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Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les nouveautés thérapeutiques

Jean Vigneron

Centre Hospitalier Universitaire de Nancy

Vandoeuvre-lés-Nancy, France

15 novembre 2016

Les médicaments de la LLC

• Cytotoxiques

• Thérapeutiques ciblées – Anticorps monoclonaux

– Inhibiteurs des tyrosines kinases • Idelalisib

• Ibrutinib

• A venir : Vénétoclax

• Stratégie thérapeutique

• Take home messages

Médicaments alkylants

Médicaments alkylants dans la LLC

Chlorambucil

Cyclophosphamide

Bendamustine

5

Structure de l'ADN

Médicaments alkylants

Chlorambucil

• Chloraminophène ® – Gélules à 2 mg

– 0,5 mg/kg J1 et J15

– Disponible en ville

– Association avec Obinutuzumab

Cyclophosphamide

• Endoxan® – Comprimés à 50 mg

– Disponible en ville

– Flacons injectables à 100 et 500 mg

– Perf IV sur 30 minutes

– 250 mg/m2

• Protocole R-FC

Bendamustine

• Levact® – Flacons

injectables à 25 et 100mg

– Perf IV sur 2 h

– 70 mg/m2

– R-Benda

Antimétabolite

• Fludara® – Gélules à 10 mg – Flacons injectables à 50 mg

• Indication : Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes .

• Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

Fludarabine Adenosine

Fludarabine

• Protocole R-FC

• Posologie:

• 25 mg/m2 en perf Iv sur 30 minutes

• Elimination rénale

• Contre-indication

– Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min

– Anémie hémolytique décompensée

Les thérapies dites ciblées

Anticorps monoclonaux

Inhibiteurs des tyrosine kinases

Les anticorps monoclonaux

Rituximab

Mabthera ® •Anti CD20

– Flacons injectables 500 mg – Posologies

• Première cure : – 125 mg/m2 J1 – 375 mg/m2 J2

• Cures suivantes 500 mg/m2

– Perfusion intraveineuse

•Prémédication – Paracétamol – Antihistaminique H1 – Corticoïde

En association

• R-FC : Rituximab-fludarabine-cyclophosphamide

• R-Benda : Rituximab-bendamustine

Obinutuzumab Gazyvaro®

•Anti CD20

•Flacons injectable à 1000 mg

•Perfusion intraveineuse sur 2 heures

•Association au chlorambucil

•Indiqué chez les patients non précédemment traités et ne pouvant recevoir la fludarabine à dose pleine

Autre anticorps monoclonal

• Ofatumumab (Arzerra®)

– Anti CD 20

– Flacon à 1000 mg

– Perfusion intraveineuse

– En association avec chlorambucil ou bendamustine

Idélalisib

• Inhibiteur de la PI3 kinase • Zydélig ® • Comprimés à 100 et 150 mg • Posologie : 150 mg X 2

Idélalisib (Zydelig®)

• Indications

– en association au rituximab pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en tant que traitement de première intention en présence d’une délétion 17p ou d’une mutation TP53 chez les patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement

– En association avec le rituximab pour les traitements des patients adultes atteints de LLC qui ont reçu au moins un traitement antérieur et en monothérapie dans le traitement des patients adultes ayant un lymphome folliculaire réfractaire à deux lignes de traitement antérieurs.

Idélalisib (Zydelig®)

• Ajustement posologique

– Transaminases élevées

• Si grade 3-4 arrêt et reprise à 2 x 100 mg

– Diarrhée / colite (idem)

– Pneumopathie (arrêt si suspicion)

– Eruption (idem transaminases)

– Neutropénie (arrêt si < 500/mm3)

Idélalisib (Zydelig®)

• Attention

– Pneumopathies à Pneumocystis jyrovecii

– Infections à cytomégalovirus

• Prophylaxie tout au long du traitement

Idélalisib (Zydelig®)

• Interactions médicamenteuses

– Inducteurs du CYP3A (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, millepertuis)

• > réduction des concentrations d’idélalisib

– Inhibition du CYP3A4 (métabolite de l’idélalisib)

• Augmentation concentration des médicaments associés (amiodarone, ergotamine,…)

Idélalisib (Zydelig®)

Idélalisib (Zydelig®)

Idélalisib (Zydelig®)

Ibrutinib

• Premier inhibiteur de Bruton Kinase

• Fixation sur la cystine 481 de la Bruton kinase

Ibrutinib

• Imbruvica® : Gélules à 140 mg

• Posologie : 3 gélules par jour en une prise

Ibrutinib

Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire. • traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée. • traitement des patients adultes atteints d'une macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne de traitement chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée.

Ibrutinib

• Interactions médicamenteuses avec CYP3A (1)

– Inhibiteur fort CYP3A4 (kétoconazole …)

• ↑ conc ibrutinib X 20 à 30

• Interruption ibrutinib

– Inhibiteur modéré CYP3A4 (diltiazem, érythromycine)

• ↓ à 140 mg

– Inducteurs forts CYP3A4 (rifampicine )

• ↓ x 10 conc ibrutinib

– Inducteurs modérés CYP3A4 (efavirenz)

• ↓ x 3 conc ibrutinib

Ibrutinib

Interactions médicamenteuses (2)

•Modification de l’agrégation plaquettaire chez l’animal

•Précaution en cas d’administration concomitante de warfarine ou d’antiagrégants plaquettaires (aspirine, clopidogrel, prasugrel)

Ibrutinib

• Autres interactions – Jus de pamplemousse

– Orange amère

– Millepertuis

Ibrutinib

• Efficacité phase II dans LM

– Taux de réponse 68%

• 21% RC

• 47% RP

• Efficacité Phase III versus ofatumumab (RESONATE)

– Taux de réponse 43% ibrutinib vs 4% ofatumumab)

– Survie à 12 mois (90% ibrutinib vs 81% ofatumumab)

– FDA >> breakthrough therapy

Ibrutinib

• Relativement bien toléré

• Effets indésirables les plus courants grade 1-2 (dans les EC) – Diarrhées (47 à 68%)

– Nausées et vomissements (16 à 48%)

– Fatigue (32 à 41%)

– Infections respiratoires (pneumonies)

– Toux

– Neutropénie, thrombocytopénie

Ibrutinib

• Effets indésirables les plus courant grade 1-2 (dans les EC) suite – Dyspepsie (21-34%)

– Œdème périphérique (21-29%)

– Spasme musculaire, myalgie (13-38%)

– Hypertension (18-29%)

– Dyspnée 27%

– Rash 13-27%

– Fièvre 18-27%

– Troubles visuels

Ibrutinib

• Effets indésirables grade 3-4

– Neutropénie (13-29%)

– Thrombocytopénie (3-17%)

– Infection (pneumonie 6-12%)

– Prophylaxie par aciclovir ou valaciclovir

Ibrutinib

• Insuffisance rénale quelquefois fatale

– >> hydratation

Ibrutinib

• Mécanismes de résistance

– Mutation cystéine >> sérine sur la partie active de la BTK position 481

• Diminution de l’affinité pour ibrutinib

– Mutations

• serine >> tyrosine - 707

• arginine >> tryptophane – 665

• leucine >> phenylalanine – 845

• Résistance à l’ibrutinib

Coût et observance

• Coût ex de l’ibrutinib

– Prix : 69,92 euros TTC la gélule à 140 mg

– Soit 209,76 euros par jour

– Soit 5873,28 euros par mois

– « Un médicament bien utilisé ne coûte jamais cher »

• Risques de diminution de l’observance

– Efficacité

– Effets indésirables

Ibrutinib

• Avis de l’HAS

• SMR important

– Traitement spécifique de la LLC à visée curative

– Rapport efficacité / effets indésirables important

– 1ère intention dans la LLC en cas de délétion 17p ou de mutation TP53

– 2ème intention dans les autres cas

• ASMR III

Vénétoclax

• ATU de cohorte

• Indication

– avec une délétion 17p ou une mutation TP53, en échec ou inéligibles à un traitement par au moins un inhibiteur du BCR,

– sans délétion 17p ou mutation TP53, après un traitement de référence et en échec ou inéligibles à un traitement par un inhibiteur du BCR.

A retenir LLC

• Première intention – R-FC (Rituximab – Fludarabine – Endoxan®) – Obinituzumab– Chloraminophène® – si délétion 17p ou mutation TP53

• Ibrutinib (Imbruvica®) • Idélalisib (Zydelig®)

• Formes en rechute ou réfractaires – R-Benda (Rituximab – bendamustine) – Ibrutinib (Imbruvica®) – Idélalisib (Zydelig®) – Ofatumumab (Arzerra)

• Greffe de moelle allogénique – Potentiellement curative – Eligible si bon état général

A retenir Inhibiteurs tyrosine kinase

• Idelalisib (Zydelig®)

• Ibrutinib (Imbruvica®)

• Médicament de rupture

• SMR important

• Attention aux interactions médicamenteuses et alimentaires

• Importance de l’observance