Contrôle bactériologique des infections bactèriennes chez 32 enfants atteints de...

M~decine et Maladies Infectieuses -- 1985 -- 4 -- 151 & 155

Contr01e bact riologique des

chez 32 enfants atteints

en p riode d'aplasie et

infections bact riennes

de leuc6mie aigu

b n ficiant ou non

d'une d contamination digestive* par M. R O S E M B A U M * * , E. V I L M E R * * * et J.L. F A U C H E R E * *

RESUME La d~contamination digestive totale offre une alternative aux mesures prophylac- tiques de lutte contre les infections qui accompagnent les traitements immunosuppres- seurs des enfants atteints de leuc~mie aigu~. Trente-deux enfants atteints de leuc~mie aigu~, en p~riode d'aplasie th~rapeutique et b~n~ficiant ou non d'une d~contamination digestive ont fait I 'objet d'une surveillance bact~riologique. La d~contamination digestive ne semble pas diminuer la fr~quence des infections. Cependant, les germes responsables d'accidents infectieux chez les enfants d~contamin~s appartiennent surtout aux bact~- ries de I 'environnement alors qu' i ls sont le plus souvent d'origine digestive, donc poten- t iel lement plus dangereux, chez tes enfants non d~contamin~s. Ces r~sultats nous con- duisent ~ n'appliquer une d~contamination intestinale qu'aux formes graves de leuc6- mie aigu~.

Mots-Cl~s : Infections bact~riennes - Aplasie th~rapeutique - D~contamination digestive totale - Prophylaxie.

Le traitement des enfants atteints de leuc~mie aigu~ comporte souvent des protocoles de chimioth~rapie qu i peuvent provoquer des p~riodes d'aplasie prolong~es. Les infections bact~riennes sont alors une des complications les plus fr~quentes et les plus graves. Les bact~ries respon- sables de ces infections nosocomiales sont soit des bact(~- ries de I 'environnement, soit des bact~ries appartenant aux flores commensales du malade, essentiellement repr~- sent~es par les flores cutan~o-muqueuses et digestives. Pour tenter de l imiter ces risques infect ieux, de nombreux auteurs ont cherch~ ~ r~duire, par diverses m~thodes, le nombre de bact~ries pr~sentes dans I 'environnement ou au sein de la f lore commensale du malade : isolement du ma- lade dans un environnement prot~g~ (chambre sterile, f l ux laminaire) (5, 7, 13) ; d~contamination digestive s~lective, partielle ou totale, parfois associ~e ~ I ' isolement en encein- te protegee (2 ,3 . ,6 ,7 , 12, 14, 15, 16, 17).

La d~contamination digestive partielle a pour but de diminuer la f lore const i tute par les ent~robact~ries, tou t en maintenant une flore ana~robie qui exerce des ((effets de barri~re)) contre I ' implantat ion de souches potentiel le- ment pathog~nes (Klebsiella, Pseudomonas, . . .) (1). Cette technique pr~sente souvent plusieurs inconv~nients :. la plupart des antibiot iques utilis~s, passent & travers la mu- queuse digestive et ne sont pas d~nu~s d'effets secondaire$. L'~mergence de bact~ries r~sistantes ou .de mycoses, est connue, notamment apr~s ut i l isat ion.du Bact.rim ®(3, 18). La flore de barri~re est souvent d~truite ou d~s~quilibr(~e

par certains antibiotiques utilis~s par voie parent~rale au cours des p~riodes d'aplasie, par exemple dans le cas de I 'ut i l isat ion des c~phalosporines de 2~me ou 3~me g~n~ra- t ion, dont le spectre s'~tend aux germes ana~robies (8).

La d~contamination digestive totale est r~alis~e par I 'administrat ion d'une association d'ant ibiot iques non ab- sorbables, dont le spectre atteint tousles germes de la f lore intestinale. Cette d~contamination est souvent associ~e d'autres mesures prophylactiques, comme I' isolement en chambre sterile, chez des malades trait~s pour d~fici t immu- nitaire ou greffe de moelleo De nombreux auteurs ont mon- tr~ I ' int~r~t de I'association de ces deux mesures pour dimi- nuer la fr~quence des ~pisodes infect ieux chez de tels mala- des (3, 5, 7, 13). En revanche, I ' int~r~t d'une d~contamina- t ion digestive totale chez des patients hospitalis~s en cham- bre conventionnelle est souvent controvers~ (2, 13) et la surveillance bact~riologique de ces patients est indispensa- ble.

Dans cette ~tude, nous avons r~alis~ une surveillance bact~riologique syst(~matique de 32 enfants atteints de leu-

* Re~u le 03.10,1984. Acceptation d~finitive le 15.12.1984 ** H6pital Necker-Enfants Malades, Laboratoire Central de Bact~- riologie, 1.49 r~e de S~vres, F-7573QParis Cedex 15 ' ***..H6pital .Necker-Er~fant, s Malades, Unit(~ d'lmmuno-H~matolo- gie, l'.4g,:r~e de S~vres~ F,-75730 Paris Cedex 15

151

c~mie aigu~ et hospitalis~s en chambre conventionnelle. Pendant les p~riodes d'aplasie :induites par le traitement, les patients ~taient r~partis par tirage au sort en deux groupes : un groupe d'enfants d~contamin~s par un m~lange standard d'antibiotiques non absorbables et un groupe d'enfants non d~contamin~s. La nature et la fr~quence des complications infectieuses ont ~t~ ~valu~es dans chaque groupe ; I'efficaci- t~ bact~riologique de la d~contamination digestive a ~t~ appr~ci~e dans le groupe des enfants d~contamin~s.

MATERIEL ET METHODES

CHOIX DES MALADES

Trente-deux enfants ~g~s de 15 mois ~. 12 ans, hospi- talis~s de novembre 1979 ~ ao~t 1981 dans le service d'lm- muno-H~matologie de I'H6pital Necker-Enfants Malades (Professeur Griscelli), ont fait I'objet de cette ~tude. Tous ces enfants ~taient atteints de leuc~mie aigu~ lymphoblas- tique (LAL, 24 cas) ou my~loblastique (LAM, 8 cas) ;.tous ont fait I'objet d'un protocole de traitement multicentrique (Institut de recherche sur les leuc~mie et maladies du sang, H6pital Saint-Louis, Paris). Les formes de LAL consid~r~es comme de bon pronostic, et trait~es pour cela par une chi- mioth~rapie associant vincristine et cortico'ides, ont ~t~ ex- clues de I'~tude.

D~s leur hospitalisation, les enfants ~taient r~partis, par tirage au sort, dans un groupe d~contamin~ (groupe D) ou dans un groupe non d~contamin~ (groupe ND), de telle fa~on que les effectifs des deux groupes restent ~gaux, soit 16 enfants par groupe. L'~tude compar~e des deux groupes montre qu'ils ~taient voisin.s quant & I'~ge, au sexe et au choix des chimioth~rapies.

PROTOCOLE D'ETUDE

Mdlange d~contaminant Tous les enfants du groupe D ~taient soumis au m~me

traitement d~contaminant, administr~ par voie buccale tous ~les jours, et commenc~ le m~me jour que la chimioth~rapie , anti-leucdmique. Le mdlange ddcontaminant, rdparti en qua- tre prises quotidiennes dtait constitu~ de : 100 mg de vanco- mycine, 1 mil l ion d'unitds de colistine et 100 mg de tobra- mycine ;ces doses ~taient r~duites de moitid apr~s quatre jours de traitement. Nous avons recherch~ r~guli~rement I'absorption possible des antibiotiques, par I'~tude de I'ac- tivitd bactdriostatique du s~rum du malade, pr~lev~ trois heures apr~s I'administration du mdlange ddcontaminant.

Mesures prophylactiques Les enfants des deux groupes ~taient hospitalis~s

dans les conditions standard, c'est-&-dire en chambre pro- pre conventionnelle. En cas de signes cliniques ou biologi- ques d'infection, une antibiothdrapie parentdrale, d'abord choisie empiriquement puis adaptde ~ la bact~rie responsa- ble, dtait administrde, en association avec la d~contamina: tion. Les malades du groupe D recevaient une nourriture

st~rilis~e, par autoclavage. IIs n.'ont b~n~fici~ d'aucun autre soin special par rapport aux enfants du groupe ND.

Surveillance microbiologique Les examens bact~riologiques ont ~t~ effectu~s dans

le Service Central de Bact~riologie de I'H6pital Necker Enfants-Malades (Professeur M. V~ron). Les pr~l~vements bact~riologiques .classiques (hdmoculture, pr~l~vement d'urine, prdl~vement de gorge, etc . .,.) ont ~t~ effectu~s Iors de chaque ~pisode f~brile ou devant toute manifesta- t ion clinique d'infection.

Chez les malades d u groupe D, des contrbles de st~- ril itd des selles ont ~t~ effectu~s en moyenne une fois par semaine, par culture d'un ~chantillon sur g~lose au sang incub~e en adrobiose et en ana~robiose ; le seuil de d~tec- t ion de notre technique ~tait de 200 bact~ries/g de selles. Tousles germes retrouvds Iors de ces contr61es ont dt~ iden- tifids et leur antibiogramme d~termind. Les souches isoldes dtaient conserv~es au laboratoire. A I'issue de la p~riode d'agranulocytose post-ehimioth~rapique, le tube digestif des enfants de ce groupe dtait r~ensemencd avec une flore standard entretenue sur des souris gnotoxdniques (9). Cette flore contenait six souches cultivables : Escherichia co~i, Streptococcus faecalis, Clostridium perenne, Bacte- roides fragilis, Bifidobacterium sp., Fusobacterium sp. Ce m~lange recontaminant ~tait administr~ deux fois de suite

quelques heures d'intervalle, 24 heures apr~s I'arr6t de t ous les antibiotiques. Quarante-huit heures et 8 jours apr~s la recontamination, des d~nombrements bact~riens ~taient pratiqu~s sur un ~chantillon de selles afin de v~ri- fier I' implantation des souches du m~lange et I'absence de colonisatidn du tube digestif par des souches patho- g~nes.

R ESU LTATS

NATURE ET FREQUENCE DES ACCIDENTS INFEC- TIEUX OBSERVES

La dur~e totale des p~riodes d'agranulocytose post- chimioth~rapeutique a ~t~ peu diff~rente entre nos deux groupes de 16 malades : 366 jours dans le groupe ND (moyenne = 22,9 jours), 289 jours dans le groupe D (moyenne = 18,1 jours par malade). II n'y a pas eu de dif- ference significative du nombre de jours de fi~vre (< 38°C) entre les sujets d~contamin~s et les sujets t~moins. Pendant ces p~riodes, 8 accidents infectieux ont ~t~ recens~s dans le groupe ND (soit 1 accident infectieux pour 46 jours d'apla- sie) et 8 accidents infectieux dans te groupe D (soit 1 acci- dent infectieux pour 36 jours d'aplasie).

Le tableau I rapporte ces r~sultats, selon le type d'infection observ~e (infections cutan~o-muqueuses ou septic~mies) et la nature des bact~ries jug~es responsables. La fr~quence respective de ces accidents ne diff~re pas si- gnificativement selon le type d'infection observ~ (p=0,3). Cependant, les .germes r.esponsabl.es d'infection chez les

152

T A B L E A U I Accidents infectieux observ(~s au cours des p~riodes

d'aplasie th~rapeutique

Groupe de Type Bacteries Nombre d'~pi- . malade d'infection responsables .sodes infectieux

D~contamin~s Cutan~o- S. au.reus 2 n = 16 muqueuse . P. aeruginosa 2

N.I.* 2

Septic~mie S. aureus 1 Corynebac~- 1 r ~ m s p .

Non Cutan~o- S. aureus 1 d~contamin~s muqueuse S. aureus 4- I n ~ 16 H. inf luenzae

K. pneumoniae 1

Septic~mie Streptococcus sp 3 E. coi l 1 P. aeruginosa 1

* N.I. : Non identifi~e bact~riologiquement (cultures st~riles).

enfants ND sont le plus souvent des bact~ries du tube di- gestif (K lebs ie l l a p n e u m o n i a e , Streptocoque et E. c o l i ) ,

tandis que les germes responsables d ' infect ions chez les

enfants d~contamin~s (.D) sont surtout des bact~ries de | 'environnement.

EFFET DE LA DECONTAMINATION SUR LA FLORE DIGESTIVE

La dur~e moyenne de la d~contaminat ion a ~t~ de 36,6 jours par malade, avec un max imum de 76 jours. Un malade a poursuivi ce t ra i tement & domic i le sans incon- venient majeur. L' ingestion du m~lange d~contaminant s'accompagnait, d 'une fad;on g~n~rale, d'une dispari t ion rapide (en moins de 48 heures) des bact~ries de la f lore f~cale. N6anmoins, les contr61es de st~rilit~ ont montr~, dans 33% des cas, l a persistance de quelques souches bac- t~riennes (tableau II), en petites quantit~s (~ 1000 ger- mes/g). Ces germes ne pr~sentaient pas de r~sistance aux ant ib iot iques utilis~s dans le m~lange d~contaminant. Dans un cas du groupe D (Tableau II, D14), une bact~rie (Co ry -

n e b a c t e r i u m sp.) responsable d'une infect ion septic~mique persistait en faible quanti t~ dans le tube digestif. Dans deux cas (D9 et D16), les bact~ries responsables d ' infect ions Io- calis~es ont ~t~ retrouv~es dans les selles. Dans aucun des cas, on n'a pu d~montrer que les ant ib iot iques du m~lange d~contaminant passaient la barri~re intestinale.

T A B L E A U II Contr61es de st~rilit6 des selles effectu~s chez les 16 enfants d6contamin6s (groupe D) . Rapport avec les accidents infectieux

Malades Dur~e de la Fr~quence de Bact~ries isol~es des se l les Accidents infectieux d6contamination contamination* (<~ 103/g) concomittants

D 1 28 2/2 Streptococcus sp. - Streptococcus bovis

D2 24 4/5 Clostr id ium sp. - Bacteroides sp.

D3 31 0/7 D4 22 1/2 Eubacter ium sp. -

D5 28 0/1 D6 28 0/2 D7 38 3/4 Lactobaci l lus sp. --

Flore f~cale** D8 27 0/5 D9 27 3/7 Pseudomonas aeruginosa abc~s de main & P. aeruginosa

non typable non typable D 10 15 3/5 Clostr id ium sp. --

Bacteroides sp.

D 11 44 3/8 Pseudomonas aeruginosa Lactobaci l lus sp.

D 12 60 5/10 Pseudomonas aeruginosa Proteus mirabi l is

D13 43 0/10 D14 75 7/15 Corynebacter ium sp.

Ac inetobacter sp. Septic#role ~ Corynebacter ium Streptococcus sp.

D15 20 1/4 Staphylococcus aureus -- D16 76 1/14 Pseudomonasaeruginosa Ulceration du p~rin~e ~ P. ae-

s~rotype 0 : 10 ruginosa -.s~rotype 0 : 10

* : Nombre de contr61es de st~rilit~ positifs par rapport au nombre total de contr61es effectu~s.

** : Nombre de souches bact~riennes sup~rieur & 10.

153

DISCUSSION

Nous avons r~alise une surveillance bact&iologique re- guti~re chez 32 enfants leuc~miques en p&iode d'aplasie. therapeutique et dont certains b~n~ficiaient d'une d~conta- mination digestive.

Seize accidents infectieux ont ~t~ recens~s chez les 32 enfants ~tudi~s pendant les p&iodes d'aplasie (655 jours d'aplasie au total). Ces accidents ~taient dos & des bact~ries habituellement commensales de I'homme ou & des bacteries de I'environnement. La fr~quence globale des infections bacteriennes ne semble pas influencee par la decontamina- tion digestive (8 accidents infectieux dans les deux groupes) Cependant, les infections ~ bact&ies commensales du tube digestif (staphylocoques, streptocoques, enterobacteries) sont plus fr~quentes dans le groupe ND que dans le groupe D. Ceci tend & demontrer que chez ces malades la deconta- mination digestive diminue le risque d'infection d'origine intestinale.

Dans le groupe D, nous avons observe un cas (enfant D14) de septicemie due ~ un germe trouv~ aussi & plusieurs reprises dans les selles. Dans deux autres cas (D9 et D16), le m6me germe a et~ retrouv~ dans les selles et au niveau d'un foyer infectieux. Les 13 autres enfants d~contamines n'ont pas pr~sent~ d'infection pouvant #tre en rapport avec la persistance de germes dans les selles. La persistance d'un germe dans les selles d'un malade d~contamine peut donc ~tre, dans certains cas, ~ I'origine d'une infection Iocalisee ou g~n&alisee. La surveillance bact&iologique des selles de ces malades apparait doric comme indispensable.

Chez les malades du groupe D, I'antibiotherapie asso- ciant vancomycine, tobramycine et cotistine s'est montr~e active sur les differentes bacteries de la flore intestinale, et a permis dans 66% des cas d'obtenir une decontamination digestive totale. Son prix de revient est de 62,40 Francs par

jour. Elle offre, en outre, I'interet de ne pas passer la bar- ri6re intestinale, comme I'ont confirm~ les dosages s~riques des antibiotiques. Toutefois, I'absence de germes darts les selles ne prejuge pas de la reelle decontamination du tube digestif et il est fort probable qu'i l persiste des germes au sein des cryptes villositaires (10). Dans les cas de contr61e de st~rilit~ positif, on peut remarquer la presence fr~quen- te de Pseudomonas aeruginosa et I'absence presque constan- te (sauf dans un cas) des ent~robact~ries ; cependant, ces souches de P, aeruginosa restaient sensibles & la colistine et ~ la tobramycine, aux concentrations presente dans le tube digestif. Les traitements antibiotiques par voie gen~ra- le auxquels sont soumis reguli~rement la plupart des mala- des doivent augmenter la probabilite de s~lection de P. aeruginosa.

Les causes d'echec de la d~contamination digestive peuvent etre secondaires ~ un traitement irrdguli~rement suivi. Le go0t desagr~able du melange d~contaminant, les vomissements dus & la chimiotherapie n'ont pas toujours permis la prise reguli~re du m~lange decontaminant, sans toutefois constituer un obstacle dans la poursuite du trai- tement. Dans d'autres cas, on peut ~voquer une contami- nation bact&ienne repetee & partir de foyers extra-diges- tifs (sphere O R L , . . . ) .

En conclusion, le contr61e bact&iologique syst~mati- que des malades leuc~miques en p&iode d'aplasie appara~t indispensable, que ces malades soient ou non decontami- nes. La decontamination digestive totale semble diminuer les risques d'infection ~ bact~ries commensales de I'intestin mais laisse probablement persister les risques d'infection & bacteries oppoftunistes. Cette prophylaxie d'appoint de I'infection chez I'aplasique doit donc ~tre reservee au cas o0 le risque d'infection ~ point de d~part digestif est major~ par des lesions de la muqueuse intestinale (11), ce qui est frequemment le cas au cours de certaines chimioth~rapies antileucemiques agressives qui favorisent considerablement la dissemination des bact~ries digestives.

SUMMARY Decontamination ol'intestinal tract within a group o f 32 children treated for acute leukemia

Total decontamination may offer an alternative to the prophylatie measures used against infections appearing during immunosuppressive chemotherapy in infant with acute leukemia. A bacteriological surveillance was performed on 32 children with acute leukemia decontaminated or no decontaminated, during chemotherapie agranulocytosic period. The frequency o f infection seem not reduced by decontamination. Howeve r , the bacteria encountered in infectious sites in deeontamined group belong mainly from environmental flora, and from intestinal flora, so potentially more dangerous, in no de- contamined group. This results are in favour to reserve intestinal decontamination only for severe forms o f acute leukemia.

Key-words : Bacterial infections - Therapeutic aplasia - Total decontamination of" intestinal tract - Prophylaxis.

154

BIBLIOGRAPHIE

1. DECLUZEAU R., RAIBAUD P., HUDAULT S., NICOLAS J.L., R01e des bact~ries ana~robies strictes dans les effets de barri~re exerc~s par la flore du tube disgestif; Les Ana~robies- Microbiologie-Pathologie-Symposium International, Masson,, Paris, 1980.

2. ' GUIT H., Partial antibiotic decontamination. Clinical expe- riences and experimental studies. Fh~se de M~decine, Leiden University Hospital, Belgique, 1982. '

3. HAHN D.M., SCHIMPFF S.C., CLARENCE L., FORTNER A., SMYTH A.C,, YOUNG V.M.,WIERNIK P.H. Infection in acute leukemia patients receiving oral nonabsorbable antibio- tics. Antimicrob. Agents Chemother., 1978, 13,. 958-964.

4. JACOBY G.A. Perils of prophylaxis. N, Engl. J. Med., 1982, 43-44

5. LEVINE A.S., SIEGEL S.E.,.SCHREIBER A,D., HAUSER J. PREISLER B.S.H., GOLOSTEIN I.M. et al.,Protected envi- ronments and prophylactic antibiotics. A prospective control- led study of their ut i l i ty in the therapy of acute leukemia. New Engl. J. Med, 1973,288..

6. LONNQVIST 8., HEIMDAHL A., GAHRTON G., GROTH C.G., LUNDGREN G., NORD C.E.,' R[NGDEN O. Prevention of sepsis in bone marrow transplant recipients. Huddinge Hospital, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden.

7. MARTY M., GISSELBRECHT C., GLICKMAN E., ORTEN- BERG M., DEVERGIE A., BOIRON M. Prevention of infec- tions in severly neutropenic patients. Fliedner et al. (Ed.) : Clin. and Experimental Gnotobiotics. Zbl. Bakt., 1979, Sup. 7, 91-94

8. NEUMAN M. Les c~phalosporines de troisi~me g~n6ration. Th~orie et Pratique Th~rapeutiques, D~cembre, 1981

9. RAIBAUD P., DUCLUZEAU R., GHNASSIA J.C., GRISCEI- LI C., LEUVERJEON B., MOCQUOT G. Etablissement d'une flore microbienne dans le tube digestif d'enfants axdniques Olev~s en isolateur. Rev. Fran~. Gynec., 1975, 70, 579-583

10. RAIBAUD P., DUCLUZEAU R., MULLER M.C., GHNAS- SIA J.C., VERON M., GRISCELLI C., Evolution de la flore bact~rienne f~cale d'un enfant ((h~t~rox~nique)) ~lev~ dans un

isolateur et essai ,de d~contamination par antibioth~rapie. Ann. Microbiol. (Inst. Pasteur), 1975, 1268, 357-366

11. .ROSEMBAUM M., MSELATI J.C., FAUCHERE J.L., DES- CAMPS Ph., KERVELLA M. Traitement de deux septicd- mies d'origine intestinale par une ddcontamination digestive, associ~e & I'antibioth~rapie par vole g~n~rale. Med. Mal. Infect., 1981, 11,.538-543

1 2 . . S C H I M P F F S.C. Infection prevention during profound gra- nulocytopenia. Ann. Inter. Med. 1980', 93, 358-361

13. SCHIMPFF S.C., GREE W.H,, YOUNG V.M., CLARENCE P.D., FORTNER L., JEPSEN L., CUSACK N., BLOCK J.B., WIERNIK P.H., Infection prevention in acute nonlym- phocytic leukemia. Laminar air flow room reverse isolation with oral, n0nabsorbable antibiotic prophylaxis. Ann. Inter. Med., 1975, 82, 351-358

14. STORRING R.A.~ JAMESON B., Mc ELWAIN T.J., WILTS- HAW E., Oral nonabsorbed antibiotics prevent infection in acute non lymphoblastic leukemia. Lancet, 22 october, 1977 837-840

15. TANCREDE C., ANDREMONT A., GUERLIN N. Effet de I'~rythromycine sur.les population d'entdrobact~ries du tube digestif, chez I'homme. Nouv. Prasse M~d. 1980, 37, 2740

16. VRIES-HOSPERS H.G. de, SLEIFJER D.T., MULDER N.H., VAN DER WAAIJ D., NIEWEG H.O., VAN SAENE H.K.F., Bacteriological aspects of selective decontamination of the digestive tract as a method of infection prevention in granu- Iocytopenic patients. Antimicrob. Agents Chemother., 1981, 8134120

17. WADE J.C., SCHIMPFF S.C., HARGADON M.T., FORT- NER C.L., YOUNG V.M., WIERNIK P.H. A comparison of trimethoprim-sulfamethoxazole plus nystatin with gentami- cin plus nystatin in the prevention of infections in acute leu- kemia. New Engl. J. Med., 1981,304, 1057-1062.

18. WILSON J.M., GUINEY D.G., Failure of oral thrimethoprim- sulfamethoxazole prophylaxis in acute leukemia :isolation of resistant plasmids from strains of Enterobacteriaceae causing bacterimia. New Engl. J. Med., 1982, 306, 16-20.

155