Développement de la Médecine Nucléaire thérapeutique SAINT ETIENNE/P… · Zevalin® Versus...

Développement de la Médecine Nucléaire

thérapeutique

JP Vuillez,

1 JP Vuillez La RIV

Annecdote ou vrai enjeu ?

Cf Etats Généraux

Irradiation à faibles doses

• Dose en Gy (J/Kg)

• Débit de dose

• Qualité du rayonnement : dose équivalente

• Tissus concernés

– (Effets déterministes)

– Effets stochastiques : dose efficace

2 JP Vuillez La RIV

Nature et intensité des effets

biologiques Dose

Débit de dose TEL (EBR)

Réparation

Retard de cycle réparation

Mort cellulaire

aiguë (nécrose)

Apoptose

Accumulation de

réparations fautives Perte de la

capacité

de division

(mort différée)

? Seuil des effets

déterministes

Nature et intensité des

effets biologiques

3 JP Vuillez La RIV

Lésions

de l’ADN

APOPTOSE

P53

Sphingomyélinase

Ceramide

synthase

Mitochondrie

BAX

FAS

Cytochrome C

Ceramide

Caspase 9

Caspase 3 Caspase 8

Bid

CAD/PARP/lamins

« Récepteurs

de mort »

D’après Prise KM et al.

Lancet Oncol

2005;6:520-528

Gènes impliqués dans l’apoptose • p53

• Gène de l’ataxie-télangectasie

• c-myc

• bcl-2

• Bax 4 JP Vuillez La RIV

Extrapolation de la

relation dose-effet

vers les faibles doses

(D’après Maurice Tubiana,

Médecins et rayonnements

ionisants – 1996 – N°13)

5 JP Vuillez La RIV

6 JP Vuillez La RIV

7 JP Vuillez La RIV

Irradiation à faible dose/faible débit de dose

Apoptose

Réparation

Survie

Cellule

saine

Cellule

transformée

Radiothérapie interne vectorisée :

• irradiation sélective, in situ, des lésions néoplasiques grâce à un vecteur approprié = radiopharmaceutique sélectif des cellules tumorales (« à tropisme tumoral »)

• molécule marquée par des émetteurs de particules :

– électrons : b- , Auger

– particules a

• Général / spécifique / sélectif

• Bas débit de dose continu et prolongé

8

JP Vuillez La RIV

- « feux croisé » : cellules non ciblées mais irradiées

- effets non clonaux : cellules non irradiées mais

touchées (effets bystander et abscopal…)

- dosimétrie différente : bas débit/continu/prolongé

- radiobiologie particulière

- ciblage sélectif

- action non spécifique : chimio

Radiothérapie

Interne

Vectorisée

- systémique

- ciblée

9 JP Vuillez La RIV

• Tumeur = cible (s)

– Fixation tumorale intense et sélective

– Rétention prolongée (période effective)

• Tissus sains :

– Fixation faible

– Clairance rapide

=> rapports tumeur/tissus sains élevés

Radiopharmaceutiques pour la RIV

10 JP Vuillez La RIV

Principaux radioéléments

11 JP Vuillez La RIV

Différence entre fort et faible TEL

12 JP Vuillez La RIV

13 JP Vuillez La RIV

Biodistribution hétérogène

« dose » hétérogène

Irradiation à faible dose et faible débit de dose

Effet « bystander »

Instabilité génétique

14

JP Vuillez La RIV

Effet abscopal • L’irradiation d’un tissu peut avoir des effets sur d’autres

tissus situés à distance, qui n’ont pas été irradiés…

• RIV : phénomène « vaccinal » ?

15

JP Vuillez La RIV

16 JP Vuillez La RIV

Sandra Demaria et al. 2003

Flt3-l

Témoin

RTh tumeur primaire

Flt3-l + RT tumeur primaire

- Souris immunocompétentes, tumeur autologue - Tumeur implantée sur chaque flanc - Tumeur primaire irradiée

Effet spécifique de la tumeur et dépendant des lymphocytes T

Effet abscopal

17 JP Vuillez La RIV

TSA (sein)

MCA38 (colon)

JP Vuillez La RIV 18

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Microenvironnement tumoral

20 JP Vuillez La RIV

la matrice extra-cellulaire peut être altérée par

l’irradiation avec des conséquences sur les

cellules présentes dans la tumeur

« microenvironment is a target of irradiation »

[Barcellos-Hoff Sem Cancer Biol 2005;15:138-148]

• Biodistribution et dose tumorales favorables

• Sensibilité aux RI supérieure

• Tumeurs solides radiorésistantes++

• Tumeurs hématologiques radiosensibles

• Cancers de la thyroïde : cas d’école – Absence d’anomalie détectable par l’imagerie

– Marqueur fiable: Thyroglobuline

– Récidive précoce: augmentation isolée de la Tg

– Consolidation après un traitement initial: absence de normalisation de la Tg

Indication idéale : maladie résiduelle:

21 JP Vuillez La RIV

JP Vuillez La RIV 22

Mazzaferri,E.L 1997. Thyroid 7:265-271

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Cum

ulat

ive

Rec

urre

nce

(%)

0

10

20

30

40

50

thyroid hormone

I31I ablation

P<0.001

Years After Initial Therapy

Cancer différencié de la thyroïde

Traitement ablatif par iode 131 après chirurgie

23 JP Vuillez La RIV

123I-MIBG

H4 H24

24 JP Vuillez La RIV

Adapted from Gray JA and Roth BL, Science 2002

Peptides radiomarqués

25 JP Vuillez La RIV

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Kwekkeboom, D. J. et al. J Clin Oncol; 23:2754-2762 2005

Fig 4. Computed tomography scans in a patient with a metastasized nonfunctioning endocrine pancreatic tumor before treatment (left) and 3 months after the last treatment (right)

26 JP Vuillez La RIV

Kwekkeboom, D. J. et al. J Clin Oncol; 26:2124-2130 2008

Fig 1. Disease-related survival in 310 patients according to treatment outcome

27 JP Vuillez La RIV

Anticorps monoclonaux marqués : radioimmunothérapie (RIT)

– Lymphomes malins ++++ :

• 90Y-Zevalin : LMNH folliculaire CD20

positifs

• Autres

– Tumeurs solides = ??

(cancer colo-rectal, bronchique, médullaire de la

thyroïde, sein, gliomes, rein…)

28 JP Vuillez La RIV

29

Zevalin® Versus Rituximab in Low-Grade

Lymphoma

Witzig et al. J Clin Oncol 2002;20:2453–2463

Pro

gre

ssio

n f

ree (

%)

24 30 18 6 12 0 36 0

20

40

60

80

100

Zevalin®

(n=73)

Rituximab

(n=70) All patients

CR or CRu

Months

P=0.182

P=0.173

JP Vuillez La RIV

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Goldenberg, D. M. et al. J Clin Oncol; 24:823-834 2006

Fig 1. Schematic of the two-step, bsMAb-pretargeting procedure

30 JP Vuillez La RIV

J Nucl Med 1998;39:1608-1613

31 JP Vuillez La RIV

Coupe frontale 72 h après l’injection

de fragments F(ab’)2 d’anticorps

anti-ACE marqués à l’indium 111

AES : coupe frontale 24 h après l’injection

de l’haptène marqué à l’indium 111

Carcinome épidermoïde exprimant fortement l’ACE

(+++ 100% des cellules) du Fowler droit chez deux patients

Vuillez JP, Moro-Sibilot D, Brichon PY et al, JNM 1997;38:507-511 32

JP Vuillez La RIV

33 JP Vuillez La RIV

34 JP Vuillez La RIV

35 JP Vuillez La RIV

131I-hMN14 x 734

(0.4 GBq, 40 mg / m2)

Tumor: 0.014% ID/g

Tumor TEFF: 3.2 days

131I-di-DTPA TL

(2.6 GBq)

Tumor: 0.019% ID/g

Tumor TEFF: 6.1 days

1.8 g

R

L

Optimized

pretargeting

Day 5 Day 6

36 JP Vuillez La RIV

CMT

ABE JRE

01-13 131I - hMN14 - 734

(370 MBq)

100 mg / m2

Tum: 0.0044% ID/g

T/ WB: 36.7

T/ KID: 2.5

Day 7

Tum: 0.0073% ID/g

T/ WB: 52.3

T/ KID: 11.3

Day 7

131I - di - DTPA TL

(3.7 GBq)

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CMT

Fig 1. Overall survival in patients with calcitonin doubling time less than 2 years (high-risk group). pRAIT, pretargeted radioimmunotherapy 38 JP Vuillez La RIV

68 mois vs 28-40

Liersch T. et al. J Clin Oncol 2005;23:6763-6770

39 JP Vuillez La RIV

58 mois

vs 31 mois

P = 0,032

18 mois

vs 12 mois

NS

(2007)

40

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Centres Nantes, Grenoble, Toulouse, Brest, Rennes

42 JP Vuillez La RIV

PHRC 2008

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Tu et al. Lancet 2001;357:336-341

Bone-targeted consolidation therapy in patients with stable or responding advanced androgen-independent carcinoma of the prostate may improve overall survival. The addition of strontium-89 (Sr-89) plus

doxorubicin to standard chemotherapy increased median survival to 27.7 months from 17.5 months in a study of 103

patients with androgen-independent prostate cancer.

Sr 89 and

chemotherapy

Conclusions : perspectives…

• à court terme – Analogues de la SMS pour les tumeurs endocrines – Nouveaux radioéléments émetteurs b- (188Re, 67Cu), paires

béta+/béta- – Maladie résiduelle en hématologie – Radiochimiothérapie – Fractionnement

• à long terme – Dosimétrie personnalisée – RIT des tumeurs solides, maladie résiduelle – Autres peptides radiomarqués (VIP, cholécystokinine) – a-thérapie

47 JP Vuillez La RIV