LDL-C, non HDL-C, apoB : Où en est-on ? Michel Farnier, Point Médical, Dijon

LDL-C, non HDL-C, apoB :

Où en est-on ?

Michel Farnier, Point Médical, DijonMichel Farnier, Point Médical, Dijon

LDL-C

L’abaissement du LDL-C est le meilleur indicateur d’efficacité de la prévention cardiovasculaire par les hypolipémiants (grade A)

Recommandations AFSSAPS 2005

objectifs LDL-C

Guidelines NCEP ATP III, ESC / EASD

Lipoprotéines athérogènes et risque

cardiovasculaire :le taux de LDL-C est-il le

meilleur marqueur ?

Les limites du LDL-C (1)

Les lipoprotéines athérogènes ne se limitent pas qu’aux LDL et il existe de plus une hétérogénéité dans la structure des LDL.

Les LDL petites et denses sont classiquement plus athérogènes que les LDL de grande taille.

Les lipoprotéines riches en triglycérides, VLDL et IDL, sont également athérogènes, de même que la lipoprotéine (a) [Lp(a)].

Le taux de LDL-C est le plus souvent évalué par la formule de Friedewald : LDL-C = CT- HDL-C - TG/5 (paramètres exprimés en

g/l)

Ce calcul sous-estime le taux de LDL-C réel lorsque les TG s’élèvent.

Les limites du LDL-C (2)

Des mesures directes du LDL-C sont maintenant disponibles.

Le taux de LDL-C calculé ou mesuré sous-estime de toute façon la concentration réelle des LDL petites et denses.

Le taux de LDL-C n’est pas le reflet du risque lié à l’ensemble des lipoprotéines pro-athérogènes

Formule valable si TG ≤ 4 g/l

RLP-CRLP-C

C-III

Foie LDLr

SR-BI

LPL

E

B

C-II

VLDL

HLB

LDL 1

C-II

E

B

C-III

IDL

Macrophage

HL

A-I

HDL naissantes

A-I

HDL 2

LCAT

Dégradation

LPL

E

B C-II

VLDL

B

LDL 3

Pool de Cholestérol

Paroi Artérielle

LCAT

B

LDL 2LPL

LDL 4

LDL 5 BB

B

HDL 3

A-IA-I

A-II

A-I

Lipoprotéines athérogènes

Chol

RLP-CRLP-C

C-III

Foie LDLr

SR-BI

LPL

E

B

C-II

VLDL

HLB

LDL 1

C-II

E

B

C-III

IDL

Macrophage

HL

A-I

HDL naissantes

A-I

HDL 2

LCAT

Dégradation

LPL

E

B C-II

VLDL

B

LDL 3

Pool de Cholestérol

Paroi Artérielle

LCAT

B

LDL 2LPL

LDL 4

LDL 5 BB

B

HDL 3

A-IA-I

A-II

A-I

Non-HDL-cholestérolNon-HDL-cholestérol

Chol

RLP-CRLP-C

C-III

Foie LDLr

SR-BI

LPL

E

B

C-II

VLDL

HLB

LDL 1

C-II

E

B

C-III

IDL

Macrophage

HL

A-I

HDL naissantes

A-I

HDL 2

LCAT

Dégradation

LPL

E

B C-II

VLDL

B

LDL 3

Pool de Cholestérol

Paroi Artérielle

LCAT

B

LDL 2LPL

LDL 4

LDL 5 BB

B

HDL 3

A-IA-I

A-II

A-I

ApoB 100 (ApoB)

Chol

Au-delà du LDL-C :

Les autres marqueurs des lipoprotéines athérogènes

Non-HDL-cholestérol [non-HDL-C]

Apolipoprotéine B [ApoB]

Lipoprotéine(a) [Lp(a)]

Nombre de particules LDL [LDL-P]

Non-HDL-cholestérol

Estimation du contenu en cholestérol de toutes les lipoprotéines athérogènes contenant l’apoB (VLDL, IDL, LDL et Lp(a)).

S’obtient aisément à partir du bilan lipidique standard : non-HDL-C = CT – HDL-C

Peut être mesuré non à jeun.

LIMITE : pas d’information sur la présence des LDL petites et denses.

Dans de nombreuses études, le taux de non-HDL-C est supérieur à celui du LDL-C pour prédire le risque cardiovasculaire.

Intérêt du non-HDL-C en pratique quotidienne

Comme le taux de non-HDL-C ne dépend pas des TG, ce paramètre a surtout un intérêt chez les patients avec élévation des TG, en particulier lorsque la mesure directe du LDL-C n’est pas disponible.

Dans les recommandations américaines, le taux de non-HDL-C est le second objectif à atteindre lorsque les TG sont supérieurs à 2.0 g/l, avec un objectif non-HDL-C supérieur de 0.30 g/l à celui du LDL-C.

Grundy et al. Circulation 2004; 110: 227-239

ApoB

LIMITE : manque de standardisation dans la pratique courante

Reflet du nombre total de toutes les lipoprotéines athérogènes.

Pour un taux donné de LDL-C, une concentration plus élevée d’apoB indique la présence d’un plus grand nombre de particules LDL.

Peut être mesuré non à jeun.

Dans de nombreuses études épidémiologiques prospectives ou de prévention cardiovasculaire, le taux d’apoB s’est avéré être un meilleur prédicteur du risque cardiovasculaire que le LDL-C.

Place de l’ApoB en pratique quotidienne : Recommandations de la HAS

1. En cas de TG ≤ 3.4 g/l, le dosage de l’apoB n’est pas indiqué.

2. En cas de TG > 3.4 g/l, le dosage de l’apoB peut être indiqué.

HAS, juin 2009HAS, juin 2009

Exception : dans les rares cas de dyslipidémies complexes ou génétiques, un éventuel dosage d’apoB (ou de LDL-C direct) pourra, sur prescription du clinicien, aider à décider d’une thérapeutique.

Le document de la HAS indique que le dosage de l’apoB se décide après un échange entre biologiste et clinicien

Nombre de particules LDL (LDL-P)

Dans plusieurs études prospectives et cas témoins, LDL-P est un meilleur discriminateur du risque que la concentration de LDL-C.

Mais, la détermination du nombre de particules LDL n’est pas disponible en pratique clinique et est onéreuse. Dans des études de recherche clinique, LDL-P est habituellement mesuré par spectroscopie RMN.

Lipoprotéine (a)

La lipoprotéine(a) est une lipoprotéine de structure proche des LDL avec présence d’une autre protéine apo(a) qui induit un défaut de reconnaissance par les LDL récepteurs, une liaison plus importante aux protéoglycanes de la paroi artérielle, avec de plus un effet pro-thrombotique.

La place du dosage de la Lp(a) en pratique clinique reste discutée, mais un taux élevé impose un contrôle plus strict des autres lipoprotéines athérogènes.

Une méta-analyse récente montre une association continue, indépendante et modeste entre le taux de Lp(a) et le risque de maladie coronaire ou d’AVC.

JAMA 2009, 302: 412-423

En résumé

Au-delà du LDL-C, c’est essentiellement le taux de non-HDL-C qui a un intérêt en pratique clinique, en particulier pour les patients avec élévation franche des TG.

La concentration d’apoB est en théorie le meilleur candidat pour apprécier l’ensemble des lipoprotéines athérogènes, mais son utilisation est encore limitée par le manque de standardisation et d’objectif précis sur ce paramètre.

Quelles sont les équivalences

proposées entre les taux de LDL-C,

non-HDL-C et apoB ?

Suggested treatment goals in patients with Suggested treatment goals in patients with cardiometabolic risk and lipoprotein abnormalitiescardiometabolic risk and lipoprotein abnormalities

Consensus Conference Report from the American Diabetes Association & the American College of Cardiology FoundationConsensus Conference Report from the American Diabetes

Association & the American College of Cardiology Foundation

Goals

LDL-C Non-HDL-C ApoB (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL)

Highest-risk patients (known CVD or diabetes plus one or more < 70 < 100 < 80 additional major CVD risk factor)

High-risk patients, with 1) no diabetes or known clinical CVD but 2 or more < 100 < 130 < 90 additional major CVD RFs or 2) diabetes but not other major CVD RFs

Other major Risk Factors (RFs) (beyond dyslipoproteinemia) include smoking, hypertension, and family history of premature CADOther major Risk Factors (RFs) (beyond dyslipoproteinemia) include smoking, hypertension, and family history of premature CAD Brunzell et al. JACC 2008, 51: 1512-24Brunzell et al. JACC 2008, 51: 1512-24

Comparaison des concentrations de

LDL-C, non-HDL-C et apoB

avant et après traitement par statine

Données obtenues à partir d’une analyse de l’essai MERCURY II

Données obtenues à partir d’une analyse de l’essai MERCURY II

Ballantyne et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 626-32Ballantyne et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 626-32

Ballantyne et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 626-32Ballantyne et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 626-32

Relation entre les taux d’ApoB et de LDL-C chez les patients avant (A) et après (B) traitement par statine

110

90

80

90

Ballantyne et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 626-32Ballantyne et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 626-32

130

90 90

Relation entre les taux d’ApoB et de non-HDL-C chez les patients avant (A) et après (B) traitement par statine

Objectif ApoB < 0.90 g/l

Chez des patients sans traitement hypolipémiant : Un taux d’apoB < 0.9 g/l est sensiblement équivalent à

un LDL-C < 1.0 g/l

et un non-HDL-C < 1.3 g/l

Ballantyne et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 626-32Ballantyne et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 626-32

Sous traitement par statine :Pour atteindre un taux d’apoB < 0.9 g/l

il est nécessaire de réduire :

LDL-C non HDL-C

< 0.7 g/l < 0.8 g/l

< 1.0 g/l (chez les patients (si TG bas)

avec TG élevés)

Correspondances entre LDL-C, non-HDL-C et ApoB chez les diabétiques de type 2 de CARDS

ApoB ApoB(groupe Placebo) (groupe Atorvastatine)

LDL-C

1.00 1.018 0.949

0.70 0.884 0.787

Non-HDL-C

1.30 0.962 0.960

1.00 0.797 0.796

Concentrations en g/lConcentrations en g/lCharlton-Menys et al. Clin Chem 2009; 55: 473-480Charlton-Menys et al. Clin Chem 2009; 55: 473-480

Relations entre les taux d’ApoB et de LDL-C ou non-HDL-C dans l’étude IN-CROSS

multi-center, randomized, double-blind, parallel group study

IN-CROSS Study : Study Design

618 high-risk patients not at goal on statin treatment

6 weeks

Run-in

Stratum 1 Stratum 2 Atorva 10 Rosuva 5 Simva 20 Atorva 20 Prava 40 Simva 40 Fluva 80

6 weeks

EZE/SIMVA 10/20 mg

ROSUVA 10 mg

LDL-C ≥ 2.59 mmol/l (100 mg/dl), ≤ 4.14 mmol/l (160 mg/dl) TG ≤ 3.96 mmol/l (350 mg/dl)

Farnier et al. IJCP 2009; 63: 547-559Farnier et al. IJCP 2009; 63: 547-559

EZE/SIMVA 10/20 mgROSUVA 10 mg

-40

-30

-20

-10

0

10

- 27.7%

Overall Study

PopulationStratum 1 Stratum 2

Mean % change in LDL-CMean % change in LDL-C

IN-CROSS Study: Primary end-pointM

ean

% C

hang

e fr

om B

asel

ine

(SE

)

- 16.9%

10.7% 7% 17%

p 0.001 (95% CI: -11.3, -3.2) (95% CI: -23.1, -9.9)

Baseline LDL-C on statin therapy : 3.2 mmol/l (125 mg/dL)Baseline LDL-C on statin therapy : 3.2 mmol/l (125 mg/dL)

Farnier et al. IJCP 2009; 63: 547-559Farnier et al. IJCP 2009; 63: 547-559

Résultats non publiésRésultats non publiés

Relations entre les taux d’ApoB et de LDL-C ou non-HDL-C dans l’étude IN-CROSS

84

90 90

108

R² = 0.73 R² = 0.85

ApoB (< 0.9 g/l) LDL-C

TG < 2.0 g/l 0.84 g/l

TG 2.0 g/l 0.73 g/l

ApoB (< 0.9 g/l) non-HDL-C

TG < 2.0 g/l 1.08 g/l

TG 2.0 g/l 1.09 g/l

En résumé

Un traitement par statine altère la relation entre LDL-C et apoB, mais avec persistance d’une étroite corrélation entre non-HDL-C et apoB.

Ces données fournissent des arguments complémentaires pour les recommandations ACC/AHA de la prévention secondaire qui suggèrent que LDL-C < 0.7 g/l et non-HDL-C < 1.0 g/l sont des objectifs raisonnables chez tous les patients coronariens ou avec d’autres atteintes vasculaires athéromateuses

Ballantyne et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 626-32Ballantyne et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 626-32

Conclusions (1)

Le nombre de toutes les particules athérogènes est un déterminant du risque cardiovasculaire plus important que le contenu en cholestérol des LDL.

Toutefois, le LDL-C reste le marqueur pour initier un traitement et évaluer les objectifs thérapeutiques .

L’usage de l’apoB est limité par le manque de standardisation.

Le non-HDL-C peut être recommandé comme objectif secondaire chez les patients avec TG élevés.

Un taux de LDL-C < 0.7 - 0.8 g/l est à recommander chez les patients à très haut risque cardiovasculaire. Dans l’avenir, un taux d’apoB < 0.8 g/l pourrait être considéré comme l’équivalence d’un taux de LDL-C < 0.7 g/l.

Conclusions (2)

Chez les patients à haut risque cardiovasculaire, un taux de LDL-C < 1.0 g/l est plutôt à considérer comme un objectif minimum à atteindre.