spiruroidea : Draschia, Habronema• Filaroidea : Brugia, Dipetalonema, Dirofilaria, Litomosoides, Onchocerca,

Parafilaria, Setaria.• Enoplida

• Trichuroidea : Capillaria, Trichinella, Trichuris

PARASITES SENSIBLES

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INSECTES• Diptera

• Cyclorrapha : Chrysomyia, Cuterebra, Dermatobia, Gastrophilus,

Hypoderma, Lucilia, Oestrus, Glossina.• Phthiraptera

• Anoplura : Haematopinus, Linognathus, Solenoptes• Mallophaga : Bovicola (Damalinia)

• Siphonaptera• Pulicidae : Xenopsylla

PARASITES SENSIBLES

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Arachnida• Acarina

• Mesostigmata : Ornithonyssus

• Trombidiformes : Psorergates

• Sarcoptiformes : Chorioptes, Octodectes, Psoroptes, Sarcoptes.

• Ixodoidea : Amblyomma, Boophilus, Dermacentor, Haemaphysalis,

Hyalomma, Ornithodorus, Rhipicephalus

PARASITES SENSIBLES

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SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LES BOVINS

Nématodes gastro-intestinaux

Haemonchus placeiOstertagia ostertagiTrichostrongylus axeiCooperia sppNematodirus helvetianusToxocara vitulorumBunostomum phlebotomumOesophagostomum radiatum

98>99>99

9784

100>99

98

% réduction

20

Ectoparasites

• Psoroptes ovis

• Sarcoptes bovis

délai d'action de plusieurs jours

SPECTRE D'ACTIVITE

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SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LE CHEVAL

• Grands strongles• Strongylus vulgaris (adulte, larve artérielle)

• Strongylus edentatus (adulte, stade tissulaire)

• Strongylus equinus (adulte)

• triodontophorus spp (adulte)

• Petits strongles

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SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LE CHEVAL

• Autres nématodes• Parascaris equorum (adulte, L3, L4)

• Oxyuris equi (adulte, L4)

• Trichostrongylus axei (adulte)

• Habronema muscae (adulte, L3 cutanée)

• Gastrophiles• gastrophilus spp (oral, stade gastrique)

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SYNTHESE DES CONCEPTIONS ACTUELLES

• Interaction stéréosélective et avec une haute affinité pour les canaux chlore contrôlés par le glutamate

• Ces canaux sont différents de ceux contrôlés par le GABA

• Un flux entrant de chlore dans le neurone paralyse le nématode par hyperpolarisation des membranes.

MODE D'ACTION

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SYNTHESE DES CONCEPTIONS ACTUELLES

L'action de l'Ivermectine est lente :

• 9 jours sur les galles psoroptiques

• 3 semaines pour tuer 100% des microfilaires

• 6 semaines pour éliminer les larves de strongylus vulgaris des artères du cheval

MODE D'ACTION

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MODE D'ACTION

• Paralysie des parasites en interférant au niveau de la transmission des signaux nerveux

Interaction stéréosélective et avec une haute affinité pour les canaux chlore contrôlés par le glutamate (effets pharmacologiques).

Augmentation de la perméabilité membranaire aux ions Cl par action sur le système GABA (effets toxiques)

NB : chez les mammifères le système GABA est normalement protégé par la barrière hémato-encéphalique.

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INDICATIONS THERAPEUTIQUES

DES AVERMECTINES

ET

DES MILBEMYCINES

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INDICATIONS DES ENDECTOCIDES

• Spécialités :• solution injectable (bovin, ovin, porc)• formulation orale (ovin), premix (porcin)• TOPIQUE (pour-on)

• Dose :• solution injectable : 200 g/kg (bovin, ovin) 300 g/kg (porc)• pour-on : 500 g/kg

• mauvaise activité sur les psoroptes• activité contre haematobiae

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INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES NEMATODES (veau)

• Ascaridose du veau (due aux adultes de toxocara vitulorum)

• Strongylose gastro-intestinale, due aux stades adultes et larvaires des strongles (y compris d‘Ostertagia en hypobiose)

• Dictyocaulose, due aux adultes et aux larves de dictyocaulus viviparus (y compris les larves inhibées)

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INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES GALLES

• Parasites• Psoroptes ovis• Sarcoptes scabei var. bovis

• Action en 4-9 jours : les parasites sont devenus non-infestants

• Protection contre une réinfestation pendant 3 semaines

• Mauvaise action de la voie orale (biodisponibilité plus faible)

• Mauvaise action sur les galles chorioptiques

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INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES TIQUES

• Ne tue pas les tiques

• Interfère avec le processus de reproduction

• suppression de la ponte chez les adultes

• suppression de la métamorphose chez les nymphes

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• Phtiriase (poux suceurs)

• Mauvaise action sur les poux broyeurs sauf en pour-on

INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES POUX

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INDICATION DE L'IVERMECTINE DANS LE TRAITEMENT DE L'HYPODERMOSE

UTILISATION DE LA MICRODOSE

• Mise en évidence de l'action de l'Ivermectine à la dose de 2 g/kg (efficacité 100%)

• Enjeux économiques • prix de la microdose

• Enjeux épidémiologiques• les plans de prophylaxie

• réservoir représenté par la vache laitière

• Enjeux hygiéniques• résidus (microdose, minidose...)

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• Strongyloses• Grands strongles

• Petits strongles

• Autres nématodes

• Gastrophiles

INDICATION DE L'IVERMECTINE

• Spécialité : EQVALAN pâte

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INDICATION DE L'IVERMECTINE

• Traitement de l'onchocercose

• Les larves de Onchocerca volvulus provoquent des lésions cutanées et oculaires avec cécité

• L'Ivermectine prévient cette infestation

• 1 à 2 administrations annuelles systématiques

• Plusieurs millions d'hommes traités avec succès

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INDICATION DE LA DORAMECTINE

• Similaire à celle de l'Ivermectine

• Action plus rémanente

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INDICATION DE L’EPRINOMECTINE

• Similaire à celle de l'Ivermectine

• Autorisée chez les animaux en lactation

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• Milbemycine produit par fermentation de Streptomyces cyaneogriseus

• Ses propriétés anthelmintiques sont supérieures à ses propriétés insecticides (ex.: à 200 g/kg, la moxidectine n'est pas active contre Dermatobia ruminis et Damalinia bovis (poux piqueurs))

• Les nematodes limitants sont Cooperia oncophora et Nematodirus helvetianus

LA MOXIDECTINE

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MOXIDECTINE / IVERMECTINE

La Moxidectine est-elle un composé avec une activité intrinsèque supérieure aux Ivermectines ?

• Dépend du spectre considéré

• Endectocide : NON

• Anthelmintique : OUI, car la Moxidectine est plus anthelmintique qu'insecticide

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INDICATION DE LA MOXIDECTINE

•Strongyloses•Grands strongles

•Petits strongles

•Autres nématodes

•Gastrophiles

•Spécialité : EQUEST gel

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• Produit issu de Streptomyces hygroscopicus

• Structure très peu modifiée par rapport à la moxidectine : augmentation des DE50 et diminution considérable de la toxicité.

MILBEMYCINE OXIME

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ADMINISTRATION ORALE (repas)

• Indication• Prévention de la dirofilariose par Dirofilaria immitis

• Traitement curatif des helminthoses provoquées par Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ankylostoma caninum et Trichuris vulpis

• Contre-indications• Chiens porteurs de microfilaires circulantes

• Chiens de moins de 2 mois

MILBEMYCINE OXIME

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DETERMINATION DE LA DOSE

• La dose de 100 g/kg produit 100% d'efficacité pour

la prévention de la dirofilariose en administration

mensuelle

• La dose de 500 g/kg a été sélectionnée pour

étendre le spectre aux nematodes intestinaux (Ancylostum caninum, Toxocara canis et Trichuris vulpis)

MILBEMYCINE OXIME

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AVERMECTINES ET MILBECMYCINESAVERMECTINES ET MILBECMYCINES

Toxicologie et EcotoxiclogieToxicologie et Ecotoxiclogie

AVERMECTINES ET MILBECMYCINESAVERMECTINES ET MILBECMYCINES

Toxicologie et EcotoxiclogieToxicologie et Ecotoxiclogie

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TOXICITE DE L'IVERMECTINE

• Toxicité aiguë par voie orale DL50 (mg/kg)

souris

rat

raton

chien

rhésus

25

50

2-3

80

> 24

Dose thérapeutique0.2 mg/kg

• Action sur le SNC en relation avec les effets sur le système GABA

• Symptomes : ataxie, tremblements, coma, mortalité

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• Large marge de sécurité pour les animaux domestiques

• Intégrité de la barrière hémato-encéphalique : chiens (bovins)

• Signes d'intoxication liés à la mort des parasites• hypodermose chez les bovins• microfilaire chez le chien

TOXICITE DE L'IVERMECTINE

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Barrière intestinale, sécrétions intestinale, biliaire et urinaire

Protection du SNC

La P-glycoprotéine : une pompe à efflux ATP-dépendante

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TOXICITE DE L'IVERMECTINE

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• Chiens : concerne une sous-population (~35%) de la race Colley

toxicité à la dose 100µg/kg vs 2000 µg/kg chez le Beagle

• Bovins : décrite dans des élevages de la race Murray Grey

• Autres races : “White feet, don’t treat”

• Autres substances : loperamide, corticoïdes

TOXICITE DE L'IVERMECTINE

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• FACTEURS INFLUENCANT :

Type de formulation, dose, voie d’administrationType de formulation, dose, voie d’administrationBolus (pour-on)Bolus (pour-on)

• ORIGINE DU PROBLEME

Excrétion importante du principe parental actifExcrétion importante du principe parental actifDétruit une faune sensible (insectes bousiers) non Détruit une faune sensible (insectes bousiers) non cibléeciblée

IVERMECTINE ET ENVIRONNEMENT

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LES INSECTES BOUSIERS (RECYCLEURS)

• Existence d'une faune adaptée aux bouses (scarabées)

• Utilité des scarabées dans la dégradation des excréments, aération des sols, augmentation de la percolation de l'eau...

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LES INSECTES BOUSIERS (exemple de leur importance)

•En Australie les scarabées indigènes sont spécialisés dans les excréments des marsupiaux

•La persistance des bouses de bovins non dégradées a entrainé la multiplication des mouches et perturbé le cycle de croissance de la prairie par non dégradation des bouses

•L'introduction dans les années 60 de scarabées spécialisés dans les excréments de bovidés a réglé ce problème

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• Moindre toxicité de la moxidectine vis-à-vis des insectes bousiers en raison de :

* plus grande métabolisation,

* toxicité plus faible du principe parental.

ENDECTOCIDES ET ENVIRONNEMENT

• Retrait du marché du bolus intra-ruminal ( 2004)