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Stress émotionnel et mémoire. Pharmacien en chef Christophe Piérard (cpierard@imassa.fr). Unité Neuropsychopharmacologie Département Environnements Opérationnels Institut de Recherche Biomédicale des Armées. INTERVENANT : PHC Piérard. N° 1. Date : 07/10/11. Intitulé : Séminaire Aviesan. - PowerPoint PPT Presentation
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Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 1Intitulé : Séminaire Aviesan
Stress émotionnel et mémoire
Pharmacien en chef Christophe Piérard(cpierard@imassa.fr)
Unité Neuropsychopharmacologie
Département Environnements Opérationnels
Institut de Recherche Biomédicale des Armées
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 2Intitulé : Séminaire Aviesan
Collaboration IRBA - INCIA
Depuis 1998
Convention IRBA - CNRS - Universités de Bordeaux 1 et 2 et accords cadres de collaboration scientifique
5 contrats DGA
3 thèses de sciences en co-direction
26 publications internationales communes (Pubmed) dont 11 sur le stress
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 3Intitulé : Séminaire Aviesan
Unité Neuropsychopharmacologie
Mémoire Mémoire procédurale procédurale“Episodique/de travail”“Episodique/de travail”
AutomatiqueAutomatiqueAutomatiqueAutomatiqueFlexibleFlexibleFlexibleFlexible
Privation de sommeil Fatigue physiqueNeurotoxiques OP
Hypoxie aéronautique Irradiation …
Privation de sommeil Fatigue physiqueNeurotoxiques OP
Hypoxie aéronautique Irradiation …
DETERIORATION
EntraînementEntraînement
Molécules Molécules éveillanteséveillantesMolécules Molécules éveillanteséveillantes
AMELIORATIONAMELIORATION
Etude des effets cognitifs des facteurs environnementaux d’intérêt militaire
STRESS
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 4Intitulé : Séminaire Aviesan
Origine du projet Origine du projet mémoire
« De nombreux rapports d’accidents aériens attribuent au stress un rôle délétère sur certains processus cognitifs (notamment d’attention et de sélection des signaux) et sur la restitution mnésique.
Plus précisément, le stress augmente l’interférence entre des apprentissages relativement comparables, ce qui favorise la résurgence d’acquisitions antérieures, et perturbe l’expression d’acquisitions plus récentes » (effet régression)
1ère journée thématique “Aéronautique et mémoire”, IMASSA, 06/01/99
Siège MK4 (Alpha-Jet)
Siège MK10 (Mirage 2000)
Commande d’éjection haute
Commande d’éjection basse
Confusion procédures d’éjection
Situation d’interférence modélisée chez la souris par le test de la planche a trous
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 5Intitulé : Séminaire Aviesan
Pourquoi peut-on utiliser le modèle rongeur ?
Des substrats neuroanatomiques et des systèmes de mémoire homologues chez tous les mammifères
(Arnsten et al. Tr. Mol. Medecine. 2005)
Rongeur
Homme
(Burgess et al. Neuron. 2002)
(Eichenbaum H. Nat. Neuro. Rev. 2000)
Date : O7/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 6Intitulé : Séminaire Aviesan
Intérêt prédictif du modèle souris
ont été confirmés chez l’homme 3 ans plus tard par une équipe internationale :
Müller U, Steffenhagen N, Regenthal R, Bublak P. Effects of modafinil on working memory processes in humans.Psychopharmacology, 2004, 177 : 161-169.
Nos travaux fondamentaux chez la souris :
Béracochéa D, Cagnard B, Célérier A, Le Merrer J, Pérès M, Piérard C.First evidence of a delay-dependent working-memory enhancing effect of modafinil in mice. Neuroreport, 2001, 12 : 375-378.
L’étude de la mémoire chez la souris permet de prévoir avec fiabilité les effets de divers traitements (lésions, agents pharmacologiques,…) et de diverses situations physiopathologiques ou environnementales (stress, fatigue, …) sur la mémoire humaine.
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 7Intitulé : Séminaire Aviesan
Deux systèmes en interaction
SYSTEMENERVEUX
(HIPPOCAMPE)
MémoireMémoire
StressStress
-
- SYSTEME ENDOCRINIEN
(SURRENALES)
GlucocorticoïdesGlucocorticoïdes
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 8Intitulé : Séminaire Aviesan
La corticostérone a une action rapide et transitoire au niveau hippocampique et entraîne une modulation sélective du rappel d’informations « episodic like », Chauveau F et al, Hippocampus. 2010 Jan;20(1):196-207.
Corticostérone intrahippocampique : rappel
microdialyse
0
20
40
60
PS15 NS PS120 % r
ép
on
se
s c
orr
ec
tes
* ****
10 10 10 1010 10
comportement
Souris jeune adulte
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 9Intitulé : Séminaire Aviesan
Préciser le mode d’action de la corticostérone ainsi que la nature de ses récepteurs hippocampiques impliqués dans les effets rapides et tardifs du stress sur le rappel mnésique.
A cet effet :
nous avons utilisé un test comportemental plus adapté et plus rapide que la planche à trous : la tâche d ’alternance spatiale en essais forcés (l’alternance est la tendance innée du rongeur à alterner le choix du bras d’arrivée d’un essai à l ’autre)
Objectifs
Compartiment de départ
Bras d ’arrivée
Objectif à long terme : prévenir et/ou corriger les effets délétères du stress chez le militaire en conditions opérationnelles de terrain.
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 10Intitulé : Séminaire Aviesan
Test comportemental
Alternance forcée (Béracochéa et Jaffard, 1994) :évaluation de la mémoire spatiale de « type-épisodique »
D
A A
J1 et J2 : exploration libre
D
A A
J3 : alternance spontanée6 essais
D
A A
J4 : acquisition, 2 essais forcés
A A
J5 : test 1 essai(15 min après
stress)
D
24h
Choc électrique
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% a
ltern
ance
NON Stress Stress
***
Déficit mnésique comparable à celui observé dans l’épreuve DSCS
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 11Intitulé : Séminaire Aviesan
Simulation des effets cognitifs du stress
Injection de corticostérone dans l’hippocampe dorsal (HD)
La corticostérone reproduit l’effet du stress sur le test d’alternance forcée (et sur le DSCS)
corticostérone
Non-opéré
50
**
0
10
20
30
40
60
70
80
90
100
% a
ltern
anc
e *
véhicule
Validité du test d’alternance forcée pour l’étude des effets rapides du stress sur le rappel mnésique
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 12Intitulé : Séminaire Aviesan
Origine périphérique de la corticostérone après un stress aigu
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% a
ltern
anc
e
WT
KO
NON STRESS STRESS
***
● ● ●
Les souris KO transcortine ne montrent ni d’effet rapide du stress sur le rappel mnésique, ni d’augmentation du taux de corticostérone dans l’ HD
temps
-60 -45 -30 -15 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150
[co
rt]
da
ns
HD
(%
co
ntr
ôle
)0
50
100
150
200
250
WT
KO
Choc électrique
Approche métyrapone
Approche souris KO transcortine (INRA Bordeaux) :
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 13Intitulé : Séminaire Aviesan
action génomique tardive (30-45 minutes)
membrane cellulaire
action membranaire rapide (moins de deux minutes)
cytosol
(Sapolski R. Endocr.Rev. 2000 ; McEwen B. Brain Res.2000) noyau
Mécanismes d’action de la corticostérone
Date : 07:10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 14Intitulé : Séminaire Aviesan
Démonstration de l’effet membranaire de la corticostérone dans les effets rapides du stress sur le rappel mnésique
Cort-3CMO-BSA
Non-opéré
BSA
50
**
0
10
20
30
40
60
70
80
90
100
% a
ltern
ance
**
L’injection de Cort-3CMO-BSA dans l’ HD mime les effets du stress sur le rappel mnésique via un mécanisme membranaire
Synthèse de la Cort-3CMO-BSA (ENITA de Bordeaux, U862 INSERM Bordeaux)
Caractérisation, purification. Stœchiométrie 30:1
Vérification stabilité dans LCR
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 15Intitulé : Séminaire Aviesan
Démonstration du caractère non génomique des effets rapides du stress sur le rappel mnésique
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Anisomycine + Cort-3CMO-BSA
Anisomycine + BSA
100
% a
ltern
anc
e
*
Anisomycine
Antibiotique inhibiteur des synthèses protéiques produit par Streptomyces griseolus
Le déficit mnésique observé 15 minutes après injection de Cort-3CMO-BSA (ou administration d’un stress aigu) persiste sous
anisomycine : effet rapide non génomique
Anisomycine injectée dans HD 45 minutes avant la Cort-3CMO-BSA
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 16Intitulé : Séminaire Aviesan
(from Han et al. Neurosc.Res. 2005)
Hippocampe : la plus grande densité de MR et GR du cerveau
Récepteurs cérébraux aux glucocorticoïdes
MR (forte densité dans l’ HD et forte affinité)
GR (faible densité dans l’ HD et faible affinité)
Densité relative MR/GR inverse dans l’hippocampe ventral (HV)
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 17Intitulé : Séminaire Aviesan
Effets de l’injection des antagonistes MR (RU28318) et GR (RU 38486) dans l’HD sur une tâche de mémoire spatiale 15 minutes après un stress aigu
Implication des récepteurs aux glucocorticoïdes de l’HD dans les effets rapides du stress (15 minutes)
Non stressé
Stress
Antag.MR+Stress
Antag.GR+Stress
n = 19 n = 18 n = 16 n = 22
*****
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
conditions
% a
lte
rna
nc
e
+++
++
++
RU 28318 (oxprenoate)
RU 38486 (mifepristone)
Conclusion : les récepteurs membranaires aux glucocorticoïdes de l’HD impliqués dans les effets rapides du stress sur l’ alternance différée sont de type MR et non GR.
Dorey et al., Neuropsychopharmacology 2011
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 18Intitulé : Séminaire Aviesan
Conclusion : Les récepteurs membranaires aux glucocorticoïdes de l’HD impliqués dans les effets différés du stress sur l’alternance différée sont de type GR et non MR
Perspective : explorer le rôle de l’hippocampe ventral (HV) et de ses récepteurs aux glucocorticoïdes
Dorey et al., Neuropsychopharmacology 2011
n = 19 n = 20n = 13
***
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
conditions
% a
lte
rna
nc
e
+ ++
+
Effets de l’injection des antagonistes MR (RU28318) et GR (RU 38486) dans l’ HD sur une tâche de mémoire spatiale 60 minutes après un stress aigu
Implication des récepteurs aux glucocorticoïdes de l’HD dans les effets différés du stress (60 minutes)
Non stress
Stress
Antag.MR+Stress
Antag.GR+Stress
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 19Intitulé : Séminaire Aviesan
Comparaison des taux moyens de corticostérone entre l'hippocampe dorsal et ventral après un stress aigu
Le pic tardif de corticostérone observé 105 minutes après administration d’un stress aigu est-il corrélé à une baisse des performances cognitives ?
Nous pouvons formuler l ’hypothèse que le pic de corticostérone tardif observé dans dans l’HV prolongerait et consoliderait la mémoire émotionnelle amorcée par l’HD.
**
60 mn
*
105 mn
Cinétique différente des taux de corticostérone dans l’hippocampe dorsal et ventral après un stress aigu.
Temps en min
-30 -15 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180
[co
rt]
% d
e la
lig
ne
de
ba
se
0
100
150
200
250
300
HDHV
Choc électrique
Bregma -2.0 mm
Bregma -2.9 mm
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 20Intitulé : Séminaire Aviesan
L’ hippocampe, structure clé de l’ interaction émotion-mémoire
(d’après Segal et al, 2010)
corticostérone
HD
HV
Hippocampe dorsal (HD) impliqué dans les effets rapides du stress
MR(effets membranaires non génomiques)
MEMOIRE
Hippocampe ventral (HV) impliqué dans les effets tardifs du stress (consolidation mémoire émotionnelle)
GR (effets génomiques ?)
EMOTIONSLégende : RsCx : cortex retrospinal ; PRCx : cortex préfrontal ; VMH : noyau ventromédian hypothalamique ; Amygdale
MR/GR
MR/GR
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 21Intitulé : Séminaire Aviesan
Perspectives : hippocampe et glucocorticoïdes
Mise en évidence dissociation fonctionnelle et cognitive de l’ HD et de l’ HV par l’utilisation de tests permettant d’évaluer la mémoire émotionnelle antérograde (fear conditioning)
Etude du rôle de l’ HD dans l’augmentation tardive de corticostérone dans l’ HV induite par le stress (Hypothèse : HD « porte d’entrée » de la corticostérone dans l’ HV) : effet lésion HD sur le taux de corticostérone dans l’ HV. Etude du mécanisme du relai au sein de l’ HD entre activation précoce des MR et tardive des GR. Hypothèse : rôle du trafic des récepteurs glutamatergiques de surface ? Blocage pharmacologique du trafic (collaboration Carmen Sandi, Univ. Lausanne)
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 22Intitulé : Séminaire Aviesan
Modulation des effets cognitifs des molécules éveillantes en conditions de stress
Modafinil :
Stress aigu (Béracochéa et al., 2008)
Stress chronique (Piérard et al., 2006)
Résultat majeur : abaissement du seuil d’efficacité des molécules éveillantes en conditions de stress
(facteur 2). Risque de surdosage.
Privation de sommeil (Piérard et al., 2007, 2011)
Amphétamine : Stress aigu (Piérard et al., 2009)
Perspectives pharmacologiques
Nouvelles molécules éveillantes d’intérêt militaire : anti H3, NPS.
Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC Piérard N° 23Intitulé : Séminaire Aviesan
Remerciements
Unité Neuropsychopharmacologie IRBA Brétigny :
Dr Frédéric Chauveau ASC Rodolphe Dorey (3ème année thèse Univ. Bordeaux)Asp Carine Malle (3ème année thèse Univ. Caen)TPCSSA Mathieu CoutanOE Betty PolyICT Pierrette Liscia (en retraite)
Dr Christophe Tronche (Ecole Militaire de l’Air)
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