Applications cliniques des AcM, la radioimmunothérapie (RIT) · 2011-10-17 · AMM Zevalin ® LF...

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Applications cliniques des AcM,

la radioimmunothérapie (RIT)

Caroline Rousseau

Françoise Kraeber-Bodéré

CHU/CLCC, INSERM U601, Nantes

Généralités

� La RIT est une forme de radiothérapie interne

utilisant un agent de vectorisation : AcM

reconnaisssant les Ag exprimés par les

cellules tumorales

� Son efficacité provient essentiellement de la

radioactivité parfois l’AcM a une efficacité

propre

3

Développement depuis plus de 20 ans

Nombreux progrès

� AcM humanisés

� Radiochimie

� Ciblage

� 0

Efficacité clinique

� Démontrée en hématologie

� A démontrer pour les tumeurs solides

4

Mécanismes de cytotoxicité

� Effets immunologiques et

radiobiologiques

� Feu croisé

� Situation idéale (tumeurs solides):

maladie résiduelle

Effets immunologiques

Exemple avec Rituximab

6

Mécanismes de cytotoxicité

� Effets immunologiques et

radiobiologiques

� Feu croisé

� Situation idéale (tumeurs solides):

maladie résiduelle

Effets radiobiologiques

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Mécanismes de cytotoxicité

� Effets immunologiques et

radiobiologiques

� Feu croisé

� Situation idéale (tumeurs solides):

maladie résiduelle

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Mécanismes de cytotoxicité

� Effets immunologiques et

radiobiologiques

� Feu croisé

� Situation idéale (tumeurs solides):

maladie résiduelle

Propriétés physiques des radioéléments présentant un intérêt

pour RIT

Période physique

(h)

Emission

thérapeutique

Energie maximale

keV

Parcours maximal

(mm)

Iode 131

Lutétium 177

Yttrium 90

Cuivre 67

Rhénium 186

Rhénium 188

Bismuth 212

Bismuth 213

Astate 211

193

161

64

62

91

17

1

0.77

7.2

Béta

Béta

Béta

Béta

Béta

Béta

α

α

α

610

496

2280

577

1080

2120

8780

> 6000

7450

2.0

1.5

2.0

1.8

5.0

11.0

0.09

< 0.1

0.08

11

External-Beam Radiation Versus

Systemic RadiotherapyExternal beam radiation therapy Systemic Radiotherapy

Effets de la RIT

� Efficacité et toxicité de la RIT dépendent du choix de l’AcM, du radioélément et de l’Aget des caractéristiques de la tumeur

� Ces facteurs conditionnent la dose absorbée, l’homogénéité du dépôt de dose et le débit de dose

� L’efficacité de la RIT dépend aussi de la radiosensibilité tumorale

13

Facteurs déterminants efficacité de la RIT

Stigbrand, Acta Oncologica (1996)35:259-265

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Antigène (1)

� Idéalement, non secrété, exprimé fortement, de façon constante et homogène à la surface des cellules cancéreuses, à l'exclusion des autres tissus (Goodwin, 1991)

� Sauf exception Ag n’est pas spécifique d’une tumeur

� En fait, spécificité quantitative: tumeur les exprime en concentration plus importante

� Expression varie entre tumeur primitive et métastases chez même individu

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Différentes classes d’Ag tumoraux

utilisés en RIT

� Antigène oncofoetaux (ACE)

� Récepteurs de facteurs de croissance (HER2/neu)

� Marqueurs de différenciation des carcinomes (MUC-1)

� Marqueurs de différenciation des leucocytes (CD20, CD22)

� ...

16

Antigène (2)

� Localisation

� Modulation

� Présence dans la circulation sanguine

Localisation Antigène

� Doit être prise en considération (choix du

radioélément)

� Si Ag au niveau du noyau → émetteur avec petit

parcours (dépôt d’Emax au niveau du noyau) mais

pb d’accessibilité de l’Ag à l’AcM

� Si Ag sur mbrane cellulaire: émetteur avec parcours

+ long serait mieux

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Antigène (2)

� Localisation

� Modulation

� Présence dans la circulation sanguine

Modulation antigénique

� Capacité du complexe Ag-AcM à induire une endocytose est à prendre en compte

� Modulation antigénique : +++ avec l’iode 131 car AcM radio-iodés peuvent subir déshalogénation à l’intérieur des cellules avec libération rapide de l’iode → temps de rétention et dose tumeur sont moindres

� Les radiométaux (90Y) subissent aussi dégradation enzymatique intra-cellulaire mais l’atome reste dans la cellule

20

Antigène (2)

� Localisation

� Modulation

� Présence dans la circulation sanguine

Quantité d’Ag dans la circulation

� Chez l’animal, si l’Ag est secrété donc dans le sang

circulant cela forme avec les AcM des complexes

immuns et la fixation tumorale est moindre

� Ce n’est pas observé chez l’homme (Hypothèse:

différence conformationnelle entre forme circulante et

forme liée de l’Ag)

F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 22

Production d’AcM

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Rappels de définition

Stigbrand Acta Oncologica (1996)35:259-265

Variables souris

Hypervariables souris

24

Anticorps

� Spécificité

� Affinité

� Forme

� Dose

� Voie d’administration

Déterminent en partie la

biodistribution de l’AcM

AcM murins (risque d’immunisation, gène à la répétition du tt,

risque d’allergie lors de l’injection)

Affinité de l’AcM

� Conditionne la solidité de AcM-Ag et la

rétention de l’immunoconjugué dans la cible

� In vitro, on a montré que AcM très affin moins

bien que AcM de faible affinité

� Néanmoins, doit être suffisamment

importante

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Anticorps

� Spécificité

� Affinité

� Forme

� Dose

� Voie d’administration

Déterminent en partie la

biodistribution de l’AcM

Forme de l’AcM

� Modifie son comportement dans l’organisme et son accès à la tumeur

� Fixation tumorale et le temps de résidence ↑ avec IgG entière par rapport à IgG fragmentée

� IgG restent concentrées au voisinage des Vx tumoraux/ IgG fragmentée

� Rapport tumeur/organes sains est + faible surtout pour le foie

� Clairance sanguine IgG est plus lente (risque irradiation non spécifique)

� Fab’ ou sFv en iv donnent fixation rénale précoce ++

28

Anticorps

� Spécificité

� Affinité

� Forme

� Dose

� Voie d’administration

Déterminent en partie la

biodistribution de l’AcM

Voie d’administration de l’AcM

� Injection systémique majore risque irradiation

organes sains bien irrigués et expose l’AcM

aux Ag circulants et aux molécules capables

de fixer l’immunoglobuline

� RIT intra-cavitaire a pour but d’améliorer

ciblage tumoral en limitant la toxicité pour

organes sains

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Radioélément et marquage

� Effets RIT dépendent : propriétés physiques, structure chimique et comportement biologique du radioélément. Modifient biodistribution et déterminent dose d’irradiation

� Marquage direct ou par l’intermédiaire d’un ligand bifonctionnel → fonction couplage avec l’AcM et de complexation avec le radioélément

� Chélates possibles: dérivés du DTPA, macrocycles (DOTA)

� Stabilité du chélate in vitro mais surtout in vivo

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Tumeur

� Radiosensibilité tumorale– Vitesse de croissance (corrélation)

– Proportion de cellules clonogènes

– Radiosensibilité intrinsèque: capacité des cellules à réparer les lésions radio-induites

� Accès à la tumeur– Flux sanguin tumoral inf. tissu normal et diminue qd tumeur augmente

(zone centrale nécrotique pas vascularisée peu accessible aux AcM)

– Pression interstitielle (AcM traverse paroi capillaire par diffusion qui est bonne puis convection (∆ Posmotique et Phydrostatique) qui est altérée donc diminution extravasation AcM et fixation dans cible d’autant plus que grosse tumeur)

� Volume tumoral: – Situation idéale= Maladie résiduelle

Plusieurs facteurs conditionnent la réponse tumorale aux RI:

32

Vascularisation tumorale

Brown, Cancer Res (1998) 58:1408-1416

A la différence de la vascularisation normale la vascularisation

tumorale est très hétérogène et anarchique

33

Distribution tumorale

Brown, Cancer Res (1998) 58:1408-1416

Perfusion tumorale

insuffisante qd tumeur

grossit → fixation faible

et hétérogène des AcM

Hypoxie des cellules

majore la

radiorésistance des

tumeurs

34

Efficacité démontrée

en hématologie

35

� Radiosensibilité élevée

� Antigènes bien caractérisés

� Pts immunodéprimés

� Pronostic variable

� Efficacité de l’immunothérapie

LNH: indication intéressante de la RIT

CD22

HLA-DR

CD19

CD22

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AMM Zevalin®

LF CD20+ traité par chimio-immunothérapie

Day

Wagner et al. J Nucl Med 2002;43:267–272

Cold anti-CD20 antibody*

(Rituximab 250 mg/m2)

Cold anti-CD20 antibody*

(Rituximab 250 mg/m2)

First pre-dose Pre-dose + Zevalin®

81 2 3 4 5 6 7

Followed by90Y-Zevalin®

(15 or 11 MBq/kg;

max dose 1200 MBq)

*Dose of cold anti-CD20 monoclonal antibody to optimize biodistribution of Zevalin®

37

Immunoscintigraphie à l’111In

139 hours Wiseman et al. Cancer 2002;94:1349–1357

Abdominal CTAbdominal SPECT

38

Zevalin® Versus Rituximab in Low-

Grade Lymphoma: Responses

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Zevalin Rituximab

Patients (%)

Partial response

Complete response

Witzig et al. J Clin Oncol 2002;20:2453–2463International Workshop for NHL Response Criteria

(IWRC)

n=73 n=70

80%

56%

30%

16%

P=0.002

P=0.04

At Week 13 after beginning treatment

®

39

Zevalin® Versus Rituximab in Low-Grade

Lymphoma: Time to Progression

Witzig et al. J Clin Oncol 2002;20:2453–2463

Progression free (%)

24 30186 120 360

20

40

60

80

100

Zevalin®

(n=73)

Rituximab

(n=70)All patients

CR or CRu

Months

P=0.182

P=0.173

40

Tumour Response With Zevalin®

Before After

FDG PET Scans

41

� Consolidation (Maladie résiduelle)– Avant autogreffe

– Après chimiothérapie conventionnelle

� Première ligne

� Fractionnement, Injections répétées

� Autres AcM (autres cibles, AcM humanisés)

Développements actuels dans le

lymphome

42

� O Press, Blood 2000; 96:2934

� 52 patients, tout grade, non randomisée

Avant autogreffe: chimio-RIT vs chimio-ICT

43

44

45

46

� Résultats satisfaisants mais traitement initial ne correspondant pas à notre standard

� Retrouve-t-on cette efficacité avec un traitement initial comprenant du rituximab (CHOP-R)?

47

First-line therapy: Zevalin consolidation

Shipley et al. Proc ASCO 2005;24:579s(6577)

Week Week 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 8 8 11 11 16 16 -–1818

RR R R R R R R R R R R RRZevalinZevalin®CHOP CHOP CHOP

(or CVP) (or CVP) (or CVP)

Doses: rituximab (R) 375 mg/m2 IV

CHOPCyclophosphamide 750 mg/m2 IV day 1

Doxorubicin 50 mg/m2 IV day 1

Vincristine 1.4 mg/m2 IV day 1

Prednisone 100 mg PO days 1–5

Zevalin® 0.4mCi/kg

CVPCyclophosphamide 1000 mg/m2 IV day 1

Vincristine 1.4 mg/m2 IV day 1

Prednisone 100 mg PO days 1–5

48

First-line therapy: Zevalin

consolidation (interim results)

� 42 patients between April 2002 & March 2004

� Median age 57 years

� Stage IV 60%

� 3 patients did not complete treatment: R-CHOP tox [2]; HACA+ [1]

� After R-CHOP: ORR 100%, CR 28%

� After Zevalin, CR 67%

� After 24 months (median) follow-up, actuarial 2-year PFS 85%

� No unexpected toxicityShipley et al. Proc ASCO 2005;24:579s(6577

49

50

� AcM humanisé

� AcM internalisé

� Pas de dose de charge

� Stabilité du marquage avec le DOTA

� Ciblage du CD22: Approche complémentaire du rituximab: Intérêt en consolidation

� Administration fractionnée: activités et doses supérieures: intérêt dans les formes plus agressives?

Anti-CD22 hLL2-90Y

51

Before

Voiding 4 h 24 h 48 h 120 h 144 h 168 h

52

before treatment one month after

One year after 18 months after

Réponse complète

53

Pre & post-TX CT of abdomen (top)

& pelvis (bottom)

Pt with CRu

Retroperitoneal &

Right Inguinal

Involvement

90Y-DOTA-hLL2 Fractionated Study

111In targeting 3

days post 1st

injection

F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 54

55

Efficacité à démontrer: RIT des

tumeurs solides

56

Résultats encourageants

� Lésions de petite taille

� Traitement de consolidation

� Injections répétées

� Carcinome médullaire de la thyroïde

57

Median OS without RIT: 28-40 months

Median OS with RIT: 68 months

58

Injections intra-cavitaires

� voie intra-péritonéale

� voie intra-thécale

� voie intra-vésicale

59

– réponses objectives

– effet sur les lésions de petite taille

– difficultés à évaluer la réponse tumorale

– études randomisées nécessaires

– adhérences intra-péritonéales

Carcinome ovarien et RIT intra-péritonéale

60

Préciblage

� Réduire la fixation non spécifique de l’AcM

� 1er temps: immunoconjugué non radioactif possédant une double spécificité, pour un Ag tumoral et une molécule de bas PM

� Temps de l’élimination de l’AcM dans le sang et tissus sains

� 2nd temps: molécule marquée de bas PM, qui diffuse vite vers sa cible et est éliminée du sang et des tissus normaux rapidement

F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 61

Drug/Y90 Drug/Y90

Tumor Cell

Drug/Y90 Drug/Y90

Tumor

Cell

Lysis*

* Simulation

62

Préciblage: applications

� 1ere technique testée: AcM couplé à enzyme et une prodrogue se transformant au contact de l’enzyme en une drogue active (Enzyme/prodrogue)

� AcM couplé à oligonucléotide / oligonucléotide anti-sens radiomarqué

� AcM bispécifique / haptène

� Avidine / biotine

64

Système avidine-biotine

�

� AcM-avidine / vecteur de biotine / biotine*

� AcM-biotine / avidine et/ou streptavidine / biotine*

=> système de haute affinité

65

Système AES

T

T

66

Fragment Fab anti-haptène

Fragment Fab anti-tumeur

Haptène radiomarqué

Antigène tumoral

Cellule cible (tumeur)

67

Etudes de phase I/II avec l’AcBs murin

anti-ACExanti-DTPA F6x734 et l’haptène di-

DTPA-131I

(Clin Cancer Res 1999, 5: 3190-98 et 3259-67)

CMT et CPPC

� 38 patients

� 1,48-6,66 GBq

� 6 RP ou RM

� 1 stabilisation > 24 ms

� 4 réponses biologiques

68

18-FDG J5 POST HAPTENE

CMT et anti-ACE (AES)

JCO, 2006

69

Plan 1: Définir la dose optimale d’AcBs

�12 patients, Tumeurs ACE +

�Doses croissantes d’hMN14xm734-131I

� Délai de 7 jours

� 3,7 GBq de di-DTPA- 131I

Plan 2: Définir la dose optimale de haptène

� 22 patients, Tumeurs ACE + (CMT)

�Dose optimale de hMN14xm734-131I

� Délai optimal

� Doses croissantes de di-DTPA- 131I

F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 70

Plan 1: Pharmacocinétique de l’AcBs (7 j)

0,1

1

10

100

1000

0 24 48 72 96 120 144 168 192

Temps (hr)

100 mg/m2

50 mg/m2

30 mg/m2

10 mg/m2

Ciblage du haptène avec une concentration sanguine moyenne

d’AcBs de 10,7 nM

71J5

1,8 g

L

hMN-14x734-131I

(40 mg/m2)

di-DTPA-131I

(2,6 GBq)

Ciblage optimisé

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Radio-chimiothérapie/thérapie anti-

angiogénique

Association thérapeutique

� But: amélioration résultat thérapeutique

� Qd on compare deux tt, il est indispensable de considérer le niveau de toxicité pour lequel la réponse tumorale est observée

� Pour chaque tt, une dose maximale tolérée (DMT) est définie → permet comparaison efficacité des différents tt pour un niveau équivalent de toxicité

F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 74

L ’efficacité d’un traitement unique dépend de 2 courbes

contrôle tumoral

toxicité

Dose

dose maximale tolérée

F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 75

15012510075502500

1

2

3

4

5TAXOL DMT

+

+

15012510075502500

1

2

3

4

5

RIT (74 MBq) + Taxol (DMT)

jours

+

15012510075502500

1

2

3

4

5 RIT (74 MBq)

VTR

76

Traitement anti-angiogénique

77

0

2

4

6

8

10Volume Tumoral

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90Jours

thali + RIT

RIT + thali

RIT

thali

Thalidomide RIT

thalidomide + RIT

RIT

RIT

ThalidomideThalidomide

ThalidomideRIT

RIT + thalidomide

Co-traitements thalidomide-RIT dans le CMT

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Autres radioéléments,

alpha-thérapie

F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 79

Nouveaux émetteurs ββββ-

T1/2

physique

Energie

ββββmax MeV

Parcours

maximal

Emission γγγγ

KeV (%)

67Cu 2,6 j 0,58 2 mm 185

90Y 2,7 j 2,28 12 mm 0

186Re 3,8 j 1,08 5 mm 137

F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 80

70 µm

1000 µm

Choix du radio émetteur

131I

213Bi

En Conclusion sur la RIT

� Efficacité clinique en hématologie +++

– Traitement avec AMM

– Essais cliniques nombreux

� Dans les tumeurs solides: bons espoirs

– Pré-ciblage

– Association de traitement : RIT + 0

– Nouveaux radioéléments: β- et α