Myélome et insuffisance rénale...

Myélome et insuffisance rénale (IR)

Jean-Paul Fermand

Service d’Immuno-Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Paris

Prolifération Apoptose(IL6, IGFs, … VEGF, FGFs, HGFs)

Survie des cellules tumorales

néo -vaisseaux

stroma Fibronectine ...

Ostéoclaste (RANKL, MIP)

Ostéoblaste (DKK)

Lyse osseuse

TGFβ, VEGF, MIP

Anémie

Déficit immunitaire

traitement intensif et autogreffe

Myélome non symptomatique (stade I)

surveillance

Myélome symptomatique (stade II&III)

âge

MP-Thal, MP-V ou Dex-Rev

< 65 ans≥ 65 ans

Myélome en 2011: principes du traitement

Si insuffisance rénale (IR)?

Light chains filtered (MW ~ 22 kDa)

MTAL

métabolisme rénal des chaînes légères (LC) d’Ig

Ig related glomerulopathies (AL, LCDD ..)

Fanconi Syndrome (FS)

Néphropathie à cylindres

myélomateux (NCM)

Tamm-HorsfallProtein (THP)

Néphropathie à cylindres Myélomateux (NCM) : physiopathologie

néphrotoxicité intrinsèque des LC hydrophobicité, charge électrique, glycosylation

…

débit urinaire des LCle principal coupable, mais pas de

relation directe

Conditions locales favorisant l’interaction entre LC et THP

cellular toxicity for proximal tubule cells interaction LC-LC and LC-THP

néphrotoxicité des LC

LC-LC + THP =cylindre myélomateux = obstruction tubulaire

Récupération rénale = peut prendre plusieurs semaines

traitement urgent!Inflammation = lésions tubulaires

débit urinaire des LC

conditions locales

absorption tubulaire proximale des LC

Néphropathie à cylindres Myélomateux (NCM) : physiopathologie

NCM : histopathologie

(Vert lumière X 400)

(Anti-lambda X 200)

x4.000

NCM: données cliniques

Fréquence- Insuffisance rénale (IR) au cours évolution MM: ~ 50% des malades~ 75% des MM avec IR = MCN - 57 autopsies: MCN 18 (32 %) [AL 6 (11 %), MIDD 3 (5 %)]

- IR souvent révélatrice- habituellement aiguë

- moins souvent IR chronique progressive

- IR silencieuse, avec uniquement protéinurie faite de CL > 70% + albumine< 1g/j (faux négatif par bandelettes )

Au diagnostic- âge ~ 65 ans- MM de forte masse tumorale- à LC κ or λ (sans corrélation avec l’isotype)

No. Of Déshydratation Infection Hypercalcémie Contrast NSAIDspts (> 2.60 mmol/L) medium

34 65 % 44 % 44 % 0 % 26 %

(Rota et al., Medicine, 1987)

NCM: « Précipitants » de l’insuffisance rénale (IR)

Avant: prévention +++

NCM : principes du traitement

• Avant : prévention +++

Éducation du malade (et de son médecin)

– Boissons abondantes, de préférence alcalines

– Éviter toute déshydratation

– Pas d’imagerie avec produit de contraste iodé

– Pas d’AINS ni de furosémide (ou d’autres médicaments modifiant le débit tubulaire type IEC)

NCM : principes du traitement

NCM : principes du traitement

• Avant : prévention +++

• Quand IR installée :

– Traitement symptomatique en urgence

– Intérêt de l’élimination rapide des CL circulantes ?

Traitement symptomatique urgent pour diminuerconcentration et « précipitabilité » des CL urinaires

• Hydratation intraveineuse utilisant des solutés salins et alcalins

• Alcalinisation des urines pH ≥ 7.0

• Correction d’une hypercalcémie : hydratation (sans diurétiques de l’anse, bisphosphonates)

• Arrêt des AINS, IEC ou autre bloqueur du SRA

• Traitement d’une infection concomitante par antibiotiques non-néphrotoxiques

NCM : principes du traitement

Eliminer les LC libres circulantes en urgence?

échanges plasmatiques (EP)?

– n= 97, IR aigue révélatrice d’un myélome (creat >200umol)

5 à 7 EP (50 ml/kg) + VAD ou MP vs chimio seule

A 6 mois, aucun effet sur un critère composite

incluant survie, IR nécessitant une dialyse et IR s évère (GF < 30ml/mn)

Canadian apheresis study, Clark WF, et al. Ann Inte rn Med 2005; 143: 777

NCM : principes du traitement

Burnette, Leung & Rajkumar N. Engl. J. Med, 06/2011

Eliminer les LC libres circulantes en urgence?

• Membrane de dialyse de très haute perméabilité aux protéines

= dialyseurs de nouvelle génération (Gambro HC 1100 ®)

– Dialyse extensive (2 dialyseurs en séries, sessions de 8 heures, dialyse quotidienne pendant 5 jours)

– Réduction efficace de la concentration des CL libres sériques (35 à 70% en 2 heures)

(Hutchison C et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 745)

Sevrage de la dialyse chez 13 patients sur 19(+ chimiothérapie à base de Dex)

NCM : principes du traitement

NCM : principes du traitement

• Avant : prévention +++

• Quand IR installée :

– Traitement symptomatique en urgence

– Intérêt de l’élimination rapide des CL circulantes ?

– Quelle chimiothérapie?

Traitement symptomatique+ … - high dose steroids (HD-Dex)

+ doxorubicin ((V)AD-like regimen)?

+ agents alkylants? (Endoxan°(EDX) plutôt que Melphalan (MLP)?)

+ nouvelles molécules

°Thalidomide

°Revlimid

°Bortezomib (Velcade°)

NCM : principes du traitement

+ Thalidomide?

hydrolyse plasmatique, métabolisme « extra renal »

même toxicité avec et sans insuffisance rénale?

- hyperkaliémie?

++ convulsions

(leuco-encephalopathie démyélinisante postérieure)

dose ≤ 200 mg/d

(adapted from Tosi et al, Eur J haematology, 2004)

NCM : principes du traitement

creat Cl ≥ 50 ml/mn 25 mg/d

30 ≤ creat. Cl < 50 10 mg/d± 15 mg/d if hemato. tol. OK

creat Cl < 30 15 mg b.i.d. 2 d.

hemodialysis 5 mg/d

élimination rénale prépondérante, dose à adapter:

+ Lenalidomide (Revlimid°)?

NCM : principes du traitement

Refractory MM (n=256) Phase II SUMMIT/CREST

J1,4,8,11 J1=J21 1 mg/m2 (n=28), 1.3 mg/m2 (n=228), 8 cycles

+ Bortezomib (Velcade ®)?

(Jagannath et al, Cancer, 2005)

Interruption 28% 22% 38% n=3

Clear. creat. > 80 (n=105) 50-80 (n=68 ) 30-50 (n=43) ≤30 (n=10)

Réponse >25% 45% 33% 25% 2PR/1MR

Toxicity ≥ 3 (%)thrombopenia 30 27 33 n=4

fatigue 12 10 10 =1

diarrhea 7 6 10

neutropenia 12 15 17 =3

neuropathy 11 9 13 =3

NCM : principes du traitement

Refractory MM, Phase II SUMMIT/CREST

+ Bortezomib (Velcade ®)?

(Jagannath et al, Cancer, 2005)

Maximal inhibition of proteasome activity observed at 1 hour after the first dose of bortezomib at Cycle 1 (C1) and C7 (A) and recovery of proteasome activity observed before last dose of bortezomib at C1 and C7 (B) by baseline creatinine clearance

NCM : principes du traitement

San Miguel et al., N Engl J Med 2008; 359:906–17

+ Bortezomib (Velcade ®)?VISTA: prospective phase III trial

VMP (Velcade°/Melphalan/Prednisone) > MP (Melphalan/Prednisone)

in previously untreated patients (n=682) with symptomatic MM ≥65 yrs

≥60 mL/min

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

CrCI ≥≥≥≥60 mL/min (N=159): 21.7 months (43 events)CrCI <60 mL/min (N=185): not reached (40 events)

HR=0.666 (95% CI: 0.416, 1.066), p=0.09

Sub

ject

s w

ithou

t eve

nt (

%)

Time (months)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Sub

ject

s w

ithou

t eve

nt (

%)

Time (months)

100

28 30

CrCI ≥≥≥≥60 mL/min (N=159): not reached (20 events)CrCI <60 mL/min (N=185): not reached (25 events)

HR=1.002 (95% CI: 0.516, 1.947), p=0.99

<60 mL/min

Time to progression Overall survival

in the VMP arm, similar outcome CrCl <60 mL/min v.s. CrCl ≥60 mL/min (retrospective analysis)

NCM : principes du traitement

• Bortezomib et réponse rénale

• Facteurs prédictifs de la réponse:

− MM à CL, absence de traitement préalable, eGFR > 30 ml/min/1.73m2

Dimopoulos et al. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9: 30 2

− eGFR initiale et réponse tumorale

Ludwig et al. J Clin Oncol 2010

N Chimio ≥ PR Réponse rénale

Sevrage HD

OS 2 ans

Toxicité

Dimopoulos2009

46 BD ±divers

59%(CR 30%)

2/9 Idem fct. rénale N

Morabito2010

117 BD ±divers

73% 41% 3/14 51% Idem fct. rénale N

Ludwig2010

68 BD + doxo.

66% 62% (CR 31%)

58% Idem fct. rénale N

NCM : principes du traitement

• Utilisable, y compris en hémodialyse (multicentric retrospective analysis, Chanan Khan et al, Blood, 2007)

• Sans nécessité de réduire les doses

• Tolérance acceptable– Interruption, adaptation des doses & efficacité # idem avec

et sans IR

• Taux élevé de réponses rénales

Bortezomib + HD-steroids= actuel standard de traitement

intérêt d’y associer EDX, Thal.…?

NCM : principes du traitement

+ Bortezomib (Velcade ®)?

• Pronostic global− Qd pas de réponse rénale : survie médiane 4 mois vs 28 mois− Importance de la réponse hématologique à la chimiotherapie

Bladé J, et al. Arch Intern Med 1998; 158: 1889

MCN & insuffisance rénale: pronostic?

• Pronostic rénal− Récupération d’une fonction rénale normale : < 50% of patients− Si nécessité d’une dialyse: interruption chez < 20% des malades

À l’ère des nouveaux

médicaments?

Récupération d’une fonction rénale normale

même pronostic que qd pas d’insuffisance rénale initiale

NCM : principes du traitement

• Avant : prévention +++

• Quand IR installée : traitement symptomatique en urgence Quelle chimiothérapie?

• Si IR persistante et âge < 65 ans :

- traitement intensif (HDT) et autogreffe?

• MLP fortes doses et insuffisance rénale?variations inter-individuelles +++

• HDT+ autogreffe = faisable mais risques accrus :

n= 137, <70 ans, MM symptomatique,

VAD ou CTX-Dex, PBSC après EDX + G, puis MLP 200mg/m2

NCM, IR persistante, <65 ans :Traitement intensif (HDT) et autogreffe?

Pas d’IR n=78 IR + puis -, n= 30 IR+ tjrs +, n= 29 (Cockroft >60 ml/mn) dont Hémodialyse n=8

Décès tox.(à Tx) n=1 n=0 n= 5 (17%)

(Hdial. 4/8)

Rein normal ? ? n= 10 post-HDTtjrs Hdial 4/4

(Knudsen LM et al. Eur J Haematol. 2005;75: 27)

Hémodialysé, n= 59, 37 ≤ 6 m. avant HDT

12 L(H)CDD, 1 amylose AL (28 biopsies rénales pré-HDT)

HD-Dex + …, PBSC, HDT n°1 ± HDT n° 2 (MLP140= 54%, 200= 46%)

Décès post HDT n°1, n=7/59; post HDT n°2, n=4/23, t otal 19%

Effets 2aires ≥ grade III: mucite 29%sepsis documenté 13%encéphalopathie « métabolique » 13%coeur 7%, poumon 7%, foie (MVO) 4%

13 (24%) sorties de dialyse, 1-16 m post HDT (med. 4)

dial. ≤6 m. 12/36, >6m. 1/18

LCDD 5/10, HCDD 0/2, MCN 6/15 Lee et al. Bone Marrow Transplant 2004; 33: 823

NCM, IR persistante, <65 ans :

Traitement intensif (HDT) et autogreffe?

• Bénéfice en survie? bénéfice/risque?

Toxicité accrue, fonction :

- niveau IR

- pathologie associée (AL, L(H)CDD)

Amélioration de la fonction rénale

- plus fréquente qu’après chimio classique??

• Dose de MLP = 140 mg/m2

si clearance de la créatinine < 30 ml/mn

NCM, IR persistante, <65 ans :

Traitement intensif (HDT) et autogreffe?

NCM : principes du traitement

• Avant : prévention +++

• Quand IR installée : traitement symptomatique en urgence Quelle chimiothérapie?

• Si IR persistante et âge < 65 ans :

- traitement intensif (HDT) et autogreffe?

• IR persistante > 65 years:

- Bortezomib + prednisone (Dex) ± alkylant (EDX)

• Fréquence respective des néphropathies à cylindres myélomateux (NCM) et des autres néphropathies + Ig monoclonale?

• Evolution des insuffisances rénales (IR) révélant une NCM?

• IR + NCM = mesures symptomatiques urgentes + corticoïdes + quel traitement?

• si pas nécessité d’une hémodialyse?• si hémodialyse?

Insuffisance rénale et Myélome : beaucoup d’incertitudes

Etude prospective MYRE

2 objectifs:

EpidémiologiqueFréquence respective des NCM et des autres néphropathies avec insuffisance rénale (IR) lièes à une gammapathie monoclonale

* Pour les malades hémodialysés = Bortezomib + Dexaméthasone,+ comparaison de 2 modalités de dialyse

- avec membrane de dialyse à haute perméabilité (Gambro HCO)- Classique

* Pour les malades non hémodialysés, comparison de 2 types de chimiothérapie:

– Bortezomib (Velcade°) + Dex (VD)– Bortezomib (Velcade°) + Dex + Cyclophosphamide (VCD)

Thérapeutique: traitement des NCM

Insuffisance rénale et Myélome : étude prospective MYRE

Traitement des NCMInclusion: Ig monoclonale + créatininémie > 170 µmol/L

Diagnostic de MCN< 30% albumine à l’électrophorèse des protides urinaires, albuminurie < 500 mg/j, rapport albumine/créatinine urinaire < 300 mg/g

Biopsie des glandes salivaires si suspicion d’amylose Biopsie rénale impérative si:

albuminurie élevée, pas de facteur précipitant identifiédialyse nécessaire

Confirmation du diagnostic de myélomemyélogramme (± biologie moléculaire)

MM + diagnostic de MCN établi ou probable + créatinine tjrs > 170 µmol/l : randomisation (entre J4 et J16)

Traitement symptomatiqueCorrection des facteurs précipitants (deshydratation, AINS, IEC, ….) Methylprednisolone (Solumedrol ®) 400 mg IV 4 jrs

Traitement des MCN: RandomisationMalades non hémodialysés

R

J4 à J16 après inclusion

EDX + Bortezomib + DexBortezomib + Dexaprès 3 cures:

Réponses hématologique (≥PR) et rénale(créatinine ≤ 170 µmol/l et/ou eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2)

Double réponsepas de C.I. à un traitement intensif (âge < 65 ans) :

HDT

Rép. hémato, pas rénale (ou double rép. + C.I à HDT )

3 cures supplémentaires

Pas de rép. hémato. (¥ rép. rénale):

même chimio + EdX ou thali. (3 cycles)

Traitement des MCN: RandomisationMalades hémodialysés

Avant 2ième séance d’hémodialyse/ 2ième cure de chimiothérapie

Même chimio pour tous les malades : Bortezomib + dex

R

HCO dialyseur(1.1 ou 2 m2

± albumine 40 g IV à chaque séance?)

conventional high-flux dialyseur

(KUF > 14 ml/min)

séance de 5 heuresx 8 pendant les 10 1iers jours

puis 3 par semaine

Traitement des NCM: objectifs

Principal:Amélioration de la fonction rénale, définie à 3 cycles de chimio par:

* créatinine ≤ 170 µmol/l et/ou eGFR ≥ 40 ml/min/1.73m2 (i.e.

une fonction rénale compatible avec une HDT)* Dialyse indépendance (eGFR ≥ 15 ml/min/1.73m2) 15 jours après la dernière séance

Secondaires:Amélioration de la fonction rénale et dialyse indépendance après un

cycle, après réalisation de la chimiothérapie évaluée, à 6 mois et à un an

Réponse hématologiqueSurvie globale et sans rechute

Traitement des MCN: étude MYRE

Etude randomisée multicentre 298 malades

Non dialysés: 98 x 2 (récupération rénale 50 (VD) à 70% (VCD))

Dialysés: 49 x 2 (sortie de dialyse 40 (CTD) à 60% (HCO))

Centres participants: “MAG-IFM” Société Française de Néphrologie> 50 centres recensés

Durée de l’étude: 4 ans (3 d’inclusion)

Insuffisance rénale et Myélome : conclusions

• Néphropathie à cylindres myélomateux (MCN):le plus souvent (pas toujours): analyse attentive de la protéinurie

+ corticoïdes

• Quand MCN et IR: traitement symptomatique en urgence

HD-Dex + Bortezomib = actuelle chimiothérapie de référenceintérêt d’y associer EDX et/ou Thalidomide?intérêt des membranes de haute perméabilité?

Si IR persistante,pas de traitement intensif + autogreffe si cr.cl.<30 ml/mn?

• Prévention +++

Etude prospective MYRE

Merci pour votre attention!

• N=24, MM en rechute, AL n=2Bortezomib seul, + Dex (n=6), ± Thal, ± doxorubicine (n=7) ± divers 1,3 (n=20), 1 ou 0.7 mg/m2; 2-20 (med 5) cycles

• Réponse >25% = 75% (CR+ nCR 30%); durée méd. 12,5 m (2,5-20+)

Réponse rénale Sevrage Hdial., n=1Hdial. espacée, n=3

Toxicité # id avec et sans IRThrombopénie (25 to 50.000/mm3) n= 2Neuropathie n=2

Arrêt Bortezomib: MM évolutif n=6, neuropathie n=2

Chanan-Khan AA et al. Blood 2007; 109: 2604

Myélome et insuffisance rénale : Bortezomib et hémodialyse

• Bortezomib et réponse rénale

– N= 117, Bortezomib + Dex ± divers

– Réponse hématologique: 73% (CR + nCR : 27%)

– Réponse rénale : 41%, délai méd. 2.3 mois (0.4-7.9)

– Sevrage hémodialyse: 3/14 patients (1 à 4 mois)

– Toxicité # id. avec et sans IR

– Facteurs prédictifs de réponse rénale : MM à CL, absence de traitement préalable, eGFR > 30 ml/min/1.73m2

Néphropathie à cylindres myélomateux : traitement

Morabito et al., Eur J Haematol 2010; 84: 223

Dimopoulos et al. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9: 30 2

VISTA: VELCADE as Initial Standard Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and prednisone

VMP, n=344 MP, n=338Serum creatinine, median (mg/dL) 1.1 1.1CrCl ≤30 / >30–60 / >60 mL/min, % 6 / 48 / 46 5 / 50 / 46

Mateos et al. J.C.O. 2010; 28: 2259-2266