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LELE
SURFACTANTSURFACTANTI. GIRARDI. GIRARD
CHU ReimsCHU Reims
07 Mars 200607 Mars 2006
HistoriqueHistorique
19291929: : Von NeergardVon Neergard (Suisse) (Suisse) Nécessité d’une + forte P° pour Nécessité d’une + forte P° pour
gonfler un poumon d’air que gonfler un poumon d’air que d’eau.d’eau.
19571957: : ClementsClements (Boston) (Boston) Découverte de la présence du SDécouverte de la présence du S Etude de sa compositionEtude de sa composition
19591959: : AveryAvery&&MeadMead (Boston) (Boston) Déficit en S et affaissement des Déficit en S et affaissement des
alvéoles dans les MMHalvéoles dans les MMH
V
P°
Eau Air
IntroductionIntroduction Agent tensioactif Agent tensioactif
Effet antiatélectasiqueEffet antiatélectasique Création du VR pulmonaireCréation du VR pulmonaire
Effet antioedémateuxEffet antioedémateux S’oppose à l’exsudation plasmatique par diminution de S’oppose à l’exsudation plasmatique par diminution de
la P° hydrostatique ds le tissu entourant le capillairela P° hydrostatique ds le tissu entourant le capillaire
Défense contre les infections pulmonairesDéfense contre les infections pulmonaires
Qq rappels de physiologie…Qq rappels de physiologie…
Loi de LaplaceLoi de Laplace:: T: tension de surfaceT: tension de surface R: rayonR: rayon
DONC pour une DONC pour une tension de surface tension de surface donnée, une petite donnée, une petite alvéole supporte + de alvéole supporte + de p° qu’une grossep° qu’une grosse
Tendance naturelle des Tendance naturelle des petites à se vider dans petites à se vider dans les grossesles grosses
Le S s’oppose à cette Le S s’oppose à cette tendance…tendance…
P=4T/RP=4T/RP=4T/R
LE SURFACTANTLE SURFACTANT
A - ConstitutionA - Constitution
Composition of bovine Composition of bovine pulmonary surfactant pulmonary surfactant
obtained by lung lavageobtained by lung lavage
39%
37%
11%
10% 3%
Otherphospholipids
DPPC
Protein
PG
Neutral lipids
ConstitutionConstitution 90 % de LIPIDES90 % de LIPIDES (phospholipides+++) (phospholipides+++)
DPPCDPPC (dipalmitoyl phosphatidylcholine)(dipalmitoyl phosphatidylcholine):60% des PL:60% des PL PGPG (phosphatidylglycerol)(phosphatidylglycerol):10 % des PL:10 % des PL
Groupes polaires hydrophilesGroupes polaires hydrophiles Chaînes d’AG hydrophobes: interaction Chaînes d’AG hydrophobes: interaction
avec les autres chaînes des autres PL avec les autres chaînes des autres PL (formation de monocouche)(formation de monocouche)
DPPCDPPC
Groupe polairehydrophile
AG hydrophobes
PL: mode d’actionPL: mode d’action
Organisation en Organisation en monocouche monocouche insolubleinsoluble
T° de surface T° de surface augmentée avec augmentée avec une compression une compression latérale dynamiquelatérale dynamique
Action potentialisée Action potentialisée par les protéines.par les protéines.
PL: modifications in uteroPL: modifications in utero
Augmentation de leur Augmentation de leur ΣΣ au fur et à au fur et à mesure de la gestation retrouvé mesure de la gestation retrouvé dans le LAdans le LA
Taux de PC dans le LA augmente au Taux de PC dans le LA augmente au cours du IIIe trim.cours du IIIe trim.
Ratio L/SRatio L/S :indicateur de maturation :indicateur de maturation pulmonaire pulmonaire Lécithine (=PC)Lécithine (=PC) Sphingomyéline (diminue au cours de la Sphingomyéline (diminue au cours de la γγ))
ConstitutionConstitution
10 % de 10 % de PROTIDESPROTIDES SP = « surfactant protein »SP = « surfactant protein »
Apoprotéines hydrophiles: SP-A, SP-DApoprotéines hydrophiles: SP-A, SP-D Apoprotéines hydrophobes: SP-B, SP-CApoprotéines hydrophobes: SP-B, SP-C
SP-ASP-A
Liaison aux Liaison aux macrophagesmacrophages alvéolaires alvéolaires ChimiotactismeChimiotactisme Opsonisation et Phagocytose des Opsonisation et Phagocytose des
pathogènes bactériens, viraux et fungiques pathogènes bactériens, viraux et fungiques Liaison aux Liaison aux pneumocytes IIpneumocytes II
Stimule la recapture des PL Stimule la recapture des PL Inhibe la sécrétion des PL Inhibe la sécrétion des PL
SP-ASP-A Lie les PL par des processus dpdt du Lie les PL par des processus dpdt du
Ca++Ca++ Formation de la myéline tubulaireFormation de la myéline tubulaire
ΣΣ par les cellules épithéliales par les cellules épithéliales respiratoires dans le poumon fœtal, +respiratoires dans le poumon fœtal, +++ au IIIe trim.++ au IIIe trim. Pourrait être un marqueur amniotique de Pourrait être un marqueur amniotique de
dvpt pulm foetaldvpt pulm foetal
SP-DSP-D
Structure similaire à la SP-AStructure similaire à la SP-A Ne lie pas les PL aussi bien que la SP-Ne lie pas les PL aussi bien que la SP-
A, aucun rôle biophysique connu…A, aucun rôle biophysique connu… Rôle???Rôle???
SP-A et SP-DSP-A et SP-D Clairance des agents infectieux et Clairance des agents infectieux et
régulation de l’inflammation pulmrégulation de l’inflammation pulm Action synergiqueAction synergique Souris transgéniquesSouris transgéniques
déficientes en SP-A et/ou SP-Ddéficientes en SP-A et/ou SP-D infectées par P.aeruginosainfectées par P.aeruginosa RésultatsRésultats::
Mortalité + élevéeMortalité + élevée Phagocytose + faiblePhagocytose + faible Taux de cytokines inflammatoires +élevéTaux de cytokines inflammatoires +élevé
SP-BSP-B
Associé aux PL et forme la myéline Associé aux PL et forme la myéline tubulaire en présence de la SP-A, des tubulaire en présence de la SP-A, des PL, et de Ca++.PL, et de Ca++.
Modifie l’organisation des membranes Modifie l’organisation des membranes de PL, améliorant leur propriété « de PL, améliorant leur propriété « surfactant-like » (mécanisme?)surfactant-like » (mécanisme?)
Stimule la recapture des PL par le Stimule la recapture des PL par le pneumocyte II dans les vésicules.pneumocyte II dans les vésicules.
Augmente ds le LA en fin de gestation. Augmente ds le LA en fin de gestation.
SP-CSP-C
La + hydrophobeLa + hydrophobe Rôle comparable à la SP-BRôle comparable à la SP-B
Stimule la recapture des PL par les Stimule la recapture des PL par les vésicule dans le pneumocyte IIvésicule dans le pneumocyte II
Améliore les propriétés « surfactant-Améliore les propriétés « surfactant-like » des PLlike » des PL
SP-B et SP-CSP-B et SP-C
A 37°C, les PL sont en formation très A 37°C, les PL sont en formation très organisée difficulté à s’étaler organisée difficulté à s’étaler rapidement en cas de compression et de rapidement en cas de compression et de décompression (inspi-expi).décompression (inspi-expi).
SP-B et SP-C donnent aux PL une SP-B et SP-C donnent aux PL une organisation complexe leur permettant de organisation complexe leur permettant de s’adapter aux chgt de volume et de P° du s’adapter aux chgt de volume et de P° du poumon stabilité du surfactant et VR en poumon stabilité du surfactant et VR en fin d’expi.fin d’expi.
Modifient la composition des PL + de Modifient la composition des PL + de DPPCDPPC
Présents ds les S artificiels.Présents ds les S artificiels.
LE SURFACTANTLE SURFACTANT
B - SynthèseB - Synthèse
Synthèse: Synthèse: chronologiechronologie
22 à 35 SA: 22 à 35 SA: ΣΣ par la par la METHYL-METHYL-TRANSFERASETRANSFERASE
Enzyme fragileEnzyme fragile Inhibée par asphyxie, hypothermie, Inhibée par asphyxie, hypothermie,
hypoperfusion pulmonaire, œdème hypoperfusion pulmonaire, œdème pulmonairepulmonaire
>35 SA: >35 SA: ΣΣ par la par la LECITHINE-TRANSFERASELECITHINE-TRANSFERASE Enzyme stable et résistanteEnzyme stable et résistante
Libéré dans l’alvéole sous l’effet de Libéré dans l’alvéole sous l’effet de l’aération pulmonaire et de la forte du tx l’aération pulmonaire et de la forte du tx sanguin des catécholamines.sanguin des catécholamines.
Synthèse:Synthèse:Le pneumocyte de type IILe pneumocyte de type II
5% seulement de la surface épithéliale 5% seulement de la surface épithéliale (95% de type I)(95% de type I)
MAIS…MAIS… 2/3 des cellules épithéliales (structure 2/3 des cellules épithéliales (structure
cuboïdale)cuboïdale) ActionsActions
Métabolisme du SMétabolisme du S Processus de prolifération et de réparation de Processus de prolifération et de réparation de
la structure épithéliale alvéolairela structure épithéliale alvéolaire Transport d’électrolytesTransport d’électrolytes
LB
Microvillosités
LB: « lamellar bodies »
Synthèse: Synthèse: DescriptionDescription
ΣΣ des protéines ds le RE du pneumocyte des protéines ds le RE du pneumocyte IIII
Association aux PL dans le Golgi Association aux PL dans le Golgi stockage dans les stockage dans les corps lamellairescorps lamellaires
Sécrétion dans l’hypophase alvéolaireSécrétion dans l’hypophase alvéolaire Interaction avec le Ca++ et la SP-A Interaction avec le Ca++ et la SP-A myéline tubulairemyéline tubulaire (bicouches de PL) (bicouches de PL) Formation de monocouches de PLFormation de monocouches de PL Recapture par les vésicules vers les Recapture par les vésicules vers les
lysosomes ou les corps lamellaires.lysosomes ou les corps lamellaires.
Synthèse: Synthèse: DescriptionDescription
Corps lamellairesCorps lamellaires
Formation de la myéline Formation de la myéline tubulairetubulaire
Myéline tubulaireMyéline tubulaire
LE SURFACTANTLE SURFACTANT
C - MétabolismeC - Métabolisme
MétabolismeMétabolisme
Recyclage dans la lumière alvéolaire Recyclage dans la lumière alvéolaire Recapture par les vésicules vers les Recapture par les vésicules vers les
lysosomes ou les corps lamellaires.lysosomes ou les corps lamellaires. Action des pneumocytes II et des Action des pneumocytes II et des
macrophagesmacrophages Activation des macrophages par le Activation des macrophages par le
GM-CSF (GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony Granulocyte Macrophage Colony
Stimulating FactorStimulating Factor))
Régulation : +Régulation : +
GlucocorticoïdesGlucocorticoïdes Régule l’expression des gènes codant pr les pn Régule l’expression des gènes codant pr les pn
du Sdu S Favorise la Favorise la ΣΣ des PL des PL Augmente le taux L/SAugmente le taux L/S
Hormones thyroïdiennesHormones thyroïdiennes Récepteurs sur les pneumocytes IIRécepteurs sur les pneumocytes II Augmente le taux L/SAugmente le taux L/S
OestradiolOestradiol ProlactineProlactine Epidermal growth factor, Fibroblast Epidermal growth factor, Fibroblast
pneumocyte factor…pneumocyte factor…
Adm° à des lapines augmente le taux de PL dans le poumon foetal
Régulation : -Régulation : -
TestostéroneTestostérone Sexe masculin est un FDR du SDRASexe masculin est un FDR du SDRA
InsulineInsuline EMD prédisposés au SDRAEMD prédisposés au SDRA
LE SURFACTANTLE SURFACTANT
D - Les surfactants D - Les surfactants artificielsartificiels
Les surfactants artificiels:Les surfactants artificiels:HistoriqueHistorique
19801980: Fujiwara : Fujiwara Utilisation de surfactant de bovinUtilisation de surfactant de bovin Etude non randomisée sur 10 SDRAEtude non randomisée sur 10 SDRA
19851985: Etudes randomisées avec : Etudes randomisées avec groupe témoin, petites cohortesgroupe témoin, petites cohortes
19891989: Etudes multicentriques sur : Etudes multicentriques sur grandes cohortesgrandes cohortes
19901990: Ttt autorisé par S. synthétique : Ttt autorisé par S. synthétique aux USAaux USA
19911991: Ttt autorisé par S. bovin: Ttt autorisé par S. bovin
Surfactant animalSurfactant animal Alveofact, bLES, Curosurf, Infasurf, SurvantaAlveofact, bLES, Curosurf, Infasurf, Survanta Contiennent SP-B et SP-CContiennent SP-B et SP-C
Surfactant synthétiqueSurfactant synthétique ALEC, ExosurfALEC, Exosurf
Les surfactants artificielsLes surfactants artificiels
Les surfactants artificiels: Les surfactants artificiels: Mode d’administrationMode d’administration
IntubationIntubation RP : RP :
Positionnement de la sonde?Positionnement de la sonde? Pneumothorax?Pneumothorax?
PA my > 30 mmHgPA my > 30 mmHg Instillation endotrachéale (½ Dose à Instillation endotrachéale (½ Dose à
droite, ½ Dose à gauche)droite, ½ Dose à gauche) Pas d’aspiration pdt 3 à 4 HPas d’aspiration pdt 3 à 4 H
Les surfactants artificiels:Les surfactants artificiels:à Reims…à Reims…
CUROSURF (Chiesi)CUROSURF (Chiesi)SURVANTA (Abbott)SURVANTA (Abbott)
Les surfactants artificiels:Les surfactants artificiels: CUROSURFCUROSURF
Fraction phospholipidique de poumon Fraction phospholipidique de poumon de porcde porc
120mg/1,5mL 240mg/3mL120mg/1,5mL 240mg/3mL Schéma d’administration:Schéma d’administration:
100 à 200 mg/Kg à H0100 à 200 mg/Kg à H0 100 mg/Kg entre H6 et H12100 mg/Kg entre H6 et H12 100 mg/Kg à H24100 mg/Kg à H24 D max totale: 400 mg/KgD max totale: 400 mg/Kg
DR ou assist. vent.
Les surfactants artificiels:Les surfactants artificiels:
SURVANTASURVANTA Composition:Composition:
Lipides de poumons de bovinsLipides de poumons de bovins Colfoscéril palmitateColfoscéril palmitate Acide palmitiqueAcide palmitique TripalmitineTripalmitine
100mg/4 mL ou 200mg/8mL de PL totaux100mg/4 mL ou 200mg/8mL de PL totaux Posologie: 100 mg/Kg ( V < 4mL/Kg )Posologie: 100 mg/Kg ( V < 4mL/Kg )
1ère dose à H01ère dose à H0 Répéter si besoin ttes les 6H pdt 48H.Répéter si besoin ttes les 6H pdt 48H.
CurosurfCurosurf SurvantaSurvanta
ConditionnementConditionnement FrigoFrigoFrigoFrigo
Abri de la lumAbri de la lum
VolumeVolume 2,5mL/Kg2,5mL/Kg +++ 5mL/Kg+++ 5mL/Kg
EfficacitéEfficacité Action prolongéeAction prolongée
ReconstitutionReconstitutionPrêt à l’emploiPrêt à l’emploi
Réchauffer à 37°CRéchauffer à 37°CPrêt à l’emploi Prêt à l’emploi
Réchauffer à 37°CRéchauffer à 37°C
Effets IIEffets II HypoTAHypoTA
PrixPrix1,5mL: 300 $1,5mL: 300 $
3mL: 582 $3mL: 582 $4mL: 419$4mL: 419$
8mL: 737 $8mL: 737 $
Les surfactants artificiels:Les surfactants artificiels: Effets secondairesEffets secondaires
Hémorragie intrapulmonaireHémorragie intrapulmonaire (RR 1,47) (RR 1,47) +++ dans les HTAP sur CA avec shunt G-D+++ dans les HTAP sur CA avec shunt G-D
ApnéeApnée BradyC (vagale)et Hypoxie pdt BradyC (vagale)et Hypoxie pdt
l’instillationl’instillation Hypersécrétion bronchiqueHypersécrétion bronchique Rétinopathie par hyperoxieRétinopathie par hyperoxie Pas d’immunisation retrouvée contre les Pas d’immunisation retrouvée contre les
pn bovines ou porcines … mais prion ???pn bovines ou porcines … mais prion ???
Les surfactants artificiels:Les surfactants artificiels:
SurveillanceSurveillance
Saturation transcutanéeSaturation transcutanée ApnéeApnée Hyperoxie par amélioration rapide de la Hyperoxie par amélioration rapide de la
mécanique ventilatoire adapter la mécanique ventilatoire adapter la FiO2 et la P° d’insuffla°FiO2 et la P° d’insuffla°
Les surfactants artificiels:Les surfactants artificiels:
Naturel ou synthétique???Naturel ou synthétique??? 11 études11 études Naturels > SynthétiquesNaturels > Synthétiques
Taux de mortalité globaleTaux de mortalité globale Besoins en O2 et en ventilation assistéeBesoins en O2 et en ventilation assistée Syndrôme de fuites d’airSyndrôme de fuites d’air Incidence des DBP entre les 2 groupesIncidence des DBP entre les 2 groupes
Etudes en cours sur de nouveaux surfactants Etudes en cours sur de nouveaux surfactants synthétiques contenant des protéines du S…synthétiques contenant des protéines du S…
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