Environnement réglementaires des essais cliniques produits biologiques

Environnement réglementaires des essais cliniques

produits biologiques

DIU Dispositifs médicaux et produits biologiques 2007 intervenant S. Jacob

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Développement d’un produit

Recherche et Développement

Essais CliniquePhase I,II,III

Commercialisation

Ministère de la Recherche Afssaps Afssaps

ARH ARH

Études chez l’animal

Études chez l’homme

AMM

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• Molécules recombinantes, Produits extractifs, Vaccins, …

• Thérapies Génique et Cellulaire, organes, tissus, PSL

Les produits de BiothérapiesLes produits de Biothérapies

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LOSP - LOSP - ConséquencesConséquences

•Essais cliniques de médicaments :

Dispositif harmonisé au niveau européen

• procédure d’autorisation

• Format des documents pour les AC et les CPP standardisé

•Essais cliniques portant sur les autres produits :

Dispositif d’autorisation implicite ou explicite

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EC en France-début d’essai

Promoteur - n° EudraCT - dossier « préparation »

CPP 

Afssaps

Avis favorable

Autorisation

Début de l’essai

Délais fixés - Procédure parallèle possible

Base de données européenne

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L’évaluation avant le début de l’essai

CPP

• Protection des personnes

-Consentement /information/

-Modalité de recrutement

-période d’exclusion Indemnisation

• Recherche

- (pertinence du caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices/risques

• Moyens

-(adéquation objectifs/moyens, qualification investigateurs lieux de recherche.

Afssaps

• Sécurité des personnes dans l’essai

en considérant :• sécurité et qualité des

produits utilisés, leur condition d’utilisation

• les actes pratiqués • les méthodes utilisées et les

modalités prévues pour le suivi des personnes.

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EC en France

Procédure de commencement de l’essai

• Le dossier de demande d’AEC à l’Afssaps : 3 parties

• Dossier administratif

• Lettre de demande

• Formulaire de demande d’AEC

• Attestation d’assurance

• Dossier de l’essai clinique

• Protocole

• Brochure investigateur

• Note d’information des personnes + consentement

• Dossier du médicament/produit expérimental (DME)

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EC en France

Procédure de commencement de l’essai

• Dossier du médicament/produit expérimental (DME)

Toutes données disponibles (format CTD)

• Module Qualité pharmaceutique (SV, OGM compris)

• Module Non clinique

• Module Clinique

• Dossier simplifié possible : le ME a une AMM dans un EM, un EC avec le même ME a déjà été autorisé etc…

• ME testé + comparateur

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EC en France

Bonnes Pratiques

•BPC pour tous les EC

•BPF pour tous les médicaments expérimentaux

• Autorisation des sites de fabrication

• Bonnes pratiques

• Personne qualifiée

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Essais cliniques

Délais

modalités délais

Autorisation d’essai

produits chimiques Auto Implicite : Silence Agence vaut Acceptation

30j

Médicaments d’origine

biologique, PSL

Explicite : Silence Agence vaut refus

60j

TC, TG, OGM, organe,

tissu

Explicite 90 j

180j max si complt d’info

Amendements substantiels

Auto explicite/implicite (cf type auto d’essai)

35j maxi

60j si complt d’info

Effets indésirables graves et inattendus

déclaration 7j max si DC ou pronostic vital

15j pour les autres

Fin d’essai déclaration 90j maxi (15j si arrêt prématuré)

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Déroulement et fin de l’essai

Effets indésirables graves inattendus

délais

Faits nouveaux/ Sécurité des personnes

délais

Rapport annuel de sécurité

délais

Suspension,Interdiction, modification de l’essai :

Afssaps

Fin d’essai, résultatsdélais

Amendementssubstantiels

Autorisation préalable

Afssaps

CPP

LE

PROMOTEUR

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La thérapie cellulaire

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• DéfinitionA l’exception des PSL, sont des produits cellulaires à finalité thérapeutique les cellules humaines utilisées à des fins thérapeutiques, autologues ou allogéniques, quel que soit leur niveau de transformation, y compris leurs dérivés (CSP L.1243-1)

En pratique,

• Administration à un patient - d'une préparation cellulaire, - présentant des caractéristiques définies, - dans un but préventif ou curatif

Thérapie Cellulaire

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Différents types cellulaires utilisés (I)

•Cellules à fonction métabolique - îlots de Langerhans

- hépatocytes

•Cellules immunocompétentesLympho T, Clones lymphocytairesmacrophages, cellules dendritiques-> Immunothérapie des cancers, des maladies infectieuses, modulation de la réponse allogénique

•Cellules à visée de "reconstruction"- kératinocytes+/- fibroblastes (autologue, allogénique)- chondrocytes- myoblastes

La thérapie cellulaireLa thérapie cellulaire

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Différents types cellulaires utilisés (II)

•Cellules souches hématopoïétiques- périphérique (autologue, allogénique)- médullaire- placentaire->Greffe en hémato-oncologie, maladies auto-immunes

•Cellules nerveuses - neurones fœtaux (allogénique, xénogénique)

-> Greffes intracérébrales

La thérapie cellulaireLa thérapie cellulaire

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1 procédé = 1 produit

Procédé Simple Procédé Complexe

-CSH cryo

- CSH triées (reconstitution Hématopoïétique)

- CSH triées ou non(autres indications)

- Myoblastes

- Kératinocytes

- Chondrocytes

- Cell. Dendrit.- Dexosomes

DME Module qualité

Procédé simple / Complexe

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• Quels sont les effets thérapeutiques attendus des cellules administrées?

• Quelles sont les propriétés biologiques (phénotypiques, fonctionnelles…) pour assurer cet effet thérapeutique ?

• Quels sont les critères permettant de s’assurer que les cellules ont ces propriétés biologiques (PCR, phénotype, elispot, microbiologie, virologie…) et qu’elles ne présentent pas de risque pour le patient receveur ?

• Quelle est la quantité de cellules nécessaire pour obtenir cet effet thérapeutique ?

• Le procédé permet-il de répondre à ces critères (reproductibilité…) ?

Renseignement dossier techniqueRenseignement dossier techniqueLogique du DossierLogique du Dossier

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Principales étapes d’un procédé Principales étapes d’un procédé de thérapie cellulairede thérapie cellulaire

Donneur Population cellulaire initiale

Traitement des cellules• tri• différenciation, amplification, congélation…

• sélection• contrôles de qualité

"produit final"pour usage clinique

Administration au patient

PrélèvementSang, biopsie

Sélectionpré-traitement

Transfert à "l'unité" de production

Stockage transfert au site "d'administration"

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Dossier Qualité

-substance (s) active(s) Cellules manipulées au cours d’un procédé simple ou complexe»Lysat de cell ou résultant d’un processus d’expansion Ex :Suspension de chondrocytes

-Produit fini - PTC dans sa forme administrable à l’homme,

pouvant être associée ou non à une matrice inerte ou un DM et formulée dans son conditionnement primaire pour l’utilisation médicale souhaitéeEx : Kératinocytes sur matrice

- annexes- équipements, locaux

- sécurité virale

Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC

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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC

Substance(s) active(s) Fabrication

• Description du procédé

- cas des cellules primaires ou secondaires : isolement, sélection, culture

- cas des systèmes de banques cellulaires : MCB, WCB

• Origine et Contrôles des matières premières

- matériel cellulaire de départ : origine, prélèvement, contrôles

- autres produits chimiques ou biologiques : cytokines, ATB, sérum de veau fœtal, DMSO, cellules feeder, DM

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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC

Substance(s) active(s)

• Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires- étapes critiques : conditionnent l’étape suivante

- produits intermédiaires : spécifications nécessaires

• Validation du procédé- démontre que le procédé se déroule conformément à ce qui est attendu

- permet d’estimer le rendement et la reproductibilité

- conformité du PA en terme de qualité et de pureté

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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC

Substance activeCaractérisation

Développement de tests aboutissant à une connaissance exhaustive du produit :

• Identité : profil génotypique et phénotypique, homogénéité de la population cellulaire, activité biologique spécifique, sénescence cellulaire…

• Impuretés liées au procédé (débris cellulaires), liées aux produits utilisés (taux résiduel d’une cytokine)

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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC

substance active Contrôles

• ensemble des tests réalisés en routine sur chaque lot de PA• spécifications : limites acceptables pour chaque contrôle• description et validation des méthodes de contrôle

Conservation et transport• description et compatibilité avec le conditionnement• conditions de stockage / transport

Stabilité

Traçabilité

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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC

Produit fini

Description et composition

Développement

Choix de la formulation, choix des excipients (matrice), du conditionnement

Fabrication

Description du procédé, contrôles des matières premières, contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires, validation du procédé

Contrôle des excipients

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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC

Produit fini

Contrôles du produit fini

Conservation et transport

Stabilité

Traçabilité

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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC

Annexes

Équipements, locaux

• locaux : fabrication, contrôles, adéquation avec leur fonction

• équipements : adaptés et validés• personnel : qualifié et en nombre adapté• procédures• système d’assurance qualité

Sécurité virale• pathogènes d’origine virale : virus conventionnels• autres : ESST, bactéries, mycoplasmes, levures…

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Évaluation par l’Afssaps :

les points forts

• Impact de la qualité sur bénéfice/risque

• Définition du produit

• Impuretés

• Sécurité virale : • Données sur virus conventionnels • Données sur agents transmissibles non conventionnels (ATNC ou prion)

responsables d’encéphalopathies spongiformes

• La/les matières 1ères de départ d’origine biologique• Le procédé de production• Les contrôles virologiques pendant la production

• Stabilité compatible avec durée de l’essai

• Reproductibilité, validation du procédé

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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC

Module Non-clinique

Documenter, selon l’état de développement du PTC, à l’aide de

données bibliographiques ou expérimentales :

Données de pharmacologie : Preuve de concept, in vivo (modèle homologue ou hétérologue) ou in vitro, marqueurs d’activité biologiques

Données de pharmacocinétique : cellules, molécules sécrétées Données de toxicologie : liées aux cellules, prolifération, PTA

Cas particulier : matrice…

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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC

Module Clinique

Liste tabulée de tous les essais cliniques antérieurs

Rapports de ces études cliniques

• de pharmacocinétique• de pharmacodynamie• d’efficacité et de sécurité

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Format protocole clinique

Méthodologie de l’essai clinique

Objectifs

Patients : critères d’inclusions / d’exclusion

Traitements : associés / non autorisés

Critères d’évaluation des objectifs I/II

Recueil de l’information, suivi et audit

Suivi à court et à long terme

Critères d’arrêt du traitement et de sortie de l’essai

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Évaluation par l’Afssaps : les points forts

• Impact des données non cliniques

•Modèle animal pertinent

•Intérêt de la recherche

• Impact des données cliniques

-résultats des essais cliniques antérieurs

-Intérêt de la recherche

–Dose,

–Critères d’inclusion-exclusion,

–Modalités de suivi des personnes,

–Critères d’arrêt de traitement et de l’essai,

–Information du participant sur les risques

–Mise en place d’un comité de surveillance

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Procédure des essais cliniquesProcédure des essais cliniques

Promoteur

AFSSAPS

recevabilité administrative et technique

Groupe d’experts TC + Sec Virale

Avis favorable

Décision du DG autorisant le démarrage de l’essai clinique

Promoteur

CPP

indépendant

Avis FavCPP

35 jours

J90

* AC : cellules autres que les CSH utilisées en hémato/cancéro

J0

90jours

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• Depuis 1996 ~ 220 essais déposés

• Promoteurs :

•80% établissements publics

•Autres : établissements pharmaceutiques et sociétés de Biotechnologie

• Type de cellules :

•60% CSH

•75% autologues

Bilan des Essais Cliniques de thérapie cellulaire

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La thérapie génique

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Thérapie Génique : Définition

• Transfert de matériel génétique, par l’intermédiaire de vecteurs utilisés in vivo ou ex vivo, de façon à obtenir in vivo, dans des tissus humains, l’expression d’un gène particulier, dans un but thérapeutique ou de diagnostic

La thérapie géniqueLa thérapie génique

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Thérapie génique ex vivo ou in vivoThérapie génique ex vivo ou in vivo

ex vivo in vivo

1) Prélèvement etsélection cellules

3) Injection des cellulesmodifiées

injection directe du Gene vectorisé • IV• locale

2) Traitement ex vivo : transfection des cellules

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Autorisation TC/TGAutorisation TC/TG

Commission Génie Génétique = C.G.G

Commission Génie Biomoléculaire = C.G.B

Comité local d'éthique = CPP

AVIS REQUIS AVANT DE DEMARRER L’ESSAI

Groupes de travail AFSSAPS

Essai TGEssai TC

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Renseignement dossier TGRenseignement dossier TG

1- Information sur l'OGM : Utilisation confinée et risques de disséminationI-A Utilisation confinée (CGG)I-B Interaction entre environnement et OGM (CGB)

2- Production et contrôle de qualité du produit

3- Données pré-cliniques : rationnel et sécurité

mécanisme d’action

4- Protocole clinique-indications thérapeutiques-modalités d ’administration, précautions d ’utilisations, effets indésirables

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Procédure de commencement de la

recherche : nouvelle réglementation

CGG Promoteur

Avis de classement du vecteur

AFSSAPS / DEPB

recevabilité administrative et technique

CGBGroupe de travail

de thérapie génique

Groupe de travail

de sécurité virale

Autorisation par décision du Directeur général de l’Afssaps

Avis Avis Avis

1

2

J0

J90

CPP

Avis favorable J35

40

Autorisations DEMEBAutorisations DEMEB

Protocoles Essais Cliniques

Groupes d ’experts

Thérapie Cellulaire Thérapie Génique   Sécurité virale

Avis favorable

AutorisationsAutorisations Délivrées par le Directeur Général de l ’AFSSAPS

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Vigilance/Biovigilance

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Vigilance

• Les recherches portant sur des médicaments de TC ou des PTC, TG médicaments biologiques suivent le système de pharmacovigilance

• Investigateur promoteur Afssaps/CPP

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Vigilance

Déclaration

QUOI

- Suspicions d’effets indésirables graves inattendus

A QUI

- CPP : ceux survenus en France

- Afssaps : ceux survenus en France et hors France

QUAND

- EIG ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger : sans délai et au plus tard dans un délai de 7 jours

- Autres EIG inattendus : au plus tard dans un délai de 15 jours

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LaLa biovigilance en essai clinique (tissusbiovigilance en essai clinique (tissus, organe, PTA) article article

R.1211-30R.1211-30

La biovigilance, une vigilance complexe qui implique une veille sanitaire sur l'ensemble des étapes de la chaîne allant des sélections clinique et biologique du donneur au suivi médical des patients, donneurs vivants ou receveurs

Activités concernées :

Prélèvement Collecte

Fabrication

Préparation

Transformation

Transport

Distribution

Cession

Importation

Exportation

Répartition

Attribution

Greffe Administratio

n

ConservationSuivi médical des patients

Sélection des donneurs

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BiovigilanceBiovigilance

• Décret n°2003-1206 du 19/12/03

• mesures d’accompagnement

• Note explicative, fiche de déclaration, note explicative

• Surveillance des incidents et des effets indésirables susceptibles d’être dus à des organes, tissus PTA (EC et routine), cellules (routine)

• Déclaration, recueil, évaluation, exploitation, prise des mesures préventives et correctives

• Obligation de signalement et déclaration sans délai

• Pour tous les professionnels de santé et correspondants locaux de biovigilance

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Incident ou effet indésirable-circuit déclarationIncident ou effet indésirable-circuit déclaration

signalement sans délaidéclaration dans les 24

heures si urgence

Cellule de biovigilance de l’Afssaps

Correspondant localde biovigilance

Professionnel de santé exerçant dans un établissement de santé

ou une structure disposant d’un CLB

Fiche de déclaration de biovigilance

déclaration dans les 15 jours

Information du correspondant de l’ABM-SRA

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informations utiles

site de l’Afssaps:

• http://afssaps.sante.fr/htm/5/essclin/essclin-med-intro.htm

• http://afssaps.sante.fr/htm/5/essclin/essclin-med-nouveau-dispositif-b.htm

• http://afssaps.sante.fr/htm/5/essclin/essclin-med-texte.htm

Ou sur le site crée par la DGS :

• http://www.recherche-biomedicale.sante.gouv.fr/