ANTIBIOTIQUES ACTIFS SUR LA SYNTHESE DES PROTEINES€¦ · Æindications restreintes à la...

25/01/2008 04: Ribosome-50S 1

ANTIBIOTIQUES ACTIFS SUR LA SYNTHESE DES PROTEINES

Enseignant : F. Van Bambeke

FARM2129 – année 2007-2008

25/01/2008 04: Ribosome-50S 2

Ribosome bactérien comme cible d’antibiotiques

mRNA

site A

site P

50S

30S

(Amino Acide)

(Peptide)

INITIATIONoxazolidinones

ELONGATIONmacrolides, lincosamides, streptogramines

LIAISON AA-tRNAphénicolés

ELONGATION+

ERREURS de LECTUREaminoglycosides

LIAISON AA-tRNAtétracyclines

25/01/2008 04: Ribosome-50S 3

Ribosome bactérien comme cible d’antibiotiques

mRNA

site A

site P

Antibiotiquesactifs sur 50S

30S

(Amino Acide)

(Peptide)

INITIATIONoxazolidinones

ELONGATIONmacrolides, lincosamides, streptogramines

LIAISON AA-tRNAphénicolés

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MACROLIDES / KETOLIDES

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macrocycle à 14 atomes

Chef de file: érythromycine

sucre aminé(desosamine)

sucre (cladinose)

O

O

H3C

OH

OH

OH

CH3

H3CH2C O

O

CH3

CH3

H3C

O

1

9

3'

O

OHO

(H3C)2N

CH3

OH

H3C

CH3H3CO

H3C

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Problème majeur: instabilité en milieu acide

inactif !

Van Bambeke et al, Louvain Médical (2000) 119:259-286

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Molécules nouvelles acido-stables …

Van Bambeke et al, Louvain Médical (2000) 119:259-286

6-methoxy

9-N-oxime

9-amino

9-CH2, 9a-aza

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Molécules nouvelles acido-stables …

Van Bambeke et al, Louvain Médical (2000) 119:259-286

25/01/2008 04: Ribosome-50S 9

Et les kétolides ?

O

O

O

N

OCH3

O

O

CH3

O

OOH

N(CH3)2

CH3

N

CH3

CH3

CH3

CH2CH3

CH3

O

CH3

NN

Absence de cladinose:• stabilité en milieu acide• pas d’induction MLSB

Carbamate:• activité accrue

Chaîne latérale:• liaison au domaine II• liaison aux ribosomes méthylés• pas de reconnaissance par les

pompes à efflux de S. pneumoniae• pharmacocinétique

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Mode d’action des macrolides

Liaison à la sous-unité 50S du ribosome bactérien, au niveau du domaine V

(site P)

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Mode d’action des macrolides

mRNA

site A

site P

50S

30S

(Amino Acide)

(Peptide)

Inhibition de l’étape de transpeptidation

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Résistance aux macrolides

• méthylation du ribosome empêchant la liaison du macrolide

• production de méthylases, souvent codées par des plasmides• expression constitutive (résistance MLSB; kétolides moins actifs)

inductible (résistance aux ML à 14 et 15 atomes)• résistance croisée aux lincosamides et streptogramines

• efflux actif

• chez S. pyogenes: résistance aux ML à 14 et 15 atomes sensibilité réduite aux kétolides

• chez S. pneumoniae: résistance aux MLsreste assez sensible aux kétolides

ML 16 atomes: non inducteurs de méthylases; peu sensibles à l’effluxKétolides: peu affectés à l’heure actuelle par la résistance aux MLs

25/01/2008 04: Ribosome-50S 13

Mode d’action des kétolides

Liaison à la sous-unité 50S du ribosome bactérien, au niveau du domaine V

et du domaine II

5S rRNADomaine V

Domaine II

5S rRNA5S rRNA

2058

752

V

II

V

II

Erythromycine A Télithromycine2058

752

30S

50S

O O

O

OO

O

-cladinose

Van Bambeke et al. Exp. Op. Pharmacoth.2008

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Résistance aux macrolides

Correlation between erythromycin MICs and resistance mechanisms

0

10

20

30

40

50

No.

of s

trai

ns

0.01

0.02

0.03

0.06

0.12

0.25 0.

5 1 2 4 8 16 32 64 >64

Erythromycin MIC (ug/ml)

mefE+ermB

ermB

mefE

none

Nagai ICAAC 2000, abstr # 892

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Différences entre les macrolides: résistance

0,0080,06

0,125

0,03>64

2

S. pneumoniae (WT)(ermB const.)(mef)

0,080,5 - 1

80,5

0.03>64>64

8

S. pyogenes (WT)(ermB ind.) (ermB const.) (mef)

TelithromycineErythromycineEspèce et génotype de résistance

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Epidémiologie de la résistance en Belgique

7.8×10

-030.0

1562

50.0

3125

0.062

50.1

25 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ERYTEL

CMI

cum

ulat

ive

perc

enta

ge

35 % de résistance aux ML;2 % de résistance à la télithromycine

S.pneumoniae, isolats de pneumonie communautaire en BelgiqueLismond et al, 2007

25/01/2008 04: Ribosome-50S 17

Epidémiologie de la résistance en BelgiqueEvolution au cours des dernières années

Vanhoof et al, 2007; données de l'Institut Pasteur de Bxl

(souches non invasives de streptocoques)

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Epidémiologie de la résistance en BelgiqueEvolution au cours des dernières années

Vanhoof et al, 2007; données de l'Institut Pasteur de Bxl

(souches non invasives de streptocoques)

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Spectre d’activité

Van Bambeke et al, Louvain Médical (2000) 119:259-286

• principalement, bactéries à Gram-positifcoques (staphylocoques et streptocoques) bacilles (corynebacteries, Listeria, Clostridium).

• faible activité sur les bactéries à Gram-négatif (pénétration!)quelques exceptions:

• certains germes atypiques: Rickettsia, Borrelia, Mycobacterium (intracellulaire).

- germes responsables d'infections intracellulaires (agents des pneumonies atypiques: Legionella, Chlamydia, Mycoplasma)

- Neisseria gonorrhea et meningitidi- Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori (ulcère gastro-duodénal)- Haemophilus influenzae est peu sensible

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Différences entre les macrolides: activité

Van Bambeke et al, Louvain Médical (2000) 119:259-286

Germe Erythromycine Roxithromycine Clarithromycine Azithromycine Miocamycine Télithromycine

Staphylococcus aureus

(methicilline-sensible)

0.1-0.5 0.2-0.5 0.06-0.5 0.02-1 0.5-4 0.03-0.06

Streptococcus pneumoniae

0.015-1 0.05-0.2 0.015-0.5 0.06-2 0.12-0.5 0.03 –0.25

Haemophilus influenza

1-8 1-8 1-8 0.2-4 0.1-16 2-4

Chlamydia pneumoniae

0.06 0.25 0.007 < 2 0.015-2

Moraxella catarrhalis

0.1-0.5 0.5-2 0.06-2 0.01-0.1 0.12

Legionella pneumophila

0.1-1 0.06-0.5 0.1-0.5 0.125-0.5 0.1-0.5 0.06

Helicobacter pylori 0.1 0.07 0.03 0.2

Chlamydia trachomatis

0.06-1 0.015-2 0.004-0.2 0.03-0.06 0.06

Borrelia burgdorferi 0.03-0.12 0.015-0.12 0.015-0.12 0.015-0.12

Mycobacterium avium and complex

32-64 8-32 0.5-8 8-32

CMI (concentrations minimales inhibitrices) des macrolides vis-à-vis de bactéries d’intérêt clinique (àl'exception de l'érythromycine, les publications desquelles ces chiffres sont tirés correspondent la plupart du temps à des relevés établis au moment du début de la commercialisation des molécules correspondantes)

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Pharmacocinétique

• Absorption biodisponibilité variable

érythromycine administrée sous forme d’esters (instabilité !)

• Distribution accumulation cellulaire importante dibasiques >> monobasiques(diffusion-ségrégation dans les lysosomes)

• Elimination hépatique

Indication dans les infections

intracellulaires

Interactions médicamenteuses via CYP3A4

BBBH+

pH neutre pH neutre

pH acide

O

O

H3C

OH

OH

O

CH3

H3CH2C O

O

CH3

CH3

H3C

O

1

O

OHO

(H3C)2N

CH3

OH

H3C

CH3H3CO

H3C

O

O

O

éthylsuccinate

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Les macrolides, des antibiotiques intracellulaires

Bouvier d’Yvoire et al JAC (1998) 41 Suppl B:63-8

monobasiquesX 10-20

dibasiquesX 100-200

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Différences entre les macrolides: pharmacocinétique

Paramètre pharmacocinétique

Erythromycine (500 mg )

Roxithromycine (150 mg)

Clarithromycine (250 mg )

Azithromycine (500 mg)

Miocamycine (600 mg)

Spiramycine (6 Mio U.I.)

Télithromycine(800 mg)

Cmax (mg/l) 3 6.8 6.8 0.4 2-3 3.3 2 Tmax (h) 1.9-4.4 2 2.7 2.5 2 2 1-3 T ½ (h) 2 8-13 4.4 35-40 1 8 10 Vd (l/kg) 0.64 3-4 23-31 2.9 Biodisponibilité 20-60 % 72-85 % 55 % 37% 57 % Liaison aux protéines

65-90 73-96 40-70 12-40 10 10-20 60-70

Conc. Tissulaire / Conc. sérique

0.5 1-2 3-8 50-1150 4-8 1-30 2-150

AUC (mg.h/l) 4.4-14 70 4.1 2-3.4 3 8.3 Elimination Foie Rein (65%) Foie (70%) Foie Foie (95 %) Foie Foie (66 %)

?? Res ? ?

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Indications des macrolidesusage clinique raisonné des macrolides

Place des macrolides Indication Germe(s) en cause Molécule(s) de choix Premier choix infections genitales Neisseria gonorrheae azithromycine Chlamydia trachomatis azithromycine Ureaplasma urealyticum pneumopathies atypiques Legionella pneumophila clarithromycine Chlamydia pneumoniae clarithromycine Mycoplasma infections à MAC chez l'immunodéprimé Mycobacterium avium and omplex azithromycine, clarithromycine ulcère gastrique Helicobacter pylori clarithromycine + nitroimidazole + anti-acide majeur infections respiratoires pédiatriques diphtérie C. diphteriae érythromycine coqueluche B. pertussis érythromycine (roxithromycine, azithromycine) Alternative infections de la peau et des tissus mous Propionibacterium acnes clarithromycine S. aureus attention aux résistances ! infections respiratoires et ORL pharyngite Virus, S. pyogenes, Mycoplasma

pneumoniae --- 1 (β-lactame)

otite Virus, S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae

--- 1 (β-lactame ou macrolide) 2

sinusite Virus, S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae

--- 1 (β-lactame ou macrolide) 2

bronchite Virus, S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae

--- 1 (β-lactame ou macrolide) 2

pneumonie communautaire S. pneumoniae, (H. influenzae, S. aureus), C. pneumoniae (enfants)

clarithromycine (β-lactame ou β-lactame + macrolide [si germes atypiques])

1 l'utilité d'un antibiotique dès l'apparition des symptômes est souvent injustifiée en raison du taux important d'infections virales dans ces territoires 2 le choix de l'antibiothérapie, lorsqu'elle est mise en oeuvre, doit reposer sur l'épidémiologie locale (résistance de S. pneumoniae et H. influenzae aux macrolides et aux beta-lactames)

Van Bambeke et al Médecine & Hygiène (2001) 59:2316-2323

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Indications des kétolides

Initialement:

Sinusite/pharyngite

Exacerbations aiguës de bronchite chronique

Pneumonie communautaire

Indications discutables …

Aujourd’hui:

(Sinusite/pharyngite)

(Exacerbations aiguës de bronchite chronique)

Pneumonie communautaire

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Effets secondaires

• intolérance digestive fréquente (effet gastrocinétique par liaison au récepteur à la motiline) surtout pour l’érythromycine

• toxicité hépatique rare

injection lente

Télithromycine: effets secondaires rares mais graves

indications restreintes à la pneumonie aux USAinvitation à la prudence en Europe

• hépatotoxicité (hépatite fulminante)• troubles de la vision• pertes de conscience• aggravation d’une Myasthenia gravis

25/01/2008 04: Ribosome-50S 27

Pharmacovigilance …

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Interactions médicamenteuses

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Van Bambeke et al, Louvain Médical (2000) 119:259-286

25/01/2008 04: Ribosome-50S 29

Interactions médicamenteuses

Substrats du CYP3A4 :

- théophylline (antiasthmatique) - anticoagulants de type coumarinique - tolbutamide (hypoglycémiant oral) - carbamazépine (antiépileptique)- bromocriptine (agoniste dopaminergique)- barbituriques (hypnotiques, sédatifs, myorelaxants)- phénytoïnes (antiépileptiques)- ciclosporine (immunosuppresseur)

- ergotamine (antimigraineux) ergotisme- digoxine (cardiotonique) tox. cardiaque- cisapride (antinauséeux) torsades de pointe- terfénadine (antihistaminique) torsades de pointe

molécule retirée du marché à cause des risques en 1997.

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Différences entre les macrolides: interactions médic.

interactionsCytochrome P450

clarithromycine

roxithromycine

azithromycine

érythromycine A + + + + + +

télithromycine

nb associations C.I.

qq associations C.I.nb interactions à surveiller

qq associations C.I.nb interactions à surveiller

25/01/2008 04: Ribosome-50S 31

Différences entre les macrolides: interactions médic.Macrolide Médicaments coadministrés Attitude clinique

Terfénadine (anti-H1 non sédatifs) Contre-indiqué Ergotamine Contre-indiqué Carbamazépine Eviter l’usage ; Suivi thérapeutique et réduction de la dose de 25% Ciclosporine Eviter l’usage ; Suivi thérapeutique et réduction de la dose de 50% Théophylline Suivi thérapeutique si concentration sérique en théophylline > 12 mg/l et si traitement à

l’érythromycine ≥ 7 jours Digoxine Eviter l’usage ; Suivi thérapeutique et réduction de dose Benzodiazépines Eviter l’usage ; Réduction de la dose de 50% Bromocriptine Eviter l’usage

Erythromycine

Anticoagulants oraux Prudence chez la personne âgée Terfénadine (anti-H1 non sédatifs) Contre-indiqué Ergotamine Contre-indiqué Ciclosporine A surveiller Théophylline Suivi thérapeutique si concentration sérique en théophylline > 12 mg/l

Roxithromycine

Bromocriptine Eviter l’usage Clarithromycine Terfénadine (anti-H1 non sédatifs) Contre-indiqué

Ergotamine Contre-indiqué Carbamazépine Eviter l’usage ; Suivi thérapeutique et réduction de la dose de 25-50% Ciclosporine Eviter l’usage ; Suivi thérapeutique et réduction de la dose Théophylline Suivi thérapeutique si concentration sérique en théophylline > 12 mg/l Bromocriptine Eviter l'usage Anticoagulants A surveiller (données insuffisantes)

Digoxine A surveiller (données insuffisantes) Azithromycine - Ergotamine et anti-H1 non sédatifs contre-indiqués par mesure de sécurité

Terfénadine (anti-H1 non sédatifs) Contre-indiqué Ergotamine Contre-indiqué Statines Interrompre le traitement par la statine Benzodiazépines Suivi thérapeutique et ajuster la dose Ciclosporine Suivi thérapeutique et ajuster la dose

Télithromycine

Digoxine Vérification du taux sérique de la digoxine

25/01/2008 04: Ribosome-50S 32

Pouvez vous justifier les prescriptions suivantes ?

A.X.

Dr A. DupontAv. Mounier 11200 Bruxelles02/771.00.00

OM 3456

R/ erythromycinedt 1 bte 20 co 500 mg

S/ 1 co 4X/jouren dehors des repas

Dr A. Dupont

20/1/2008

20/1/2008

A.X.

Dr A. DupontAv. Mounier 11200 Bruxelles02/771.00.00

OM 3456

R/ clarithromycinedt 1 bte 10 co 500 mg

S/ 1 co 2X/jour

Dr A. Dupont

20/1/2008

20/1/2008

A.X.

Dr A. DupontAv. Mounier 11200 Bruxelles02/771.00.00

OM 3456

R/ azithromycinedt 1 bte 3 co 500 mg

S/ 1 co 1X/jourà jeun

Dr A. Dupont

20/1/2008

20/1/2008

25/01/2008 04: Ribosome-50S 33

Posologie

dose/ administration

nombre d’administrations/ jour

Erythromycine 500 mg 2 à 4 Roxithromycine 150 mg 2 (3 pendant 3 jours si

infection grave) Clarithromycine 250 mg-500 mg 2 Dirithromycine 500 mg 1 Azithromycine 500 mg

ou 500 mg au jour 1 puis 250 mg aux jours 2 à 5

1 pendant 3 jours

Spiramycine 500 mg 2 à 4 Miocamycine 600 mg 2 à 3 Télithromycine 800 mg 1

25/01/2008 04: Ribosome-50S 34

Intérêt des formes retard ?

1 administration par jour; AUC équivalenteà 2 administrations d’une ½ dose

A.X.

Dr A. DupontAv. Mounier 11200 Bruxelles02/771.00.00

OM 3456

R/ Biclar Unodt 1 bte 10 co 500 mg

S/ 2 co 1X/jour

Dr A. Dupont

20/1/2008

20/1/2008

25/01/2008 04: Ribosome-50S 35

LINCOSAMIDES

25/01/2008 04: Ribosome-50S 36

Structure chimique

O

CHHN R

CO

NHCH3

HOOH

OH

SCH3

C3H7

amide

6-amino-thio-octopyrannoside

R = CHCH3Cl clindamycineR = CHCH3OH lincomycine

acide hygrique

25/01/2008 04: Ribosome-50S 37

Action et résistance

Macrolide

Lincosamide

chloramphenicol

Site de liaison similaire au ribosome bactérien

Même mode d’actionRésistance croisée MLSB

Streptogramines

n’induisent pas la méthylase : résistance uniquement si constitutif

25/01/2008 04: Ribosome-50S 38

Spectre d’activité

• principalement, bactéries à Gram-positifcoques (staphylocoques et streptocoques) bacilles (corynebacteries, Listeria, Clostridium).

• faible activité sur les bactéries à Gram-négatif (pénétration!)quelques exceptions:

• anaérobes Bacteroides fragilis, mais PAS Clostridium difficile

Neisseria sppHaemophilus influenzae

25/01/2008 04: Ribosome-50S 39

Pharmacocinétique

• Absorption lincomycine: faible biodisponibilité, encore réduite par la prise de nourriture

clindamycine: bonne biodisponibilité orale

• Distribution large dans les tissus et dans les cellules

• Elimination rapide (t 1/2, 2-4 h), par voie hépatique principalement

Indication dans les infections profondes et les abcès[pas actifs sur les germes intracellulaires]

25/01/2008 04: Ribosome-50S 40

Indications des lincosamides

• alternative aux β-lactames chez les patients allergiques

(ne pas perdre de vue la résistance croisée avec les macrolides, phénotype MLSB constitutif)

• infections de la peau, de l’os et des tissus mous

• infections impliquant des Gram(+) et des anaérobes (abcès)

25/01/2008 04: Ribosome-50S 41

Effets secondaires

• Colite pseudo-membraneuseaction anti-anaérobie permet la prolifération de Clostridium difficile

bactérie anaérobie, colonisant les patients ayant reçu un antibiotique à large spectre;production de toxines désorganisant l’actine et endommangeant les neurones

Principles and practice of infectious diseases - Mandell - 2000

Traitement: vancomycine, métronidazole

25/01/2008 04: Ribosome-50S 42

SYNERGISTINES

25/01/2008 04: Ribosome-50S 43

Structure chimique et mode d’action

Harms et al, BMB Biol (2004) 2:4

SA bloque la formation du lien peptidique

SB bloquela route au peptide en croissance

quinupristine

dalfopristine

SYNERGIE

Quinupristin Dalfopristin Synercid [Q/D (30:70)] Phenotype MIC MIC MIC

MLSs 4 8 0.40 MLSr 32 8 0.40

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Pharmacologie

• Pharmacocinétiquemauvaise résorption orale; administration intra-veineusedemi-vie courte, administrations répétées

• Indicationsinfections sévères à S.aureus , et surtout à Enterocoques résistants(non disponible en Belgique à l’heure actuelle)

• Effets secondaires phlébite fréquente au site d’injectionmyalgies, arthralgies

• Interactions médicamenteusesinhibition CYP3A4

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PHENICOLES

25/01/2008 04: Ribosome-50S 46

Structure chimique

OH

HN

OH

O

Cl

Cl

N

O

O chloramphénicol

25/01/2008 04: Ribosome-50S 47

Mécanisme d’action

mRNA

site A

site P

50S

30S

(Amino Acide)

(Peptide)

LIAISON AA-tRNAphénicolés

Inhibition de la liaison des ARNt – AA et de la peptidyltransférase

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Résistance

• Inactivation enzymatique par acétylation

OH

HN

OH

O

Cl

Cl

N

O

O

OH

HN

OCOCH3

O

Cl

Cl

N

O

O

• Efflux actif par les pompes à large spectre des Gram (-)

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Propriétés pharmacologiques

• Spectre large: Gram (+) et Gram (-)

• Pharmacocinétique: bonne biodisponibilité (sous forme de prodrogues)

• Indications :

• largement abandonné pour l'usage systémique en raison de la toxicité médullaire- myélosuppresion réversible en cas de dosage élevé- anémie aplastique chez les sujets prédisposés génétiquement

(métabolisation du noyau nitrobenzène; incidence: 1:30000, mais mortalitétrès élevée avec risque de leucémie myéloïde chez les survivants)

- anémie hémolytique en cas de déficience en glucose-6-phosphatedéhydrogénase (méditerranéens et race noire).

• utilisation topique (collyres, par ex.) car risque toxique faible• considéré par l'OMS comme utile dans les pays

- à forte endémie d'infections à germes Gram (-) (Salmonella, V. cholerae)- pour pathologies graves (fièvre typhoïde, meningite bactérienne, infectionsanaérobies, rickettsioses, brucelloses), raison de la résistance accrue auxtétracyclines et aux fluoroquinolones

25/01/2008 04: Ribosome-50S 50

OXAZOLIDINONES

25/01/2008 04: Ribosome-50S 51

Structure chimique

oxazolidinone

activité

configuration Sactivité

essentiel à l'activité

"safety"

NO

N

O

F

O

HNH

C CH3

O

linezolid

25/01/2008 04: Ribosome-50S 52

Mécanisme d’action

élongationterminaison facteurs d'élongation

70Scomplexed'initiation50S

30SARNm

facteurs d'initiation fMet-tRNA

X

chloramphenicolaminoglycosides

macrolideslincosamidestetracyclinespas

• d'antagonisme• de cross-résistance

cible différente

peptide

Tsuji et al. (2005) In Antimicrobial therapy and vaccines, ed. Yu, 223-42

les oxazolidinones se lient à 50S et empêchent la formation

du complexe d'initiation

X

25/01/2008 04: Ribosome-50S 53

Résistance

Xiong et al. (2000) J. Bacteriol. 182: 6325-31Colca et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 21972-79

mutations du 23S RNA

Gram (+)Gram (-)Archeae

efflux

32256E. aerogenes

16128E. coli

+ inhib. pompes

contrôle

CMIbactérie

Gram (+)

Gram (-) résistance intrinsèque

Schumacher et al. (2007) JAC 59:1261-4

25/01/2008 04: Ribosome-50S 54

Spectre d’activité et indications

• strictement, bactéries à Gram-positifMolécule « de réserve » pour les infections multirésistantes

• indications en monothérapie uniquement si infection à Gram(+), essentiellement en milieu hospitalier:

• infections de la peau et des tissus mous, • si démonstration que l'infection est due à un Gram(+) sensible au linezolid• en absence d'autres alternatives et en combinaison avec un anti Gram(-) si infection mixte suspectée

• pneumonie nosocomiale / communautaire• si infection suspectée à un Gram(+) sensible au linezolid• en combinaison avec un anti Gram(-) si infection mixte suspectée

25/01/2008 04: Ribosome-50S 55

Pharmacocinétique

• Absorption biodisponibilité orale excellente; voie po ~ voie iv

• Distribution bonne diffusibilité tissulaire

• Elimination rapide (t 1/2, 5 h), par voie urinaire et métabolisation hépatique

Moellering, Ann Intern Med. (2003) 138:135-42.

25/01/2008 04: Ribosome-50S 56

Effets secondaires sévères du linezolid

Soriano et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:353–356

Suivi de 85 patients pendant 1 an

25/01/2008 04: Ribosome-50S 57

Effets secondaires sévères du linezolid

Gerson et al., AAC (2002) 46:2723-6

Thrombocytopénie: 2046 patients "linezolid" versus 2001 patients "comparateur" en phase III

traitement > 15 jours

!

25/01/2008 04: Ribosome-50S 58

Effets secondaires sévères du linezolid

Bressler et al., Lancet Infect. Dis (2004) 4:528-31

Cas de neuropathie rapportés dans la littérature

traitement > 28 jours!

25/01/2008 04: Ribosome-50S 59

Interactions du linezolid

HO

HO

NH2

HO

HO

NH2

OH

HONH2

dopamine

noradrenaline

serotonine

Mono Amino OxydaseA & B COOH

SYNDROME SEROTONINERGIQUEhypertensiontachycardie

(hémorragie cérébrale)(céphalées)

linezolid

Jones et al., Biochem. Pharmacol. (2005) 70:407-16

25/01/2008 04: Ribosome-50S 60

Interactions du linezolid

HO

HO

NH2

HO

HO

NH2

OH

HONH2

dopamine

noradrenaline

serotonine

SYNDROME SEROTONINERGIQUEhypertensiontachycardie

(hémorragie cérébrale)(céphalées)

Association avec les médicaments qui• synthèse • libération• métabolisme• recapture • sont agonistes des récepteurs

des neurotransmetteurs

!

Taylor et al., CID (2006) 43:180-7

Mono Amino OxydaseA & B COOH

linezolid

25/01/2008 04: Ribosome-50S 61

Interactions linezolid - médicaments

Lawrence et al., CID (2006) 42:1578-83

Analgésiquesdextropropoxiphène

fentanyl tramadol

Anti-ParkinsoniensL-Dopa

bromocryptineselegiline

Anti-migraineuxtriptans

dihydroergotamine

Anti-dépresseurstricycliques

IMAOISRS

Anti-psychotiquesclozapine

olanzapinerisperidone

lithium

Anti-émétiquessetrons

metoclopramide

Anxiolytiquesbuspirone

Antitussifsdextromethorphane

codéine

Vasopresseurs(nor)adrénaline

Sympathomimétiquesbronchodilatateurspseudoéphédrine

25/01/2008 04: Ribosome-50S 62

Interactions du linezolid

Mono Amino OxydaseA & B COOH

linezolid

Association avec les aliments riches en tyramine!

HO

NH2

tyramine

hypertensiontachycardie(hémorragie cérébrale)(céphalées)

25/01/2008 04: Ribosome-50S 63

Interactions linezolid - aliments

Taylor et al., CID (2006) 43:180-7

(< 100 mg de tyramine / repas)

Sauce soja5 mg / c. café

Fromages vieux

50 mg / 100 g

Vin rouge6 mg / 20 cl

Bière pression42 mg / 33 cl

Viandes fumées ou séchées

28 mg / 100 g

raisin choucroute

chocolat

bananes