INFECTIONS à STAPHYLOCOQUES SRLF 2018

Nicolas Bréchot Pitié-Salpêtrière, Paris

nicolas.brechot@psl.aphp.fr

INFECTIONS à STAPHYLOCOQUES SRLF 2018

CAS CLINIQUE 1

Patient de 65 ans, polyvasculaire, à J3 de pontages aorto-coronariens. Présente une fièvre à 38,5 °C sans point d’appel clinique clair ni signe de mauvaise tolérance, pour laquelle des hémocultures, un ECBU et une radio de thorax ont été effectués. A 12 heures, le patient est discrètement marbré, la lactatémie artérielle est à 4,5 mmol/L. Le patient se plaint d’une douleur au point de perfusion veineuse périphérique, et le laboratoire de bactériologie appelle pour dire que les hémocultures poussent à cocci gram+ en amas.

CAS CLINIQUE 1

Le cathéter a été retiré et mis en culture. Quelle antibiothérapie débutez-vous?

•  A. Cloxacilline (Orbénine) •  B. Vancomycine •  C. Cloxacilline + Vancomycine •  D. Vancomycine + Rifampicine •  E. Vancomycine + Gentamicine

CAS CLINIQUE 1

Bactériémie à Staphylocoque à point de départ d’un cathéter veineux périphérique, compliqué de sepsis.

FranceRAISIN

CCLINParisnord

Année 2015 2014N 281 45(/6mois)SCN 27% 29%Entérobactéries 26% 24%S.aureus 17% 24%P.aeruginosa 10% 9%Candidaspp. 9% 7%Entérocoques 7 7%Autres 4

CDDEP – The Center For Disease Dynamics, Economics & Policy

France: 16% î

Chang. Medicine 2003

Vancomycine: Bactéricidie lente

Vancomycine versus β-Lactamine pour Bactériémies à SDMS

McConeghy KW, et al. Clin Infect Dis 2013;57(12):1760–5

Paul, Clinical Microbiology and infection 2010

SDMS: Bétalactamines équivalentes?

SDMS: Bétalactamines équivalentes?

Tattevin, Clin Microbiol Infect 2005

PRIVILEGIER CLOXACILLINE IV

Etude rétrospective, 2008-2012, 582 patients Bactériémies compliquées (Hc>4J, localisations IIaires, matériel prothétique)

Clinical cure idem: 95% vs 88%, p=0.25 Durée bactériémie idem (4 jours)

Rechute idem: 29% vs 19%, p=1.0

Li, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014

SDMS: Cefazolin vs Oxacillin?

SDMS: Cefazolin vs Oxacillin?

Li, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014

SDMS: Traitement empirique

McDanel. CID 2015

Etude rétrospective, 2003-2010, 122 hôpitaux, 16973 patients Bactériémies à SDMS, mortalité à 30J 14% TRAITEMENT EMPIRIQUE

Beta-lactamine = Vanco: HR 1.03 (0.89-1.2) Mais 32% pipe-Taz, 29% ceftriaxone

TRAITEMENT DE POURSUITE

Beta-lactamine > Vanco: HR 0.65 (0.52-0.8)

Bactériémie à Staphylocoque: Quid des aminosides

Ribera. Annals of Internal Med 96

ENDOCARDITES à SDMS, valve native RDZ

Korzeniowsk. Annals of Internal Medicine 1982

Essai Randomisé, 78 patients

Nafcillin 6S vs Nafcillin 6S + gentamycine 2S

↓ bactériémie d’1 jour

Bactériémie à Staphylocoque: Quid des aminosides

ENDOCARDITES à SDMS, valve native

Buchholtz. CID 09

373 pts Endocardite Infectieuse

Bactériémie à Staphylocoque: Quid des aminosides

Cosgrove. CID 09

Sous-étude d’une large étude RDZ Dapto vs tt standard ds bactériémies à Staph

236 pts

Bactériémie à Staphylocoque: Quid des aminosides

Aminosides -> OR 3.39 (1.43-8.0) pour dégradation significative de la fonction rénale

CAS CLINIQUE 1

Quelle antibiothérapie débutez-vous?

•  A. Cloxacilline (Orbénine) •  B. Vancomycine •  C. Cloxacilline + Vancomycine •  D. Vancomycine + Rifampicine •  E. Vancomycine + Gentamicine

CLOXACILLINE 2g x4/J VANCOMYCINE

15 à 20 mg/kg x2/J (résiduelle 15-20 si discontinue) IVSE 40 mg/kg/j => concentration équilibre 25-30

Dose de charge 15-25 mg/kg

CAS CLINIQUE 1

Quelques heures plus tard, vous apprenez l’identification d’un staphylocoque doré. La recherche de PLP2a est négative. Comment poursuivez-vous le traitement?

•  A. Cloxacilline (Orbénine) 14j •  B. Cloxacilline + Rifampicine 14j •  C. Cloxacilline 10 à 14j •  D. Cloxacilline 14j + Gentamicine 5j •  E. Cloxacilline durée guidée par la procalcitonine

Bactériémie à Staphylocoque: Quid de la Rifampicin

•  Pas à la phase initiale 20% d’émergence de souches RMP-R si début en phase bactériémique Forrest at al. Clin Rev Microbiol 2010

•  En association à 1 anti-staph majeur dans les bactériémies non

compliquées?

Bactériémie à Staphylocoque: Quid de la Rifampicin

Thwaites. Lancet 2018

758 pts. Bactériémie à Staph

370 ATB

+ Rifampicine 14J (600 à 900 mg/J)

388 ATB

+ Placebo

RDZ Double aveugle 29 centres (UK)

ECHEC du TT/ RECIDIVE ou

MORTALITE 12 semaines Hypo: î de 35 à 25%

Thwaites. Lancet 2018

RMP n=370

Placebo n=388

Communautaire 62% 66%

SDMR 5% 7%

Tissus mous/abcès 24% 22%

Cathéter 17% 17%

Valve native 4% 5%

Pace-maker/DAI 6% 4%

Prothèse valvulaire/orthopédique 1% 2%

SOFA 2 (1-4) 2 (1-4)

Flucloxacilline 83% 81%

Durée tt 30 (18-44) 29 (17-45)

RMP vs. Placebo Echecs: 1% vs. 1%, p=0.82 Récidives: 1% vs. 4%, p=0.01

Mortalité: 15% vs. 14%, p=0.6

Thwaites. Lancet 2018

RMP n=370

Placebo n=388 p

EI->Modification tt 17% 10% 0.004

IRA 5% 1% 0.01

Tbles digestifs 24% 8% 0.003

Interactions 6% 2% 0.005

Staph RMP-R 1% nd

TOLERANCE

Bactériémie à Staphylocoque: Quid de la Rifampicin

•  Pas à la phase initiale 20% d’émergence de souches RMP-R si début en phase bactériémique Forrest at al. Clin Rev Microbiol 2010

•  En association à 1 anti-staph majeur dans les bactériémies non

compliquées?

•  En association à 1 anti-staph majeur dans les bactériémies compliquées?

NON

Greimel. Drug design, dev & ther 2011

Rifampicine & matériel étranger

Fémur

Expérimental chez le rat. Infection de prothèse fémorale TT 14 J

Biofilm

Rieg. Clin Microbiol Infect 2017

Rifampicine & matériel étranger

Mortalité à 30J: 31% Population totale: RMP non associée à la mortalité à J30

HR 0.95 [0.68-1.34] Matériel étranger:

HR 0.53 [0.33-0.91]

RMP 60%

Zimmerli. JAMA 98

Rifampicine & matériel étranger

Infections Prothèses orthopédiques à staph, tt conservateur Flucloxa/vanco 2S puis Ciprofloxacine 3 à 6 mois

RDZ, ouvert

Exclusions 6/18 vs 3/15 Endpoint clinique

Bactériémie à Staphylocoque: Quid de la Rifampicin

•  Pas à la phase initiale 20% d’émergence de souches RMP-R si début en phase bactériémique Forrest at al. Clin Rev Microbiol 2010

•  En association à 1 anti-staph majeur dans les bactériémies non

compliquées?

•  En association à 1 anti-staph majeur dans les bactériémies compliquées? RECOMMANDE dans les infections graves sur matériel étranger laissé en place (endocardite sur prothèse, matériel orthopédique)

NON

Etude prospective, 2008-2010 111 bactériémies à staph (47% SDMR) non compliquées (Hc neg <4J, apyrexie <3J, pas de localisation IIaire, sur KT ou primaire sans endocardite)

Bactériémie à Staphylocoque: Durée du traitement

Chong. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2013

FDR d’échecs: Comorbidités

Cancer Bactériémie primaire

Bactériémie à Staphylocoque: Durée du traitement

Chong. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2013

CAS CLINIQUE 1

Quelques heures plus tard, vous apprenez l’identification d’un staphylocoque doré. La recherche de PLP2a est négative. Comment poursuivez-vous le traitement?

•  A. Cloxacilline (Orbénine) 14j •  B. Cloxacilline + Rifampicine 14j •  C. Cloxacilline 10 à 14j •  D. Cloxacilline 14j + Gentamicine 5j •  E. Cloxacilline durée guidée par la procalcitonine

CLOXACILLINE 2g x4/J CEFAZOLINE 2g x3/J

CAS CLINIQUE 1

Trois hémocultures (/3) reviennent positives sur les 72 premières heures. Les suivantes sont négatives. Le cathéter a été retiré et pousse à SDMS (104 UFC/ml). Que pensez-vous des propositions suivantes? •  A. Une échographie cardiaque trans-thoracique est indiquée •  B. Une échographie cardiaque trans-oesophagienne est indiquée •  C. Une endocardite associée est détectée dans 1 à 2% des cas •  D. Une endocardite associée est détectée dans 5 à 25% des cas •  E. Une endocardite associée est détectée dans 25 à 33% des cas

SAVOIR REPETER L’ETT à J7

CAS CLINIQUE 1

Trois hémocultures (/3) reviennent positives sur les 72 premières heures. Les suivantes sont négatives. Le cathéter a été retiré et pousse à SDMS (104 UFC/ml). Que pensez-vous des propositions suivantes? •  A. Une échographie cardiaque trans-thoracique est indiquée •  B. Une échographie cardiaque trans-oesophagienne est indiquée •  C. Une endocardite associée est détectée dans 1 à 2% des cas •  D. Une endocardite associée est détectée dans 5 à 25% des cas •  E. Une endocardite associée est détectée dans 25 à 33% des cas

CAS CLINIQUE 1

Si la recherche de PLP2a avait été positive. Comment auriez-vous poursuivi le traitement?

•  A. Vancomycine 15-20 mg/kg x2/J •  B. Vancomycine IVSE •  C. Daptomycine 6 mg/kg/J •  D. Daptomycine 8 mg/kg/J •  E. Linezolide 600 mg x2/J

Antimicrobial Agents for the Treatment of MRSA Infections

§  Vancomycin/teicoplanin

§  Trimethoprim-SMS /rifampicin/fosfomycin

§  Tigecycline

§  Daptomycin (excluding pneumonia)

§  Linezolid/tedizolid

§  Ceftaroline/ceftobiprole

§  Telavancin

§  Dalbavancin/oritavancin

Antimicrobial Agents for the Treatment of MRSA Infections

§  Vancomycin/teicoplanin

§  Trimethoprim-SMS /rifampicin/fosfomycin

§  Tigecycline

§  Daptomycin (excluding pneumonia)

§  Linezolid/tedizolid

§  Ceftaroline/ceftobiprole

§  Telavancin

§  Dalbavancin/oritavancin

Changes in Vancomycin MIC Have Been Observed in Many Clinical Settings

Hawser SP, et al. Int J Antimicrob Agents 2011;37:219–24

Year Isolates Phenotype

S. aureus MRSA MSSA

2004–2009 All (n) Vancomycin MIC ≥2 µg/mL, n (%)

20,004 797 (4.0)

8249 439 (5.3)

11,755 358 (3.0)

2004 All (n) Vancomycin MIC ≥2 µg/mL, n (%)

2525 101 (4.0)

1158 65 (5.6)

1367 36 (2.6)

2005 All (n) Vancomycin MIC ≥2 µg/mL, n (%)

2930 62 (2.1)

1411 39 (2.8)

1519 23 (1.5)

2006 All (n) Vancomycin MIC ≥2 µg/mL, n (%)

3612 94 (2.6)

1531 50 (3.3)

2081 44 (2.1)

2007 All (n) Vancomycin MIC ≥2 µg/mL, n (%)

4944 160 (3.2)

2028 78 (3.8)

2916 82 (2.8)

2008 All (n) Vancomycin MIC ≥2 µg/mL, n (%)

4348 253 (5.8)

1481 136 (9.2)

2867 117 (4.1)

2009 All (n) Vancomycin MIC ≥2 µg/mL, n (%)

1645 127 (7.7)

640 71 (11.1)

1005 56 (5.6)

22

Using PK-PD Data to Optimize Vancomycin Therapy

Time (h)

24h AUC Ant

ibio

tic (C

)

MIC=0.5 µg/mL

Time (h)

24h AUC Ant

ibio

tic (C

)

Peak

MIC ≥1.5 µg/mL

Target: AUIC/MIC >300

Adapted from: Drusano GL, Clin Infect Dis. 2007;45:753–760 McKinnon PS & Davis SL. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004;23:271–288

41

Vancomycin-Associated Nephrotoxicity in 1,430 Critically Ill Patients: A Retrospective Multivariate Regression Analysis

Hanrahan TP, et al. Crit Care Med 2014;42(12):2527–36.

Threshold Level (mg/L)

Nephrotoxicity (%)

Relative Risk

Increasea

Sensitivity

Specificity

Youden Index

Positive Predictive Value

Negative Predictive

Value

10 21.7% 1 0.043 0.043 0.217 1

15 23.2% 1.069 0.936 0.178 0.115 0.232 0.914

20 26.2% 1.207 0.84 0.372 0.212 0.262 0.898

25 33.1% 1.525 0.747 0.600 0.346 0.331 0.899

30 41.5% 1.912 0.603 0.774 0.377 0.415 0.880

> 30 47.9% 2.207 0.303 0.912 0.216 0.478 0.831

Precision Of Predicting Nephrotoxicity And Incremental Risk Increase Of Different Threshold Values For Highest Measured Vancomycin Serum Concentrations

aRelative to first threshold level (10 mg/L).

Vancomycin-Associated Nephrotoxicity in 1,430 Critically Ill Patients: A Retrospective Multivariate Regression Analysis

§  The prevalence of new onset nephrotoxicity was reported using

RIFLE criteria.

§  Concomitant vasoactive therapy (OR=1.63; p <0.001), median

serum vancomycin (OR=1.11; p <0.001), and duration of therapy

(OR=1.041; p ≤ 0.001) were positive predictors of nephrotoxicity.

§  Intermittent infusion was associated with significantly greater risk

of nephrotoxicity than continuous infusion (OR=8.2; p ≤ 0.001).

Hanrahan TP, et al. Crit Care Med 2014;42(12):2527–36.

Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of MRSA Infections

¢  IV vancomycin 15–20 mg/kg/dose every 8–12 h, not to exceed 2 g per dose, is recommended in patients with normal renal function (B-III)

¢  In seriously ill patients, a loading dose of 25–30 mg/kg may be considered

¢  For serious infections, vancomycin trough conc. of 15–20 ug/mL (25-30 si Continuous) are recommended (B-II)

Liu C, et al. CID 2011;52(3):e18-e55

CMI ≥1,5 g/L -> Trouver autre chose

Antimicrobial Agents for the Treatment of MRSA Infections

§  Vancomycin/teicoplanin

§  Trimethoprim-SMS /rifampicin/fosfomycin

§  Tigecycline

§  Daptomycin (excluding pneumonia)

§  Linezolid/tedizolid

§  Ceftaroline/ceftobiprole

§  Telavancin

§  Dalbavancin/oritavancin

Daptomycin (Cubicin®): Structure and interaction with the cytoplasmic membrane

Humphries RM, et al. Clin Microbiol Rev. 2013;26:759-80

Daptomycin activity is inhibited by pulmonary

surfactant

Fowler. NEJM 06

245 patients, bactériémies à Staph SDMR 37%

Bactériémies compliquées 52% Matériel étranger 25%

Endocardite 15%

DAPTO 6mg/kg

TT standard

RDZ

Fowler. NEJM 06

•  Insuffisance rénale 6,7% vs 18,1%, p=0,009

MAIS •  ì CPK 25% (3% arrêt) •  ì CMI

•  19 échecs microbiologiques (15,8% vs 9,6%, p=0,17) •  5/45 CMI dapto 0,25-0,5->2-4 ng/ml

DAPTOMYCINE

Moore. CID 2012

Murray. CID 2013

Rétrospective matchée Bactériémies à Staph MR

CMI vanco >1 µg/ml

DAPTOMYCINE vs VANCOMYCINE

51 He W, et al. J Antimicrob Chemother. 2014;69:3181-9

Dapto vs les autres… Méta analyse de 13 essais randomisés

Comparative Effectiveness of Vancomycin vs. Daptomycin for MRSA BSI With Vanc. MIC >1 mg/L: A Multicenter Evaluation

52

¢  Nationwide, retrospective, multicenter (N = 11), matched, cohort study compared outcomes of early daptomycin with vancomycin for MRSA BSI with vanc. MICs 1.5 to 2 µg/mL.

¢  Matching variables based on propensity regression analysis included age, ICU, and type of BSI.

¢  Outcomes were as follows: (1) composite failure (60-day all-cause mortality, 7-day clinical or microbiologic failure, 30-day BSI relapse, or EOT failure ;(2) nephrotoxicity; and (3) day 4 BSI clearance.

Moise PA, et al. Clin Ther. 2016;38:16-30

Comparative Effectiveness of Vancomycin vs. Daptomycin for MRSA BSI With Vanc. MIC >1 mg/L: A Multicenter Evaluation

53

Moise PA, et al. Clin Ther. 2016;38:16-30

¢ Overall composite failure was 35% (59 of 170): 15% due to 60-day all-cause mortality, 14% for lack of clinical or microbiologic response by 7 days, and 17% due to failure at EOT.

¢ Predictors of composite failure according to multivariate analysis were age >60 years (OR, 3.7; P <0.01) and ICU stay (OR, 2.64; P =0.03).

¢ Differences between treatment groups were seen with: (1) EOT failure rates (11% vs 24% for dapto. vs vanco.; P = 0.025); (2) acute kidney injury rates (9% vs 23% for dapto. vs vanco.; P = 0.043); and (3) day 4 bacteremia clearance rates for immunocompromised patients (n = 26) (94% vs 56% for dapto. vs vanco.; P = 0.035).

DAPTOMYCINE CONCLUSIONS

•  PAS EN PROBABILISTE

•  PAS DANS LES PNEUMONIES (inhibition par surfactant)

•  8 mg/kg/J

•  Bonne alternative à la VANCO si SDMR et Insuffisance rénale CMI ≥ 1,5 ng/ml

•  Attention rhabdomyolyse (arrêt statines)

Antimicrobial Agents for the Treatment of MRSA Infections

§  Vancomycin/teicoplanin

§  Trimethoprim-SMS /rifampicin/fosfomycin

§  Tigecycline

§  Daptomycin (excluding pneumonia)

§  Linezolid/tedizolid

§  Ceftaroline/ceftobiprole

§  Telavancin

§  Dalbavancin/oritavancin

Linezolid: Mechanism of Action Oxazolidinones exert antibacterial activity by binding to the 50S subunit of

the bacterial ribosome, resulting in inhibition of protein synthesis

Figure adapted from Locke et al. (2010)

A P E

Peptidyl Transferase center

50S subunit Amino acid

Decoding region

mRNA 30S subunit

Oxazolidinone binding site

Linezolid/tedizolid penetrate well and rapidly into the lung

Boselli et al. Crit Care Med 2005;33:1529-33 Housman ST, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:2627-34

Tedizolid in free plasma

Tedizolid in ELF

Tedizolid in AM

Tedizolid is not approved by ANVISA in Brazil.

57

Tedizolid Exposure in ELF and Alveolar Macrophage Cells (AM) are Above MIC90 for Entire Dosing Period

Housman ST, et al. AAC 2012;56(5):2627–2634. Conte JE, et al. AAC 2002;46(5):1475–1480.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Con

cent

ratio

n (µ

g/m

L)

ELF: epithelial lining fluid AM: alveolar macrophage

Time (hours)

Compared with linezolid, ELF penetration is 8x and AM penetration is 100x higher for tedizolid than linezolid

TZD ELF TZD AM MRSA MIC90 SP MIC90

Tedizolid ELF & AM Concentrations (200 mg QD Day 3)

Penetration Ratio

ELF

AM

Tedizolid1

41.2

20.0

Linezolid2 5.2 0.2

58

MRSA: methicillin-resistant S. aureus SP: Streptococcus pneumoniae

Tedizolid is not approved by ANVISA in Brazil.

Pneumonie à SDMR: Linezolide vs Vancomycine

Wunderink. CID 2012

1184 pts. Pneumonie nosocomiale à Staph. 348 PP pts

172 Linezolid 7-14J (600 mg x2/J)

176 Vancomycine

7-14J (15 mg/kg x2/J)

RDZ Double aveugle Multicentrique

Succès clinique per-protocole

Pneumonie à SDMR: Linezolide vs Vancomycine

Wunderink. CID 2012

Pneumonie à SDMR: Linezolide vs Vancomycine

Wunderink. CID 2012

Wunderink RG, et al. BMJ 2014;348:g1469. *Includes some methicillin-sensitive cases

Meta-analysis of MRSA hospital-acquired pneumonia treatment

EU.A

I.201

4.02

Dat

e of

pre

para

tion

Sept

embe

r 201

4

Vancomycin nephrotoxicity is higher than that of linezolid

*0.5 mg/mL increase in serum creatinine if normal at baseline, or 50% increase if abnormal at baseline GFR, glomerular filtration rate

Patie

nts

with

ne

phro

toxi

city

(%

)

(n=224) (n=224)

Adapted from: Wunderink R, et al. Clin Infect Dis 2012;54:621–629

Bactériémies à SDMR: Linezolide vs Vancomycine

Wilcox. CID 2009

739 pts. Suspicion de bactériémie sur cathéter. 382 ME

193 Linezolid 7-28J (600 mg x2/J)

189 Vancomycine

7-28J (1gx2/J)

RDZ Ouvert

Multicentrique

Succès microbiologique mITT

Bactériémies à SDMR: Linezolide vs Vancomycine

Wilcox. CID 2009

Cathéters centraux 89% Staph Doré 22%

SDMR 10% SCN 16% Gram neg 15%

Succès microbiologique 88% vs 88%; IC 95% (-6,4; 6,4) Mortalité globale 21,5% vs 16%; HR 1,38 (IC95% 0,99-1,94)

Bactériémies à SDMR: Linezolide vs Vancomycine

Wilcox. CID 2009

Bactériémies à SDMR: Linezolide vs Vancomycine

Beibei. Int J Antimicrob Agents 2010

Meta-analyse infections à Gram+, succès clinique

Antimicrobial Agents for the Treatment of MRSA Infections

§  Vancomycin/teicoplanin

§  Trimethoprim-SMS /rifampicin/fosfomycin

§  Tigecycline

§  Daptomycin (excluding pneumonia)

§  Linezolid/tedizolid

§  Ceftaroline/ceftobiprole

§  Telavancin

§  Dalbavancin/oritavancin

CAS CLINIQUE 1

Si la recherche de PLP2a avait été positive. Comment auriez-vous poursuivi le traitement?

•  A. Vancomycine 15-20 mg/kg x2/J •  B. Vancomycine IVSE •  C. Daptomycine 6 mg/kg/J •  D. Daptomycine 8 mg/kg/J •  E. Linezolide 600 mg x2/J

Bactériémies à STAPHYLOCOQUES CONCLUSIONS

•  SDMS: Cloxacilline/ Cefazoline

•  Pas d’indication à l’adjonction d’aminoside/rifampicine

•  Durée 14-28 jours

•  SDMR Daptomycine en alternative à la vanco si CMI≥1,5 ng/ml

•  Prudence avec le Linézolide dans les bactériémies

•  Traquer l’endocardite