Dr Yann Nadjar · •CLN1 : activité enzymatique PPT1 •Démence inaugurale avec signes...

Démences et Maladies

Métaboliques

Dr Yann Nadjar

Département de Neurologie

Centre de Référence des Maladies Lysosomales

UF Génétique et Métabolique

Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France

Pour toute question : yann.nadjar@aphp.fr

Les maladies neuro métaboliques

•Maladies génétiques… ou pas !

•Souvent de transmission autosomique récessive

•Très nombreuses (500)

•Expression neurologique prédominante, mais atteinte systémique également

•Altération d’une voie du métabolisme cellulaire

•Classiquement : Bloc enzymatique (aussi transporteurs,…)

A B

E

A B

E

•Outils diagnostiques spécifiques

•Activité enzymatique leucocytaire (ex : Hexosaminidase pour

gangliosidose GM2)

•Dosage de molécules

•Pour diagnostic positif (ex : cholestanol, AGTLC)

•Pour mettre en évidence une voie métabolique altérée

•Homocystéine

•Bilan péroxysomal

•Chromatographie des aa

•Profil des acylcarnitines

•Oligosaccharides et GAG urinaires

•Complexes respiratoires (mitochondrie)

Les maladies neuro métaboliques

Les maladies neuro métaboliques : traitements

A B

E 1

2

4

3

Enzymothérapie ou

Vitaminothérapie ou

Co-facteurs ou

Molécules chaperonnes

Régime ou

Inhibiteurs de synthèse

Substitution

Shunt

1

2

3

4

Vignettes cliniques

Pour chacune des maladies métaboliques avec démence :

•Evolution clinique ? (Progressive ? Encéphalopathie récurrente ?)

•Phénotype Cognitif ?

•Association avec des symptômes psychiatriques ?

•Présentation initiale :

•Démence isolée ?

•Troubles cognitifs associés à d’autres symptômes ?

•Tests diagnostiques ?

•Traitement spécifique ?

Patient HB, Homme 20 ans

•Développement psycho moteur normal

•A obtenu le bac, puis a travaillé 2 ans comme comptable

•A 20 ans

•Troubles du comportement : agitation, comportement addictif,

délires (thèmes : mystique, mégalomaniaque)

•Puis : troubles cognitifs : trouble de la mémoire, ralentissement

psychomoteur, syndrome frontal (dysexecutif, grasping)

•A 22 ans

•Dysarthrie

•Troubles de la déglutition

•A 25 ans, examen :

•MMS 23/30, BREF 4/18

•Dysarthrie

•Pas de trouble de la marche

•Pas de déficit moteur, ROT normaux

•Pas de syndrome cérébelleux segmentaire

•Et… Paralysie supra nucléaire du regard vers le bas

Patient HB, Homme 20 ans

IRM non contributive…

Patient HB, Homme 20 ans

Patterson, Molecular Genetics and Metabolism, 2012. Adapted from MT Vanier

Niemann Pick C

26.4 yo (mean age of onset)

Symptomes neurologiques et psychiatriques

11

1 1

19

0

5 8

0 0

12

11 9

5

4

3 0

0 1

21

30 31

17

34

7 7

5 3

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Onset during clinical evolution

Initial symptom (not isolated)

Isolated initial symptom

VSGP

Found when searched: 43/46 (93%) 4 patients with complaint or familial observation In all 4 patients with long delay before onset of a second neurological symptom (2, 6, 17 and 40 years)

22.9

28.7

31.1 27.8 29.3 26.6

26.4

28.6

23.6

Age of onset of neurological symptoms: 24 (8–56) years, excluding: mental retardation, VSGP, hearing loss

NP-C : symptômes neurologiques

Nadjar, en cours

71,4

85 91

38,5

72,7 76,9

28,6

15 9

61,5

27,3 23,1

%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Global cognitive efficience

Executives functions Attention Memory (storage) Language Praxis

NP-C : atteinte cognitive

Heitz, soumis

Focus sur l’atteinte psychiatrique NPC

•Environ 40 cas rapportés de trouble psychotique comme symptôme initial

•Age variable : début adolescence, parfois tardif (plus de 30 ans)

•Délire paranoïaque, hallucinations auditives et visuelles

•Difficultés cognitives : déclin scolaire, évolution rapide vers une démence

•Résistance au traitement neuroleptique

•+/- PSV au premier examen neurologique

•Parfois délai important (jusqu’à 15 ans) entre début des symptômes psychiatriques et le début des signes moteurs

•Signes neurologiques dans l’évolution : trouble de la marche, dysarthrie, troubles de la déglutition.

Gait disorder

Cerebellar ataxia +++

Dystonia ++

Myoclonus +

Cognitive decline

Frontal syndrome +++

Clinical examination : 1/ Supranuclear gaze palsy +++

Medical history : 2/ Hearing loss +

3/ Intellectual disability / learning disorder +

Echography : 4/ Hepato and/or splenomegaly (mild) ++

+/-

Psychosis

Often atypical

NP-C : présentation initiale

Porter, Sci Transl Med, 2010

Sensibles

Spécifiques

Oxystérols aussi élevés dans la XCT !

(Xanthomatose Cerebro Tendineuse)

Dosage des oxystérols plasmatiques

NP-C : Miglustat

Regression analysis

Duration of treatment (p<0.001) Initial score (p=0.07) Delay diag-follow up (p<0.001)

Evolution score clinique « moteur » +/- Miglustat

Nadjar, en cours

Good responders (n=9) Bad responders (n=10) p value

NPC1 / NPC2 9 / 0 10 / 0

Sex M / F 6/3 4/6

MR or LD 3 / 9 2 / 10

Pediatric HSMG 2 / 9 1 / 10

Age of neurological onset

(years) 15.9 +/- 4.9 (8-25) 18.2 +/- 12.1 (10-50) P=0.59

Delay neurological onset /

Miglustat treatment (years) 10.3 +/- 6.5 (3.4-17.7) 11.9 +/- 7.1 (3.9-25.3) p=0.59

Total score at Miglustat onset 9.7 +/- 2.9 (5-12) 12.7 +/- 3.4 (9-19) p=0.058

Nadjar, en cours

Evolution score clinique « moteur » +/- Miglustat

Survie +/- Miglustat

Nadjar, en cours

Heitz, soumis

Cognition sous Miglustat

•ATCD cataracte bilatérale opérée à 5 ans

•40 ans: paraparésie spastique d’aggravation progressive (diagnostic : SEP)

•55 ans: syndrome frontal d’aggravation progressive, agressivité

•Diagnostic: Démence fronto-temporale ?

Patient AA, Femme 59 ans

Patiente RR

•Retard mental, école spécialisée vers 12 ans

•ATCD cataracte diagnostiquée à 39 ans

•45 ans : délire psychotique avec hallucinations

•Evolution vers une démence sévère, syndrome frontal

•A l’examen : syndrome tétra pyramidal reflexe, babinski bilatéral, mais ROT

achilléens abolis.

•A l’interrogatoire orienté : diarrhée chronique depuis l’enfance

Et xanthomes des chevilles !

Xanthomatose cérébro tendineuse (XCT)

20-50 ans

•Trouble de la marche (94% mixte

PS et Ataxie cérébelleuse)

•Troubles psychiatriques (53%)

•Déclin cognitif (41%)

•Polyneuropathie (45%)

•Xanthomes tendineux(36%)

•Epilepsie (18%) • Difficultés d’apprentissage (80%)

• Cataracte (68%)

• Diarrhée chronique (72%)

• Cholestase néo-natale

Enfance

Age adulte

Xanthomatose cérébro tendineuse (XCT)

10; 59% 4; 23%

3; 18% Trouble de la marche isolé

Troubles cognitifs et/ou psychiatriques isolés

Troubles de la marche + Troubles cognitifs et/ou psychiatriques

4; 21%

7; 37%

5; 26%

3; 16% Cataracte

Cataracte + Diarrhée chronique

Diarrhée chronique

Pas de signe précoce de XCT

AVANT début des symptômes neuropsychiatriques (hors RM/TA)

Xanthomatose cérébro tendineuse (XCT)

Leucopathie fosse postérieure : 95% des patients avec symptômes

neuropsychiatriques (hors RM/TA)

•Déficit en stérol 27 hydroxylase

•Accumulation progressive de cholestanol

•Traitement : CDCA

Xanthomatose cérébro tendineuse (XCT)

Patient CB, Femme 50 ans

•Pas de consanguinité

•Haut niveau socio-culturel

•Développement psycho moteur normal

•A 18 ans

•Modification de sa personnalité (étrangeté)

•Pas de troubles cognitifs évidents, mais échoue au baccalauréat,

considérée brillante au collège

•Fait une école de secrétariat

•A 20 ans

•Dépression sévère avec hospitalisation, ECT

•A 30 ans

•Troubles de la marche : probable ataxie cérébelleuse

•A 33 ans

•Fauteuil roulant car paraparésie

•A 50 ans : examen

•Démence, avec langage préservé; désinhibition (logorrhéique,

chante) ; Dysarthrie, paraplegie, faiblessse MS ( Triceps >> Biceps),

amyotrophie, abolition ROT MI, ROT vifs MS, poursuite oculaire

saccadée

EMG = Neuropathie axonale diffuse avec atteinte motrice prédominante +++

Test diagnostic = Hexosaminidases A and B (activités enzymatiques)

Activité diminuée : 17 (160<N<400)

Diagnostic = late onset tay Sachs ( LOTS; GM2 gangliosidosis)

Patient CB, Femme 50 ans

Patient CB, Femme 50 ans

IRM non contributive…

Gangliosidose GM2 début adulte

Dufour, en cours

Demander activité hexosaminidase devant :

•Neuropathie motrice chez patients jeunes même si isolé, même si signes

centraux (Diagnostic différentiel = SLA)

•Ataxie cérébelleuse chez patients jeunes même si isolé

•Symptômes cognitifs et psychiatriques +/- signes moteurs

Gangliosidose GM2 début adulte

•Psychose progressive (hallucinations visuelles)

•Déclin cognitif

•Paraplégie aigue, confusion, coma

Patient BB : Femme 56 ans

Diagnostic : Déficit en MTHFR

•Homocystéine (190 µM)

•Methionine 15 mM (N<25 mM)

•Folates = 1.3 mg/l, N>3

•Pas d’acidurie méthylmalonique

Patient BB : Femme 56 ans

Cbl

Cbl C, D, F

Cbl E, G

Adénosyl Cbl

L-Méthylmalonyl-CoA Succinyl-CoA

Cbl A, B, H

Mutase

Trouble du métabolisme de l’homocystéine

Cbl

Cbl C, D, F

Cbl E, G

Adénosyl Cbl

L-Méthylmalonyl-CoA Succinyl-CoA

Cbl A, B, H

Mutase

N

Déficit en MTHFR

Bétaïne

Diméthyl

glycine

Acide folinique

Vit B12

Bétaïne-homocystéine-méthyl transférase

Traitement:

Betaine 10 g/j Acide Folinique : 50 mg/j Hydroxocobalamine : 1mg/j IM

Déficit en MTHFR

Avant traitement

Après 3 mois de traitement

Patient BB. Déficit en MTHFR

Déficit en MTHFR début adulte

Gales, soumis

•2005: PTH droite •2006 : Embolie pulmonaire •2007 : Depuis 6 mois, trouble de la marche et troubles du comportement (apathie, ralentissement) •A l’examen : Paraparésie spastique + atteinte proprioceptive, syndrome frontal •MMS 15/30 BREF 6/18

Patient FL : Homme 42 ans

•Biologie standard : normal

•LCR : normal

•EMG : normal

•Diagnostic évoqué : SEP

•Traitement corticoides : pas d’effet.

•Homocysteine=228 µM (N<20)

•Acide methylmalonique =1067 µM (N<30)

•Vitamine B12 normale

Patient FL : Homme 42 ans

Diagnostic : CblC (mutations MMACHC)

Cbl

Cbl C, D, F

Cbl E, G

Adénosyl Cbl

L-Méthylmalonyl-CoA Succinyl-CoA

Cbl A, B, H

Mutase

Trouble du métabolisme de l’homocystéine

Traitement de 6 mois avec vitamine B12, bétaine, et acide folique

Avant/Après Traitement

Patient FL. CblC

CblC : 10 patients rapportés avec démence

•Signes psychiatriques +++ : psychose •Présentation sub aigue ou progressive •Association avec ataxie proprioceptive, abolition ROT •Possible thromboses, anémie, néphropathie, maculopathie •B12 normale •IRM : atrophie et/ou anomalies de la substance blanche non spécifiques •Test de dépistage = Homocystéinemie •Confirmation : biopsie de peau pour tests de complémentation et/ou génétique (MMACH) •Bonne réponse au traitement : Hydroxycobalamine en parentéral et Betaine

Ben Omran, American Journal of Medical Genetics, 2007

Depuis 10 ans :

•Déficit attentionnel d’aggravation progressive

•Acalculie

•Alexie

•Déficit champ visuel altitudinal bilatéral

Patiente XC : Femme 40 ans

•IRM cérébrale dite normale

•EEG= ondes lentes intermittentes

•LCR : normal

•Biologie standard : normal

•Pas d’arguments pour une maladie infectieuse ou auto immune

•Cérébrale perfusion scintigraphie cérébrale de perfusion : hypofixation sustentorielle postérieure (Atrophie corticale postérieure ?)

Patient XC, Femme 40 ans

Hypersignal T1 des pallidums

Quel examen sanguin à demander ?

Patient XC, Femme 40 ans

Ammoniémie = 300μmol/L (N<50)

Cycle de l’urée

Haberle and al, OJRD, 2012

IHC

Myeloma

Trouble du cycle de l’urée

Hyperammoniémie chez l’adulte

•16 cas publiés + 5 cas diagnostiqués à la PSL

•Démence : 8/21

•Délire : 7/21

•Episodes de coma : 7/21

•Hallucinations/psychose : 5/21

•Parkinson : 5/21

•Paraparésie spastique : 2/21

Degos B, Daelman L, Huberfeld G, Meppiel E, Rabier D, Galanaud D, Magis AS, Lyon-Caen O, Samuel D, Sedel F. Portosystemic shunts: An underdiagnosed but treatable cause of neurological and psychiatric disorders. J Neurol Sci. 2012;321:58-64

Complications des shunts porto-systemiques (SPS)

Control Patient

mI

Cho

Glx

Degos B, Daelman L, Huberfeld G, Meppiel E, Rabier D, Galanaud D, Magis AS, Lyon-Caen O, Samuel D, Sedel F. Portosystemic shunts: An underdiagnosed but treatable cause of neurological and psychiatric disorders. J Neurol Sci. 2012;321:58-64

SPS : spectroscopie (echo court/substance blanche)

• Biométrie : 1m50, 45 kgs

• Surdité

• DID

• Polyvasculaire: coronarien, AOMI

• Epilepsie, 3 crises généralisées

• Psychose chronique, scolarité menée jusqu’en 6e puis emploi

protégé

• Dégradation cognitive depuis un an, prend mal ses médicaments,

n’arrive plus à se faire ses repas => institutionnalisation en maison

de retraite

• Aphasie brutale précédée pendant 24h d’une aggravation des

troubles du comportement, avec agressivité

M.V, 62 ans

M.V, 62 ans

M.V, 62 ans

M.V, 62 ans

Lactate sanguin : 3 mmol/l

Lactate dans le LCR : 5,8 mmol/l (> 2N)

M.V, 62 ans

MELAS

MELAS et mitochondrie

MELAS et mitochondrie

Salsano, J of the neurological Sciences 2011 •Femme, 23 ans, surdité neurosensorielle bilatérale

•Troubles du comportement : émoussement affectif, irritabilité

•Troubles cognitifs : dysexecutif, language

•Pas d’épisodes stroke like

•IRM : atrophie cérébrale diffuse

+ plusieurs autres cas rapportés

Majamaa-Voltti, Neurology, 2006

•14 patients (44%) ont échoué au trail making test B

•Très peu d’épisodes stroke like

•3 années follow up : Déclin cognitif

Ceroid Lipofuscinose de l’adulte

•CLN1 : activité enzymatique PPT1

•Démence inaugurale avec signes psychiatriques (dépression,

hallucinations visuelles)

•Trouble visuel : Rétinite pigmentaire, atrophie optique

•Ataxie cérébelleuse, syndrome parkinsonien

•IRM : atrophie cérébrale non specifique

•CLN11 : dosage progranuline (2 mutations du gène de la

progranuline)

•Dystrophie rétinienne, crises d’épilepsie, ataxie, troubles

cognitifs

•Maladie de Kufs :

•Pas de trouble visuel

•Autosomique récessif ou dominant

•2 sous types

•A : Epilepsie myoclonique progressive

•B : Démence au premier plan, symptômes moteurs

•Hétérogénéité génétique

•CLN6 : autosomique recessif type A (fréquent)

•Cathepsin F : autosomique recessif type B (rare)

•DNAJC5 : autosomique dominant type A

•Inconnu

MPS 3

•MPS 3 = Maladie de San Filipo

•Surcharge lysosomale

•Accumulation d’Heparan Sulfate (GAG)

•4 types de MPS 3 (4 différentes enzymes)

•Dépistage par GAGs urinaires, diagnostic avec

dosage de activité enzymatique

•Classiquement : RETARD MENTAL

•2 sœurs sans RM (mais QI bas)

•Pas de dysmorphie, ni d’hépatosplenomegalie

•Trouble cognitif progressif aspécifique

•Ralentissement

•Déficit attentionnel

•Retinite pigmentaire

•Evolution

•Trouble du comportement : agressivité

•Démence sévère

Adrénoleucodystrophie (X-ALD) = mutation gène ABCD1 (Défaut transport AGTLC)

+/- Addison (70%)

Insuffisance surrénale

AMN = Adrénomyéloneuropathie

100% à 50 ans

+/- ALD (60%)

Forme cérébrale

Déclin cognitif

Tb psychiatriques

Etat végétatif

Décès

X-ALD : clinique

Paraparésie spastique

Atteinte proprioceptive MI

Troubles urinaires

Neuropathie périphérique

Leucodystrophie Métachromatique =Déficit en Arylsulfatase A

Maladie de Wilson

Conclusion (1)

• Les maladies métaboliques se présentant comme une démence isolée

sont rares, avec un nombre limité de maladies

•Le phénotype cognitif est souvent non spécifique, n’aidant pas au

diagnostic

•Quand suspecter une étiologie métabolique devant une démence ? :

1/Transmission récéssive, consanguinité

2/Age jeune

3/Symptômes psychiatriques associés aux symptômes cognitifs

4/Episodes d’encephalopathie

5/Autres anomalies neurologiques :

•Trouble visuel, surdité, ataxie, paraparésie spastique,

neuropathie…

Mtbl F isol D? Psy. Other Key Exams Diagnostic exams Treat

MLD

LYS

+++ +++ +++ Atx, SP, PN MRI ARSA Yes

NPC +++ +++ +++ VSGP, Atx, Dyst VSGP Filipin test, Oxysterols Yes

MPS3 + +++ ++ RP Eye Urinary GAGs (HS) No

ANCL +++ +++ +++ RP, Atx, Prk, Sz Eye PPT1/Genetics/ Rectal biopsy No

GM2 + + +++ Motor PN, Atx EMG Hexosaminidase No

GD3 + + + HSGP HSGP Glucocerebrosidase Yes

CblC

AA

++ + +++ Atx,Thr, Anm Homocysteinemia, OAC Yes

MTHFR + + +++ Relapse E, SP, Thr, PN Homocysteinemia Yes

NH3 + ++ ++ Confusion, coma MRI spct Ammonemia Yes

Mito. E ++ ++ ++ Hearing loss,… Lact MELAS mutation/Mito.WorkUp No

X-ALD

PER

+++ +++ +++ SP MRI VLCFA Yes

Refsum + + + Atx, PR, PN EMG/MRI Phyt.Acid Yes

AMACR + + + Relapse E, Atx, RP MRI VLCFA/Prist.Acid/Phyt.Acid Yes

CTX BIL +++ + +++ SP, Atx, Ctrct MRI Cholestanol Yes

Wilson MET +++ + +++ MovD, Liver MRI Cupper/Ceruloplasmin Yes

APBD SUG + + + Bladder dysf, SP, PN MRI Glycogen branching enzyme No

Conclusion (2)

•Quels examens diagnostiques à réaliser ?

•Clinique ! Oculomotricité essentielle pour suspecter un Niemann Pick C

•IRM

•Une leucodystrophie modifie l’approche diagnostique :

•IEM + Leukodystrophie + Démence =

X-ALD

Xantomathose cérébro tendineuse

Leukodystrophie métachromatique

Adult polyglucosans body disease (APBD)

Maladies péroxysomales (Refsum)

•Une IRM normale n’élimine pas le diagnostic de maladie métabolique

•Examen ophtalmologique

•EMG

•Examens de première ligne

•Plasma : lactates, Ammoniémie, Homocysteinémie, Cuivre, Ceruloplasmine,

cholestanol, Oxysterols

•Urine : GAGs

•Si négatif, ou sur signes d’appel (IRM+++)

•Biologie peroxysomale (AGTLC, acides pristanique et phytanique)

•Hexosaminidase

•PPT1

•Arylsulfatase

•ADN : mutation MELAS

•Biopsie rectale pour microscopie électronique

•Etc…

•Certaines de ces maladies sont traitables

•NPC, X-ALD, MLD, déficit en MTHFR, CblC, HyperNH3, XCT, Wilson,

Refsum and AMACR ?, GD3 ?

Conclusion (3)

Merci pour votre attention

Pour toute question : yann.nadjar@aphp.fr