l’Université de Sherbrooke

Groupe de recherche de

Présenté par Philippe Micheau

Affiliations:

- Département de génie mécanique

- Axe Mère Enfant du CRC-ELB

- Université de Sherbrooke

La ventilation liquidienne totale

Plan de la présentation Les principes de la ventilation liquidienne

Contexte et historique : respirer un PFC liquide

Ventilation liquidienne partielle et/ou totale

Mécanique pulmonaire en VLT : courbe PV et collapsus

expiratoire

Respirateur liquidien Inolivent 6

Commander un respirateur liquidien: fréquence, Volume

courant, Pref, PEEPref, FgO2, température

L’amélioration des échanges gazeux

Lavage des débris : syndrome d’aspiration méconiale (nos

résultats)

L’avenir de la VLT ?

+ Contexte et historique

Liquide salin peut être instillé dans les poumons (1ère guerre mondiale)

(MC Winternitz, Yale University Press, 1920)

Liquide salin dans les poumons permet :

L’élimination de l’interface air-liquide qui cause la tension de surface dans les

poumons remplis d’air => courbe P-V (Neergard K V, Exp Med, 1929)

Surface alvéolaire plus grande que dans les mêmes poumons remplis d’air

(West JB et al, J Appl Physiol 1965)

Les pressions alvéolaires et vasculaires soient relativement mieux équilibrées

=> une amélioration de la perfusion (West JB et al, J Appl Physiol 1965)

L’utilité d’un liquide salin dans les poumons est limité au lavage

broncho-alvéolaire (mais retrait du surfactant pulmonaire).

Le liquide salin ne supporte pas la respiration à cause à la pression

atmosphérique:

trop faible solubilité des gaz respiratoires

fort gradient de diffusion

Mammifères peuvent respirer un liquide salin sous pression hyperbare

(160 atm = 1 mile sous le niveau de la mer) (Kylstra ASAIO 1962)

= > UN LIQUIDE RESPIRABLE À LA PRESSION ATMOSPHÉRIQUE ?

Immersion de petits mammifères dans du

perfluorocarbone liquide (FX-80) qui

continuent de respirer (Clark et Gollan,

Science 1966)

Image de la vidéo originale N&B (image extraite

du reportage de TH Shaffer sur Youtube)

Coefficient de diffusion de l’O2

PFC : 5x10-5 cm/sec

air : 0.132 cm/sec

Nombre de Péclet dans les alvéoles de l’ordre de 20 avec un PFC versus

0.01 avec l’air. Le PFC agit comme une barrière à la diffusion dans

l’espace alvéolaire. Le transport (la convection) joue un rôle important en

VLP. (Suresh et al, J. Biomechanical Eng, 2005)

Solubilité de l’O2 dans différents liquides

Propriétés importantes recherchées :

Grande solubilité en O2 et CO2 => garantir la ventilation à faible Vmin

Densité supérieure au salin => descendre dans les régions dépendantes (atelectasis)

Pression de vapeur faible => élimination rapide par exhalation

Mouillabilité sur liquide salin positive => étaler le PFC en film dans les alvéoles en VLP

Faible viscosité dynamique => réduire la résistance (perte de charge)

Inerte, haute biocompatibilité et élimination rapide

Les perfluorocarbones liquides

(Weers JG, Journal of Fluorine Chemistry, 2004)

Le PFC le mieux adapté : le perfluorooctylbromide (PFOB)

“LiquidVent” du PFOB

approuvé par la FDA

pour des essais

cliniques de

ventilation liquidienne

jusqu’en 2000.

Molécule de PFOB

Rétention dans un organe. PFC avec un

atome de Brome (PFOB) est excrété

plus rapidement que prédit son poids

moléculaire (Riess et al, Chapter of

Book about Artificial Blood, 2006)

Les études cliniques en Liquid Assisted Ventilation (1989-

(Wolfson et al, Pediatric Pulmonology, 1998)

expiratoire

résultats)

+ Ventilation liquidienne partielle ou totale

Alvéoles

remplies d’air

VMC VLT VLP

Les gouttelettes de PFC s’étalent en un film sur

la surface alvéolaire déficiente en surfactant,

mais le PFC peut se rétracter en gouttelettes

sur les poumons suffisants en surfactant.

(Tarczy-Hornoch, Am Physiol. Soc. 1998)

Alvéoles

remplies

de PFC

Alvéoles remplis d’air et de

PFC sous gouttelettes ou

Tension superficielle

abaissée grâce à au

film de surfactant

pulmonaire

Aucune interface

air-liquide. Le

PFC ne lave pas

le surfactant.

Étude clinique de ventilation liquidienne partielle sur 13

nouveaux-nés. (Leach et al, N Engl J Med, 1998)

“Partial liquid ventilation leads to clinical improvement and survival in some infants with severe

respiratory distress syndrome who are not predicted to survive.”

(Leach et al, N Engl J Med 1996)

Initiation of partial liquid ventilation in

a neonate. The only novel piece of

equipment used was a luer-loc one-

valve interposed between the

endotracheal tube and the 16 mm

connector to the ventilator to

facilitate intra-tracheal

administration of Perflubron™.

(Alliance Pharmaceutical, Inc.)

Six therapeutic-failure neonates (23-37wks)

RDS, PPHN, MAS, C. Pneumonia

Day 1-16, 2 x 3 min trials (15 min GV interval) Rimar 101, Gravity LV

FRC 20-30 ml/kg, VT 15 ml/kg, RR: 2-3/ min

Étude clinique de ventilation liquidienne totale sur nouveau-nés en ECMO. Méthode par gravité

(Shaffer et al A.C.B.S & IMMOB BIOTECH 1996)

PFC est un vecteur

> Gaz (O2, CO2)

> Débris (méconium)

> Chaleur

> Médicaments

Exemple de prototype de première génération

utilisé en recherche expérimentale

VLT: les poumons

sont totalement

remplis de PFC

Un respirateur liquidien doit assurer 10 fonctions:

instiller, retirer, oxygéner, chauffer, condenser et filtrer le PFC

mesurer volume, débit, pression et

dialoguer avec l’inhalothérapeute

(Costantino et al, ASAIO J, 2009)

Avantages de la VLP versus la VLT

CRITÈRES VLP VLT Avantages VLT

ÉQUIPEMENT VMC : disponible VENTILATEUR LIQUIDIEN :

actuellement en pré-clinique

--- --- ---

PRESSION

ALVÉOLAIRE

Change selon les

alvéoles

Homogène dans les poumons

Contrôlée par le ventilateur

liquidien

Réduction du risque

de barotrauma

VOLUME DE PFC

DANS LES

POUMONS

Difficile à

contrôler

=> ré-instiller

Contrôlé par le ventilateur liquidien

et peut être estimé

de volotrauma

OXYGENATION Difficile à

contrôler

(ménisque)

Contrôlée par la concentration

d’O2 dans le PFC inspiré

d’hyperoxie

alvéolaire

Lavage broncho-

alvéolaire

Pas de lavage

efficace

Les débris sont retirés avec le PFC

qui est filtré avant sa ré-instillation

Ventilation Effet surfactant Pas interface air-liquide

Amélioration de Va/Q

Recrutement des

zones collabées

1998 - 2000

A liquid ventilator is ready for clinical researches

(Inolivent,

Sherbrooke)

“Only full lung liquid ventilation with a dedicated liquid entilator is the most logical approach to apply LAV efficiently and reliably in humans”

(Costantino, Micheau et al, ASAIOJ 2009)

Clinical Research phases II and

III, partial liquid ventilation (PLV) 56 centres / 311 patients ALI/ARDS

(1) CMV n=107

(2) “low dose” n=99

(3) “high dose” n=105

“PLV as applied in this study results

in a greater number of serious

adverse outcomes than CMV and

does not improve outcome

compared with CMV.” (Kacmarek et al, Resp. Crit. Care, 2005)

Ventilation liquidienne partielle ou totale

“Fin” de la VLP en

clinique

Mais poursuite de la

recherche pré-clinique

sur la VLT

expiratoire

résultats)

+ Mécanique pulmonaire en VLT

La courbe pression-volume

Poumons excisés d’agneaux prématurés N=10

(Tarczy-Hornoch, J Appl Physio,1996)

Le collapsus expiratoire en VLT:

cas typique d’une commande en volume

24.4 24.6 24.8 25 25.2 25.4 25.6 25.8 26

Lamb, TLV1 healthy (ag11), Tracheal pressure and volume profiles for cycles 63 to 68

Time (min)

24.4 24.6 24.8 25 25.2 25.4 25.6 25.8 260

Time (min)

Pumpinsp

Pumpexp

Collapsus à l’expiration->

EPalv = cte

Explication avec un modèle mathématique

-5 0 5 10 15 20 25 30 35 400

140Courbe PV moyenne

(cmH2O)

onaire (

ml/kg)

Courbe PV expiratoire (Venegas)

Courbe PV inspiratoire (Venegas)

Courbe PV moyenne (Venegas)

Modélisation de la résistance : modèle de Weibel + perte de charges visqueuses +

bifurcations

Loi de tube pour considérer la déformation des voies aériennes

Courbe PV statique mesurée sur un poumon et ajustée sur Venegas

EPalv = cte

Débit maximum

expiratoire (Trachée) Comparaison théorie vs exprimentation

0 5 10 15 20 25 30 35-300

0Courbe MEF théorique et expérimentale versus la pression alvéolaire

Palv (cm H2O)

*PFOB expérimentale

PFOB théorique

Zone de collapsus

Modéliser et quantifier l’impédance Zm(f) du circuit fluide + ETT + poumons Intérêt ? Synthétiser les lois de commande de la pompe.

(Beaulieu et al, IEEE EMBS, 2012)

Tube ETT Poumons

Poumons

Résonance

de tube

Méthode des oscillations forcées en VLT pour mesurer l’impédance

mécanique des poumons

Forced Oscillation Technique (Dubois et al, J Appl Physiol, 1956)

(Bossé, et al J. Applied Physiology, 2010)

expiratoire

résultats)

+ Application: la ventilation liquidienne Inolivent : développement d’une technologie de respirateur liquidien pour l’humain depuis 12 ans à Sherbrooke.

1er prototype Inolivent-3 Inolivent-4 Inolivent-5 Inolivent-6

2001 2004-2006 2007-2011 2012 - … 2013 - …

Cycle limité en temps /Unité de traitement de PFC intégré

Volume courant garanti /Limites en pression /2 pompes, 4 valves

PEEP ctrl /Pression régulée à l’exp. /Superviseur

TOF /débitmètre /mélangeur des gaz

Créteil (Fr) | Sherbrooke

+ Respirateur liquidien

PFC Treatment

Unit with 3 columns

Concept

Filter

condenser

“Y” flowmeter

PFC In

PFC Out

Pressure sensor

Gas mixer

2 pumps

4 valves

and medical air

Touch screen interface

+ Respirateur liquidien

Exemple d’expérimentation animale sur un agneau nouveau-né (3.5 kg) avec SAM

Perfusion line

onary artery

an Ganz

oral artery

catheter

Cold bolus

injection line

Pressure

sensor mouth

Inspiratory circuit

Expiratory circuit

Blood S

aturation

Esophagus pressure

ay pressure

Inolivent

+ Respirateur liquidien Pause expi / Instillation du PFC sous pression contrôlée

+ Respirateur liquidien Ventilation / lavage du méconium

+ Respirateur liquidien Écran de contrôle pendant la VLT

+ Respirateur liquidien Fin de la VLT (après 4 heures) / passage en VLP

+ Respirateur liquidien Sevrage de la VLP / exhalation du PFC /

+ Respirateur liquidien Fin du sevrage

expiratoire

résultats)

+ Commander un respirateur liquidien

Pilotage du respirateur liquidien Inolivent

pression à

l’inspiration

instiller le

pression

à l’expiration

pour retirer le

Caractéristiques:

Cyclé en temps, I:E, pauses

Limité en pression (sécurité)

Volume courant assuré

PEEP sous contrôle

Commandé en pression et/ou volume

Les pressions motrices

+ L’expiration régulée en pression

=> éviter le collapsus expiratoire en VLT

Problème: collapsus durant la phase d’expiration active (la pression est négative)

Solution: réguler la pression à l’expiration pour contrôler le débit en temps réel

Pression

négative à

l’expiration

(Robert, Micheau et al, IEEE EMB, 2010)

A Regulator for Pressure-Controlled Total-Liquid Ventilation , Robert, R.; Micheau, P.; Avoine, O.; Beaudry, B.;

Beaulieu, A.; Walti, H.; Biomedical Engineering, IEEE Transactions on , Volume: 57 , Issue: 9 , 2010, 2267 - 2276

L’expiration régulée en pression

=> éviter le collapsus expiratoire en VLT

Le volume courant est garanti

Contrôler la (PEEP) pour contrôler le volume

Pour éviter la surdistension des poumons

- le volume courant est assuré

- la PEEP est sous contrôle

- Le volume de PFC dans les poumons est

ajustable ou régulé via le superviseur de PEEP

CMV Pause

FgasO2=FiO2

expiratoire

résultats)

+ Lavage en VLT : Syndrome d’aspiration

méconiale

SURFACTANT (bolus, lavage), VHFO, ECMO

Nombre de cas par 1000 naissances

Vivantes (Fisher, epidemiology, Internal

journal of Pediatrics 2012)

+ La VLT est supérieure aux autres

méthodes inclusivement la VLP

(Foust R et al, Pediatr Pulmonol, 1996)

N= 32 agneaux nouveaux-nés, SAM, VMC/VMC+surfactant/VLP/VLT, PFOB, 4 heures

TLV-BAL

La VLT est supérieure au S-BAL

(Avoine O et al, Crit Care Med 2011)

N= 23 agneaux nouveaux-nés

VMC+surfactant/VLT

4 heures

euthanasié

expiratoire

résultats)

+ L’avenir de la VLT ?

L’induction rapide d’une hypothermie thérapeutique modérée

en utilisant les poumons comme échangeur de chaleur

+ L’avenir de la VLT ?

Adaptation pour l’hypothermie thérapeutique modérée Résultats obtenus sur agneaux … publications à venir.

Nouvelle unité de

traitement

L’avenir de la VLT

Le plus gros modèle animal en VLT : moutons (53

kg). Modèle d’ARDS (acide oléique) N=5 VMC – 24

heures, survies : 40% / N=5 VLT - 24 heures,

survies 100% (Pohlmann et al, ASAIO J, 2012)

À Sherbrooke, l’adaptation d’Inolivent est

techniquement possible pour monter en poids pour

les enfants puis les adultes.

redimensionner les pompes

dupliquer l’unité de traitement intégré

ajuster les lois de commande

Attention à la mécanique des fluides !

Adaptation pour les enfants et les adultes

Newborns with a high mortality risk

Failure of conventional therapy methods

ECMO Center Yes ECMO

criteria ?

TLV center

L’avenir de la VLT ? Détresse respiratoire hypoxique néonatale sévère Étude

pilote à Sherbrooke (QC, Canada) ?

Transport

Yes Transport

Contrindication

to TLV ?

Inolivent 6.1

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