View
110
Download
3
Category
Preview:
Citation preview
Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des
hépatites virales B et C
Stanislas Pol, MD, PhDUnité d’Hépatologie & Inserm U-1016Hôpital Cochin, Paris, France
Histoire naturelle des hépatites virales
hép. chroniquehép. chronique
carcinomecarcinomeHépatocellulaireHépatocellulaire(90% sur cirrhose)(90% sur cirrhose)
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
cirrhosecirrhose
décèsdécès
foie foie normalnormal
Histoire naturelle des hépatites virales
hép. chroniquehép. chronique
carcinomecarcinomehépatocellulairehépatocellulaire
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
cirrhosecirrhose
décèsdécès
foie foie normalnormal
2 - 6% par an
Histoire naturelle des hépatites virales
hép. chroniquehép. chronique
carcinomecarcinomehépatocellulairehépatocellulaire
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
cirrhosecirrhose
décèsdécès
foie foie normalnormal
2 - 6% par an
VHBVHCVHD
Epidémiologiedes carcinomes hépato-cellulaires
5
from Cohen J. Science 1999;285:26
VHB: 360 millions VHC: 170 millions1/3 avec une fibrose significative
Prévalence mondiale des infections chroniques par les virus des hépatites
Rapport INVS 2005 : Estimation du taux de prévalence du portage de l’AgHBs en France (2003-2004)
Prévalence en France 0,68 % 300 000 porteurs
Prévalence française de l’infection chronique par le VHB
1,10% [0,66-1,81]0,35%
[0,19-0,65]
0,96% [0,35-2,64]
0,78% [0,50-1,23]
1,06% [0,68-1,66]
PACA : 0.76%[0.76-2.50]
Total : 0,84 % [IC 95 %:0,65-1,10]
Hommes : 0,66 % [0,45-0,96]Femmes : 1,02 % [0,67-1,56]
ARN-VHC + : 65 %
56% connaissaient leur statut
En 1994, total : 1,05 [0,75 – 1,34]
Y. Le Strat, C. Meffre, E. Delarocque, InVS 2005
Prévalence française de l’infection chronique par le VHC
Facteurs de progression de la fibrose au cours des hépatites chroniques
• Liés à l’hôte– Sexe - Génétique
• Liés à l’environnement : « co-morbidités »– Alcool-Tabac-cannabis– Surpoids - Syndrome métabolique - Stéatose - Fer– Co-infections VHD-VHC-VHB-VIH – Autres causes d’immunodépression
• Liés aux virus– Virémie – Génotype? - Quasi-espèces?
• Liés à l’hépatite chronique– ALAT - Activité - Fibrose
Histoire naturelle des hépatites virales
hép. chroniquehép. chronique
carcinomecarcinomehépatocellulairehépatocellulaire
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
cirrhosecirrhose
décèsdécès
foie foie normalnormal
(90% sur cirrhose)(90% sur cirrhose)
VHB Alcool VHC
Hépatite chronique
? Cirrhose
Carcinome Hépatocellulaire
Prédisposition Carcinogènes chimiques FacteursGénétique? Aflatoxin B1, nitrosamines Hormonaux
Hépato-carcinogénèse virale
VHB
Hépatite ChroniqueCirrhose
Facteurs de croissance (IGF-II)OncogènesRéarrangements chromosomiques
Action directe CHC
1. Mutagénèse par insertion VHB
ADN cellulaire
2. Réarrangements chromosomiques au site d'intégration
3. Transactivation PréS2/S délétésProtéine X
ADN du VHB Protéine X
ADN cellulaire
Hépato-carcinogénèse virale B
Dépistage des carcinomes hépato-cellulaires
Pourquoi?
Nouveaux cas de cancers en 2000
Monde (%) France (%)
Augmentation des cas (VHC)
Deuffic et al. Hepatology 1999
Taux de survie à 5 ans
%
Buts du dépistageAméliorer le pronostic du CHC
Buts du dépistageAméliorer le pronostic du CHC
Petit CHCPetit CHC
VolumineuxCHCVolumineuxCHC
Traitement palliatifTraitement palliatif
Traitement curatifTraitement curatif
90% 90%
10%10%
Buts du dépistageAméliorer le pronostic du CHC
Buts du dépistageAméliorer le pronostic du CHC
Petit CHCPetit CHC
VolumineuxCHCVolumineuxCHC
Traitement palliatifTraitement palliatif
Traitement curatifTraitement curatif
90% => 70%90% => 70%
10% => 30%10% => 30%
Yuen et al. Hepatology 2000;31:330-5Yuen et al. Hepatology 2000;31:330-5
dépistésdépistés
non dépistésnon dépistés
Zhang et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:417-22Zhang et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:417-22
Chine
• Dépistés n = 9373
• Non dépistés n = 9443
Observance : 58 %
Survie : + 37 %
Chine
• Dépistés n = 9373
• Non dépistés n = 9443
Observance : 58 %
Survie : + 37 %
Influence du dépistage sur la survieInfluence du dépistage sur la survie
Etudes NON randomiséesEtudes NON randomisées 1 essai randomisé1 essai randomisé
Trait curatif : 50,5 => 67,8%Survie : 38,7 => 68,5 mois
Chan et al. Ann Surg 2008;247:666-73Chan et al. Ann Surg 2008;247:666-73
Pas de surveillancePas de surveillance Surveillance échographiqueSurveillance échographique
Influence du dépistage sur la survieInfluence du dépistage sur la survie
Dépistage des carcinomes hépato-cellulaires
Comment?
• Population cible
- Cirrhose
- Infections chroniques par le VHB et le VHC: information sur les facteurs de risque
• Technique diagnostique simple et robuste
Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire
• Alpha-foetoprotéine sérique
Faibles sensibilité et spécificité
• Echographie +++
Périodicité tous les 6 mois
Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13:623-35
Kubota et al. Dig Dis Sci 2003;48:581-6
Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire
échographie: lésion focaleéchographie: lésion focale
< 1 cm< 1 cm< 1 cm< 1 cm 1-2 cm1-2 cm1-2 cm1-2 cm > 2 cm> 2 cm> 2 cm> 2 cm
BiopsieBiopsie
ImagerieImagerie/ 3 mois/ 3 mois
CHCCHCCHCCHCAugmentationAugmentationde taillede tailleAugmentationAugmentationde taillede taille
cirrhosecirrhose
• AFPAFP• TDMTDM, , IRMIRM, , écho de contrasteécho de contraste
Imag. typique (2)Imag. typique (2) Imag. typique (1)Imag. typique (1)ououHypervasc. art. +Hypervasc. art. +AFP > 200 ng/mlAFP > 200 ng/ml
Bruix et Sherman. Hepatology 2005;42:1208-36Bruix et Sherman. Hepatology 2005;42:1208-36
StableStable> 18-24 mois> 18-24 moisStableStable> 18-24 mois> 18-24 mois
Diagnostic probabilisteDiagnostic
probabiliste
++++++++
---- ----
Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire
Questions non résolues
• Comment identifier les cirrhoses?
• Faut-il « individualiser » le dépistage?
• Quelle(s) technique(s) utiliser?
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace?
Questions non résolues
• Comment identifier les cirrhoses?
• Faut-il « individualiser » le dépistage?
• Quelle(s) technique(s) utiliser?
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace?
Evaluation des lésions hépatiquesElastométrieElastométrieElastométrieElastométrieTests sanguinsTests sanguinsTests sanguinsTests sanguinsPBHPBHPBHPBH
Fontaine H et al. GCB 2007
Questions non résolues
• Comment identifier les cirrhoses
• Faut-il « individualiser » le dépistage
• Quelle(s) technique(s) utiliser
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace
• VHB (VHD), VHC
• Alcool, tabac, aflatoxine B1
• Obésité, diabète, stéatose
• Age, sexe, bilirubine, TP, plaquettes, VO
• Transaminases, AFP
• Hormones sexuelles
• Polymorphismes génétiques
• HFE et surcharge en fer
• Macronodules, dysplasie, etc.
Facteurs prédictifs de survenue du Facteurs prédictifs de survenue du CHCCHC
Influence de la cause de la cirrhose
Fattovich et al. Gastroenterology 2004;127:S35-S50
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5
40
30
20
10
00 1 2 3 4 5
Years Years
HCV (Japan)HCV (Europe and US)HBV ( Taiwan and Singapore)HBV (Europe)
HHAlcoholPBC
%
Cum
ula
tive in
cid
en
ce o
f H
CC
(%
)
Facteurs prédictifs de survenue du Facteurs prédictifs de survenue du CHCCHC
All participants (N=3,582)
36.2%
23.5%
9.8%
5.9%4.5%
.4
.3
.2
.1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Cu
mu
lati
ve I
nci
den
ce L
iver
Cir
rho
sis
Iloeje UH, et al. Gastroenterol. 2006; 130:678–686
Baseline HBV DNA Level (copies/mL)≥106
105–<106
104–<105
300–<104
<300
Year of Follow-upREVEAL – HBV Study
Influence de la réplication virale B sur la morbidité
Facteurs prédictifs de survenue du Facteurs prédictifs de survenue du CHCCHC
Chen et al. JAMA 2006;295:65-73
AgHBs+ (n = 3653)
Pas de cirrhoseAgHBe négatifTransas N
14,9%14,9%
1,3%1,3%
13,5%13,5%
0,7%0,7%
Facteurs prédictifs de survenue du Facteurs prédictifs de survenue du CHCCHC
Influence de la réplication virale B sur la morbidité
Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:630-5
Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:292-8
Cirrhose Alcool (n = 264) Cirrhose VHC (n = 165)
NSNS
NSNS
P = 0,008P = 0,008
P = 0,009P = 0,009
Polymorphismes génétiques (MnSOD)
Facteurs prédictifs de survenue du Facteurs prédictifs de survenue du CHCCHC
Ganne-Carrié et al. Hepatology 1996;23:1112-8
24%24%
0%0%
HRHR
LRLR
Age > 55 ans Sexe masculin Anti-VHC + TP < 70% VO + AFP > 15 ng/ml
100
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7
Years
HCC incidence
p (log-rank) = 0.0001
nn HCCHCC
High RiskHigh Risk 8484 3030
All patientsAll patients 151151 3131
Low RiskLow Risk 6767 11
Score prédictif de survenue du CHCScore prédictif de survenue du CHC
N’Kontchou et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1062-8
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 2 4 6 8 10Time (years)
Probability of HCC free survival
p < 0.00001n = 771
38%
84%
7 ans
G1 : BMI <23.9, diabetes (-)
G2 : BMI <23.9, diabetes (+)
G3 : BMI 23.9-27.3, diabetes (-)
G4 : BMI 23.9-27.3, diabetes (+)
G5 : BMI >27.3, diabetes (-)
G6 : BMI >27.3, diabetes (+)
G1 : BMI <23.9, diabetes (-)
G2 : BMI <23.9, diabetes (+)
G3 : BMI 23.9-27.3, diabetes (-)
G4 : BMI 23.9-27.3, diabetes (+)
G5 : BMI >27.3, diabetes (-)
G6 : BMI >27.3, diabetes (+)
• Diabète• BMI
Score prédictif de survenue du CHCScore prédictif de survenue du CHC
Questions non résolues
• Comment identifier les cirrhoses?
• Faut-il « individualiser » le dépistage?
• Quelle(s) technique(s) utiliser?
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace?
Cirrhose + lésion focale
• CHC• Nodule dysplasique• Nodule régénération
• Cholangiocarcinome• Lymphome (VHC)• Métastase
• Angiome• Stéatose pseudo-tumorale
Echographie
• Nodule hypoéchogène ++
• Nodule hyperéchogène (cirrhose)
1982 malades => 44 LF ≤ 30 mm• Angiome 22• CHC 22 (50%)
Caturelli et al. Radiology
2001
Choi et al. Liver Transpl 2004;10 (suppl 1):S20-25
hypervasc. artérielle précocehypervasc. artérielle précoce « wash out » portal« wash out » portal
Tomodensitométrie/IRM/Echographie + PCUS
Forner et al. Hepatology 2008;47:97-104
Deux examens morphologiques concordants:Tomodensitométrie/IRM/Echogr
aphie + PCUS
Biopsie dirigée • Avantages
– Preuve et bilan d’extension vasculaire
• Inconvénients– Faux négatifs 5 - 30 %
– Hémorragie
– Greffe tumoral 1 - 5 %
Biopsie hépatique écho-guidée
N. dysplas. N. dysplas. haut gradehaut grade
(n = 50)(n = 50)
CHC bien CHC bien différenciédifférencié
(n = 57)(n = 57)SpSp VPPVPP
3 marqueurs +3 marqueurs + 00 1111 100 %100 % 100 %100 %
2 marqueurs +2 marqueurs + 00 2828 100 %100 % 100 %100 %
1 marqueur +1 marqueur + 1111 5252 78%78% 82,5%82,5%
Immunohistochimie : HSP70, GPC3, GSImmunohistochimie : HSP70, GPC3, GS
DiTommaso et al. J Hepatol 2009;50:746-54DiTommaso et al. J Hepatol 2009;50:746-54
Biopsie hépatique écho-guidée
Questions non résolues
• Comment identifier les cirrhoses
• Faut-il « individualiser » le dépistage
• Quelle(s) technique(s) utiliser
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace
Essai CHC 2000
• Essai randomisé multicentrique (n=40)• Objectif : comparer deux périodicités de
surveillance échographique (tous les 3 ou 6 mois)
3 mois vs 6 mois• Critères : - proportion de petits CHC
- (survie)
Trinchet J-C et al. JFPD 2007 et EASL 2007
Cirrhosen = 1200
Nodule(pas CHC)
n = 37
CHCCHCn = 4n = 4CHCCHCn = 4n = 4
Pas de nodulePas de nodulen = 1163n = 1163
CHCCHCn = 44n = 44CHCCHC
n = 44n = 44
NoduleNodulen = 258n = 258
CHCCHCn = 34n = 34CHCCHC
n = 34n = 34
Pas CHCPas CHCn = 33n = 33
Pas CHCPas CHCn = 214n = 214
Pas CHCPas CHCn = 177n = 177
Incl
usio
nIn
clus
ion
Suiv
iSu
ivi
Cholangioc. n = 2Cholangioc. n = 2Métastase n = 1Métastase n = 1
Essai CHC 2000
NoduleNoduleTransplantationTransplantation
Décès avant noduleDécès avant nodule
4 ans33,2%
Incidence
du premier
nodule
0 10 20 30 40 50 60
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Mois
Inci
denc
e cu
mul
ée
Inclusion:
1200 patients
Nodules :
295 patients
2 ans19,4%
Essai CHC 2000
P= 0,046
US 3 moisUS 6 mois
0 10 20 30 40 50 60 70
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
Cum
ulat
ive
inci
denc
e
Protocole CHC 2000Protocole CHC 2000(EASL, 2007)(EASL, 2007)
2 ans
15,3%
23,6%
Premier nodule
selon le groupe de
randomisation
Essai CHC 2000
P= 0,53
CHCselon le groupe de
randomisation
0 10 20 30 40 50 60 70
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
Cu
mu
lativ
e in
cid
en
ce
US 3 moisUS 6 mois
3.1%4.5%
Protocole CHC 2000Protocole CHC 2000(EASL, 2007)(EASL, 2007)
2 ans
Essai CHC 2000
P= 0,72
0 10 20 30 40 50 60 70
0.00
0.2
0.04
0.06
0.08
0.10
Months
Cu
mu
lativ
e in
cid
en
ce
2,0%
2,9%
US 3 moisUS 6 mois
2 ans
Protocole CHC 2000Protocole CHC 2000(EASL, 2007)(EASL, 2007)
CHC ≤ 3 cmselon le groupe de
randomisation
Essai CHC 2000
0
10
20
30
40
50
60
70
< 1 cm 1-2 cm 2-3 cm ≥ 4 cm
Gr 6 months
Gr 3 months
0
10
20
30
40
50
60
70
< 1 cm 1-2 cm 2-3 cm ≥ 4 cm
Gr 6 months
Gr 3 months
Premier nodule
selon le groupe de
randomisation
Protocole CHC 2000Protocole CHC 2000(EASL 2007)(EASL 2007)
CHC
selon le groupe de
randomisation
Essai CHC 2000
Transplantation hépatique pour CHC chez le co-infecté VIH/VHB ou
VHC (1)• Étude rétrospective 2003-2008 : 89 patients avec CHC sur cirrhose virale
– patients CHC VIH+ sur cirrhose VHB ou VHC : 21 patients transplantés – patients CHC VIH- sur cirrhose VHB ou VHC : 68 patients transplantés
• Étude rétrospective 2003-2008 : 89 patients avec CHC sur cirrhose virale – patients CHC VIH+ sur cirrhose VHB ou VHC : 21 patients transplantés – patients CHC VIH- sur cirrhose VHB ou VHC : 68 patients transplantés
Duclos-Vallée JC et al. AASLD 2008 , Abstract 70
VIH+(n = 15)
VIH-(n = 53)
p
Nombre de nodules 3,4 ± 4,8 3,1 ± 3,5 NS
Diamètre maximal (mm) 28 ± 12 28 ± 14 NS
Invasion vasculaire 7 (46 %) 32 (40 %) NS
Nodules satellites 6 (40 %) 22 (41 %) NS
Différentiation cellulaire 8/14 17/35 NS
Hors critères de Milan 7 (46 %) 16 (20 %) NS
Description de la tumeursur le foie natif à l’explant
Récidive tumorale : 4/15 VIH+ (26 %) versus 7/53 VIH- (13 %) ; p = NS
Survie globale après transplantationSu
rvie
(%)
Mois
100
80
60
40
20
00 10 20 30 40 50 60
Suivi VIH- : 25 + 16 mois
Log-rank ; p = 0,01
24 mois
VIH+
VIH-
94 %98 %
72 % 72 %
Suivi VIH+ : 20 + 15 mois
Duclos-Vallée JC et al. AASLD 2008 , Abstract 70
Transplantation hépatique pour CHC chez le co-infecté VIH/VHB ou
VHC (2)
Dépistage du carcinome hépatocellulaire et infections par les virus des hépatites
• Indispensable pour améliorer l’opérabilité et la survie
• Dépistage de la cirrhose et infections virales chroniques (BCD)
• Echographie au moins semestrielle pour dépister les nodules puis consultation spécialisée
Remerciements• Jean-Claude Trinchet, Hôpital Jean Verdier
• Hélène Gilgenkrantz,INSERM U-567
• Vincent Mallet, Anaïs Vallet-Pichard, Hélène Fontaine, Philippe SogniINSERM U-567, Liver Unit, Hôpital Cochin,Paris, France
Recommended