Cancer du rein métastatique Traitement de 1 ère et 2ème lignes · Groupe pronostique RecoESMO...

CancerdureinmétastatiqueTraitementde1ère et2ème lignes

Sheik EMAMBUX

CCA– Oncologiemédicale

CHUdePoitiers

13décembre2018

Traitementsenphasemétastatique

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Pazopanib

Sorafenib

Temsirolimus

Bevacizumab(+IFNa)

Cabozantinib2e- 3e ligne

Axitinib

Cabozantinib1ère ligne

Nivolumab-Ipilimumab1ère ligne

Sunitinib

Nivolumab 2e-3e ligne

Guidelines

EscudierBetal. AnnOncol. 2016;27:v58-v68

Groupepronostique Reco ESMO2016 Niveau depreuve

1ère ligne Bon/intermédiaire Sunitinib, Bevacizumab+IFNa,Pazopanib

I, A

Mauvais Temsirolimus II,A

2ème ligne Post-TKI Cabozantinib,NivolumabOptions: Axitinib,Everolimus,Sorafenib

I,AII,B

3ème ligne Post2TKIs Cabozantinib,NivolumabOption:Everolimus

II,AII,B

PostTKI/nivolumab CabozantinibOptions:Axitinib,Everolimus

V, AIV,C

PostTKI/cabozantinib NivolumabOptions:Everolimus,Axitinib

V,AV, B

PostTKIetmTOR Sorafenib,Nivolumab, CabozantinibOptions:AutreTKI,Re-traitement

I,B/V,A/V, AIV,B/IV,B

Groupepronostique Reco ESMO2016 Niveau depreuve

1ère ligne Bon/intermédiaire Sunitinib, Bevacizumab+IFNa,Pazopanib

I, A

Mauvais Temsirolimus II,A

2ème ligne Post-TKI Cabozantinib,NivolumabOptions: Axitinib,Everolimus,Sorafenib

I,AII,B

3ème ligne Post2TKIs Cabozantinib,NivolumabOption:Everolimus

II,AII,B

PostTKI/nivolumab CabozantinibOptions:Axitinib,Everolimus

V, AIV,C

PostTKI/cabozantinib NivolumabOptions:Everolimus,Axitinib

V,AV, B

PostTKIetmTOR Sorafenib,Nivolumab, CabozantinibOptions:AutreTKI,Re-traitement

I,B/V,A/V, AIV,B/IV,B

2ème ligne

• Efficacité• Tolérance/QoL• Profiltumoral• Profilpatient

Traitementpersonnalisé!

METEOR

• PhaseIII• Cabozantinib 60mg/jourversuseverolimus 10mg/jour• Après1ou2et+TKI• Critèreprincipal:PFS• Critèressecondaires:OS,ORR,Tolérance• N=658

Choueri etal.NEJM2015;373:1814-23.

Métastasescérébralesincluables (traitéesetstables)

ORR17%(Cabozantinib)vs.3%(everolimus)

SAEgrades3-4

Cabozantinib (%) Everolimus (%)

Total 68 58

HTA 15 3

Diarrhées 11 2

Asthénie 9 7

Anémie 5 16

Hyperglycémie <1 5

Dosesmédianes:-Cabozantinib 44mg-Everolimus 9mg

RéductiondedoseCabozantinib :SMP,diarrhées,asthénie

Choueri etal.LancetOncol 2016;17:917–27

Survieglobale(médiane)21,4vs16,5mois.

HR:0,66[0,53-0,83]p=0,00026

CheckMate-025

• PhaseIII• Nivolumab versuseverolimus• Aprèsunou2TKI• Critèreprincipal:OS• Critèressecondaires:

• ORR• PFS• Tolérance

Motzer etal.NEJM2015;373:1803-13.

ORR25%(nivolumab)vs.5%(everolimus);OR5.98;95%CI3.68-9.72;p<0.001

SAEToutgrade

Nivolumab (%) Everolimus (%)

Total 79 88

Prurit 14 10

Diarrhées 12 21

Asthénie 33 34

Anémie 8 24

Hyperglycémie 2 12

Stomatite 2 29

Grade3-4:19%(nivolumab)vs.37%(everolimus)

Critères Cabozantinib (n=330) Nivolumab (n=410)

IRC Investigateur Investigateur

Tauxderéponseobjective,%(IC95%)

17%(13-22) 24%(19-29) 25%(103)

Réponsecomplète, % 0 0 1%(4)

Réponsepartielle,% 17% 24% 24%(99)

Stabilisation,% 65% 63% 34%(141)

Progression,% 12% 9% 35%(143)

Non évaluée,% 5% 4% 6%(23)

Délaimédianavantla1èreréponse,mois(IC95%)

1,91mois(1,6– 11,0) 1,91mois(1,3– 9,8) 3,5mois(1,4– 24,8)

Duréemédianedelaréponse,mois

NE 12mois

Critères Cabozantinib (n=330) Nivolumab (n=410)

IRC Investigateur Investigateur

Tauxderéponseobjective,%(IC95%)

17%(13-22) 24%(19-29) 25%(103)

Réponsecomplète, % 0 0 1%(4)

Réponsepartielle,% 17% 24% 24%(99)

Stabilisation,% 65% 63% 34%(141)

Progression,% 12% 9% 35%(143)

Non évaluée,% 5% 4% 6%(23)

Délaimédianavantla1èreréponse,mois(IC95%)

1,91mois(1,6– 11,0) 1,91mois(1,3– 9,8) 3,5mois(1,4– 24,8)

Duréemédianedelaréponse,mois

NE 12mois

Commentchoisir?

DrGross-Goupil2018

• Profilderéponsesdifférents• Progresseurs d’emblée:12%vs35%• Délaideréponseplusrapideaveccabozantinib• Possibilitéderéponsescomplètesetduréederéponseprolongéeavecnivolumab• Profildetoléranceplutôtenfaveurdunivolumab

• Métastases«àrisque»• Os/compressionmédullaire• Cérébraledéjàtraitée• GGmédiastinal/compression

AntécédentsdespatientsCabozantinib Nivolumab

Contre-indications

Maladiesinflammatoiresdel’intestin(Crohn,coliteulcéreuse,diverticulite)Complicationscicatricielles,hémorragiquesInfarctusrécent,thromboembolie artérielleSyndromedeleucoencéphalopathie postérieurréversibleIntoléranceaugalactose,déficitenlactasedeLapp,syndromedemalabsorptionduglucoseoudugalactose

Maladieauto-immuneactiveconnueoususpectée (saufdiabètedetypeI,vitiligo,psoriasis)Relative:corticothérapieavecprednisone<10mg/jour

Précautionsd’emploi

Médicamenteuses:- inhibiteursetinducteursduCYP3A4- inhibiteursdelaMRP2- agentschélateursdesselsbiliaires

IRlégèreàmodéréeIH légère-modére (diminuerdose)Allongementdel’intervalleQT

Pasd’interaction

IR(pasdediminutiondedose)IH modérée(pasdesiminution dedose)

DrGross-Goupil2018

1ère ligne

Sunitinib

Ipilimumab +Nivolumab

Cabozantinib

Bevacizumab+atezolizumab

CABOSUN

• PhaseIIrandomisée• RCCavancé(N=150)• Cellulesclaires• Pasdetraitementsystémiqueantérieur• ECOGPS0-2• IMDCRisqueintermédiaireoudéfavorable

Choueiri TK.etal.JCO2017;35:591-7

• Cabozantinib 60mg/jour(cyclede6semaines)• Sunitinib 50mg/jour(schéma4/2)• Critèreprincipal:

• PFS

• Critèressecondaires• SG• ORR• Safety

Median PFS:8,6mois(cabozantinib)versus5,3mois(sunitinib);HR0,48;IC95%0,31-0,74;p=0,008

Median OS:26,6mois(cabozantinib)versus21,2mois(sunitinib);HR0,80;IC95%0,53– 1,21

CheckMate 214

• PhaseIIIrandomisée• RCCavancé• Pasdetraitementsystémiqueantérieur,àl’exceptiond’unethérapieadjuvanteounéoadjuvante antérieurepourleRCCcomplètementrésécable (nonbaséesurleVEGFR)

• KPS≥70%etmaladiemesurableselonlescritèresRECIST1.1

Motzer RJetal.NEJM2018;378:1277-90

• Nivolumab 3mg/kg+ipilimumab 1mg/kgtoutesles3semainespourlaphased’induction(4cycles)

• PuisNivolumab 3mg/kgtoutesles2semainespourlaphasedemaintenance

• VersusSUNITINIB50mg/jourschéma4/2• Co-critèresprincipaux(populationpronosticintermédiaireetmauvaispronostic):

• OS• PFS• ORR

Nonstatistiquementsignificatif

• 2critères/3positifs:• OS• ORR

• Populationintermédiaireetmauvaispronostic• StatutPD-L1nonprédictifdelaréponse• Safety:

• AEs grade3-4:46%(nivo+ipi)versus63%(sunitinib)• 35%(n=152)traitéparprednisone>40mg/jsiAEenlienaveclesystèmeimmunitaire

IMmotion 151

• PhaseIIIrandomisée• RCCavancéoumétastatiquenaïfdetraitement• RCCàcellulesclaireset/ousarcomatoïde• KPS≥70• Atezolizumab 1200mgIV/3sem.+Bévacizumab 15mg/kgIV/3sem.• VersusSunitinib 50mg4/2• 1L• Objectifsprimaires(co-primary):

• PFS(investigateurs)chezPDL1+• OSenITT

Motzer RJetal.JCO2018.Abst 578

Coprimary Secondary

PD-L1+ n = 362 ITT N = 915

Sunn = 184

Atezo + Bevn = 178

Sunn = 461

Atezo + Bevn = 454

mPFS, mo 7.7 11.2 8.4 11.2

95% CI 6.8, 9.7 8.9, 15.0 7.5, 9.7 9.6, 13.3

Stratified HR 0.740.57, 0.96

0.830.70, 0.97

95% CI P= 0.0217 P = 0.0219a

ORR, % 35 43 33 37

95% CI 28, 42 35, 50 29, 38 32, 41

DOR, mo 12.9 NE 14.2 16.6

95% CI 9.8, NE 12.4, NE 11.3, NE 15.4, NE

MaisPFSnonsignificatifaprèsrelectureradiologiqueindépendante:HR0,88;CI95%,0,74-1,04

• 1ère lignebonpronostic:• Sunitinib oupazopanib

• 1èreligneintermédiaireoumauvais:• Temsirolimus…• Cabozantinib (AMM,enattentederemboursement)• Nivolumab+Ipilimumab (finalementapprouvéCHMPnovembre2018)

esmo.org

JAVELIN Renal 101: Randomized Phase 3 Trial of

Avelumab + Axitinib vs Sunitinib as First-Line Treatment of

Advanced Renal Cell CarcinomaRobert J. Motzer, Konstantin Penkov, John Haanen, Brian Rini, Laurence Albiges,

Matthew T. Campbell, Christian Kollmannsberger, Sylvie Negrier, Motohide Uemura, Jae Lyun Lee, Howard Gurney, Raanan Berger, Manuela Schmidinger, James Larkin, Michael B. Atkins,

Jing Wang, Paul B. Robbins, Aleksander Chudnovsky, Alessandra di Pietro, and Toni K. Choueiri

Abstract No. LBA6_PR

JAVELIN Renal 101: study design

Critères principauxd’inclusion:• Treatment-naive aRCC (cc)

• ECOG PS 0 or 1

R 1:1

Avelumab 10 mg/kg IV/2 sem.+

Axitinib 5 mg PO x 2/jour(cycle de 6 sem.)

Sunitinib 50 mg PO x1/jourSchéma 4/2

N = 886

Critèresprincipaux:• PFSselonRECISTv1.1(relectureindépendantechezles

patientsPD-L1+• OSdanslegroupePD-L1+

80

0

10

60

70

90

50

20

40

30

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Prog

ress

ion-

free

sur

viva

l, %

Months

PFS (PD-L1+ group)Median PFS (95% CI), months

Avelumab + Axitinib 13.8 (11.1, NE)Sunitinib 7.2 (5.7, 9.7)

HR, 0.61 (95% CI: 0.475, 0.790)P < .0001

100

• KEYNOTE-426– NCT02853331• Axitinib+Pembrolizumab versusSunitinib

• CheckMate9ER– NCT03141177• Nivolumab+Cabozantinib +/- Ipilimumab versusSunitinib

• CLEAR– NCT02811861• Lenvatinib +Everolimus/Pembrolizumab versusSunitinib

• ADAPT– NCT01582672• Rocapuldencel-T +Sunitinib versusSunitinib

• KEYNOTE-679/ECHO-302- NCT03260894• Pembrolizumab +Epacadostat versusSunitinib ouPazopanib

Autresétudesencours

BiomarqueursClinical activity and molecular correlates of response to atezolizumab alone or in combination withbevacizumab versus sunitinib in renal cell carcinoma

McDermottetal.NatMed2018

• IMmotion 150(phaseII)• Chargemutationnellenoncorréléeàsurviesansprogression• Expressiondegènes:

• Angiogenèse,Teff/IFNgamma,myéloide• CorrélationavecPFS

AngioHigh favoriseSunitinib T effHigh/MyeloidHigh favoriseatezolizumab+bevacizumab

Mercipourvotreattention