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Nouvelles molécules en oncologie:Les thérapies biologiques ciblées.
Dr Y. LALAMIOncologie Médicale / Hôpital de Jour
Institut Jules Bordet
53ème CONGRĖS DE L’ A.M.U.BAssociation des Médecins anciens étudiants de l’Université libre de Bruxelles
Session « ACTUALITÉS DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES »Samedi 7 septembre 2019
Modérateurs :Drs M.HANSET, Th. PEPERSACK, J-M. THOMAS
www.amub.be
Conflits d’intérêt en rapport avec la présentation
Honoraires de conférence :
Merck, Mundi Pharma, Teva, Vifor Pharma.
Participation à un « Advisory Board » :
Bristol-Myers-Squibb, Eisai, Nutricia.
Etudes cliniques sponsorisées en cours :
Astra-Zeneca, Exilexis.
Consultance :
Roche.
Voyages-Congrès :
Amgen, Astra-Zeneca, Bristol-Myers-Squibb.
Nouvelles molécules en oncologie:Les thérapies biologiques ciblées
(Hors Immunothérapie)
Introduction
Les thérapies biologiques ciblées
Généralités et types
Impact et rôle clinique (quelques exemples)
Toxicités et limitations
Médecine oncologique de précision
Conclusions
In 2012, worldwide, 14 million individuals were diagnosed with cancer, of which more than 10 million received systemic anticancer therapy.
American Association for Cancer Research (AACR). Cancer Progress Report (2017)
Cancer : Un défi mondial
Chirurgie
Diagnosticmoléculaire,
génétique
Radiothérapie
Imagerie, PET, Med Nucl,AnaPath
Patient(e)
OncologieMédicale /
Hémato-onco
Psycho-oncologie
RéhabilitationSoins
Infirmiers
Soins Supportifs /
Soins Palliatifs
+ Kiné, Revalidation, Logopédie, Diététique, Ergothérapie, Service social, Etc …
Patients
Multidisciplinarité
Pharmacie (clinique)
Médecine Générale
Médecine Interne,
Spécialistes d’organes, Gériatrie…
Age et Cancer
Fondation Registre du Cancer, 2018 Bluethmann SM et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016
Changing demographic characteristicsin cancer survivors (USA).
First baby boomers (population born 1946-1964)
turned 65 y.o.N=68,216
Traitements du cancerPronostic selon le stade et type de tumeurs
Jemal A et al. JNCI 2017
Les Traitements Systémiques du Cancer
La chimiothérapie conventionnelle anticancéreuse demeure à l’avant-plan dans la prise en charge d’un très grand nombre de cancers.
Chabner BA and Roberts Jr TG. Nature Reviews Cancer 2005
De Vita Jr VT and Chu E. Cancer Res. 2008
Limites de la chimiothérapie
Chimio-Résistance
Résistance acquise
Hétérogénéité intra-tumorale !!
Cibler la cellule cancéreuse au-delà du noyau (ADN)…
Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000
Oncogenèse : de multiples voies designalisation au cœur de la cellule cancéreuse
pharmacomedicale.org
1970 1990 2010
Cancer=
Maladie avec anomalies cellulaires
Cancer=
Maladie avec anomalies de gènes
Cancer=
Maladie avec anomalies du
génome
Cancer=
un « organisme » créé de nombreuses et complexes
voies de signalisation / microenvironnement
Thérapies Ciblées
1 patient sur 4 avec cancer en vie à 10 ans
1 patient sur 2 avec cancer en vie à 10 ans
Immunothérapie
Chimiothérapie
2015
Evolution de notre compréhension du cancer et de sa prise en charge médicale
Hanahan and Weinberg. The hallmarks of cancer. Cell 2000
Hanahan and Weinberg. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011
Caractéristiques du Cancer
Molécules spécifiquement conçues pour bloquer une voie de signalisationindispensable à la prolifération cellulaire, l’angiogénèse, la disséminationmétastatique ou activer des mécanismes d’apoptose (action cytostatique).
• Synthétisées après identification préalable des mécanismes à ciblerpar la biologie moléculaire: thérapeutiques biologiques (moléculaires)ciblées.
• Différences qualitatives et quantitatives d’expression génique entrecellules normales et cellules cancéreuses.
• Les cibles peuvent (ou pas) être spécifiques des cellules cancéreusesou fortement surexprimées dans la cellule cancéreuse.
Les Thérapies biologiques cibléesDéfinition
Les Thérapies biologiques cibléesTypes
Anticorps monoclonaux (MoAb ; Monoclonal Antibody)
Cibles: • des antigènes présents à la surface
cellulaire, des récepteurs trans-membranaires,..)
• des facteurs de croissance extracellulaires (ligands)
Petites molécules (Small molecules)(TKI ; Tyrosine Kinase Inhibitors)
Cibles:• l’activité enzymatique d’une protéine
cible à l’intérieur de la cellule
Allgayer H , Fulda S. Adv Med Sci. 2008
Les Thérapies biologiques cibléesNomenclature
Les Thérapies biologiques cibléesCaractéristiques
Caractéristiques Inhibiteurs de tyrosine kinase
(TKIs)
Anticorps monoclonaux
Ciblage Sélectif Spécifique
Voie d’administration PO IV
Demi-vie Courte longue
Capacité de ciblage d’un ligand - +
Passage de la barrière hémato-méningée
+ -
Induction ADCC (antibody dependent cell cytotoxicity)
- +
Interactions médicamenteuses + -
Evaluation de la compliance Délicate Simple
Traitements systémiques du cancerEssor des thérapies biologiques ciblées
• Bouleversements de la chimiothérapie : évolution rapide des connaissances, progrès majeurs mais lents, nécessitant le développement accéléré de nouvelles innovations thérapeutiques.
• Nouveaux paradigmes:
Le virage ambulatoire: la chimiothérapie orale La médecine oncologique de précision
Une prise en charge en fonction des caractéristiques génétiques et biologiques de la tumeur et non plus de sa localisation (primaire ou secondaire):
Challenge technologique Challenge organisationnel Enjeux éthiques Des enjeux financiers pour le système de santé
Développement d’agents anti-cancéreux
Sledge GW. J Clin Oncol. 2005
Développement d’agents anti-cancéreux
Agents anti-cancéreux oraux
INCa, avril 2016
Nécessité d’un accompagnement adéquat et rigoureux du patient !!
Avantages Inconvénients
Produits • Arsenal thérapeutique innovant
• Efficacité démontrée
• Toxicités et • Interactions
médic.
Patients • Absence d’hospitalisation et d’abord veineux
• Autonomie• Qualité de vie
• Mauvaise observance
• Effets indésirables
• Perception, solitude
Professionnels • Avancées majeures dans la prise en charge
• Risques liés à la pratique
Institutions • Implique de repenser les organisations
• Risques liés à des défauts coordination
SANS oublier les progrès majeurs présents et futurs de l’immunothérapie ( + combinaisons ) …
Les thérapies ciblées Traitements anti-cancéreux incontournables ?
Guérisons (ADJUVANT ou d’emblée) +/- chimiothérapies:
Ex:Imatinib (Glivec:/GIST), Rituximab (Mabthera/LNHK), Trastuzumab (Herceptine/Sein), Pertuzumab (Perjeta depuis 01/07/2019), Combinaison anti-RAF + anti MEK (Adj. mélanome (depuis le 01/08/2019….).
Augmentation de la survie en situation métastatique +/-
chimiothérapies:
Ex:Bevavizumab (Avastin), Cetuximab (Erbitux), Panitumumab (Vectibix), Trastuzumab (Herceptine), Pertuzumab (Perjeta), Lapatinib(Tyverb), Erlotinib (Tarceva), Gefitinib (Iressa)……..
Situations où il n’y avait pratiquement pas de
traitements systémiques efficaces:
Ex:Cancer du rein métastatique(TKIs, inhibiteurs de m-Tor)Mélanome malinmétastatique (anti-RAF;Vémurafenib, Dabrafenib),Anti-MEK (Mekinist), Thyroïde(Vandetanib, Lenvatinib…),HépatoC. (Sorafenib..).
ABSOLUMENT ….Mais pas pour tous les cas et encore surtout en situation palliative.
Les Thérapies Ciblées
Agents anti-angiogéniques (VEGF et VEGFR)
VEGF: Vascular Endothelial Growth FactorVEGFR : Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
Les Thérapies CibléesAgents anti-angiogéniques (VEGF et VEGFR)
DCI Nom commercial
Voie Admin
Cibles Indications Situation clinique
Bevacizumab Avastin ® IV Ac anti-VEGF Rein, Sein, CCR, Ovaire, Col utérus
Palliatif
Sunitinib Sutent ® PO VEGFR Rein, GIST, TNE Palliatif
Sorafenib Nexavar ® PO VEGFR Rein , Foie, Thyroïde
Palliatif
Pazopanib Votrient ® PO VEGFR 1-3 Rein , Sarcome Palliatif
Aflibercept Zaltrap ® IV Ac anti-VEGF CCR Palliatif
Regorafenib Stivarga ® PO VEGF, KIT, RAF, PDGFR, FGFR
CCR, Foie, GIST Palliatif
Vandetanib Caprelsa ® PO VEGFR2, EGFR, RET Thyroïde Palliatif
Lenvatinib Lenvima ® PO VEGFR, RET, FGFR Rein, Thyroïde Palliatif
Nintedanib Vargatef ® PO VEGFR, FGFR, PDFGR CBNPC Palliatif
Quelques exemples :
+ Ramucirumab, Cabozantinib, Axitinib,…
CBNPC: cancer bronchique non à petites cellules, CCR: colorectal, GIST: gastro-intestinal stromal tumor, TNE: tumeur neuro-endocrine.
≥ 10 thérapies biologiques ciblées approuvées dans le cancer rénal métastatique durant ces 15 dernières années [Survie médiane : 28-30 mois !!]
Thérapies Ciblées Cancer du Rein
Beisland C et al. OncoTargets and Therapy. 2017
Agents No. patients (ligne)Taux de réponse,
%
Taux de contrôle global, %
Atezolizumab + bevacizumab 454 (1ère ) 43% (PDL1+) –
Nivolumab + sunitinib 33 (1ère ) 51 81
Nivolumab + pazopanib 20 (1ère) 45 80
Tremelimumab + sunitinib 21 (1ère ou 2ème ) 43 76
Pembrolizumab + bevacizumab 14 (2ème ) 71 NA
Pembrolizumab + lenvatinib 30 (2ème ) 63 NA
Pembrolizumab + axitinib 52 (1ère ) 71 90
CPI, checkpoint inhibitor Kusak et al. Angiogenesis 2017.
Thérapies Ciblées + Immunothérapie (CPIs) Cancer du Rein
The 12-month OS rate was 89.9% in patients receiving the PD-1 inhibitor pembrolizumab plus axitinib,compared with 78.3% in those receiving sunitinib (HR, 0.53; 95% CI, 0.38-0.74; p <0.0001).
Les effets indésirables caractéristiques des Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK)
• Avec l’arrivée des ITK, émergence de nouvelles toxicités différentes de
celles des chimiothérapies classiques, mais globalement mieux tolérées
• Toxicités liées au mécanisme d’action qui touchent principalement la
peau, le tube digestif et l’appareil cardiovasculaire
• Se manifestent le plus souvent précocement après le début du
traitement : 50% des effets surviennent dès le 1er cycle de traitement
Les Thérapies CibléesToxicités
Les Thérapies CibléesToxicités
Les Thérapies CibléesToxicités
GK Dy, AA Adjei. CA Cancer J Clin 2013
Cetuximab-induced acneiform rash before (A) and 1 week after (B) treatment (hydrocortisone/tararotene).
Busam KJ et al. Br J Dermatol. 2001 ; Soulieres D et al. J Clin Oncol. 2004
Moss JE and Burtness B. N Engl J Med. 2005; Widakowich C et al. The Oncologist 2007
Toxicités cutanées et anti-EGFR
S. Ederhy et al. / Critical Reviews in Oncology/Hematology 80 (2011) 369–379 371
Fig. 1. Spectrum of cardiotoxicity associated with MTTs. Abbreviations: FTPase, farnesyl transferase protein; HER, human epidermal growth factor receptor;
mAb, monoclonal antibody; MTT, molecular targeted therapy; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor; PKC, phosphokinase C; TKI, tyrosine kinase
inhibitor; VDA, vascular-disrupting agents; VEGF, vascular endothelial growth factor; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor.
[26,28]. Fig. 2 presents a proposal for the management of
hypertension in patients treated with angiogenesis inhibitors.
1.2. Left ventricular systolic dysfunction and heart
failure
1.2.1. Diagnosis and incidence
The diagnosis of heart failure based on clinical and
physical examination remains difficult in daily clinical
practice[29]. A high degree of disagreement is found among
studies evaluating the diagnostic accuracy of clinical and
physical examinations[30]. The sensitivity and specificity of
clinical signs do not exceed 75% [31]. No clinical or physi-
cal examination is able to discriminate between heart failure
with and without LVSD [32].
In cancer patients, dyspnea may be due to different eti-
ologies such as pulmonary embolism, cardiac tamponade,
heart failure, or disease progression. In 37 cancer patients
receiving chemotherapy, Fromme et al. [33] found that physi-
cians failed to identify one-half of the symptoms patients
were experiencing, particularly dyspnea which went unde-
tected in 77% of cases. Moreover, the diagnosis of heart
failure is based on the presence of dyspnea, fatigue, and
peripheral edema, which are classified as respiratory, con-
stitutional, and lymphatic/cardiovascular symptoms, thus
making the diagnosis of congestive heart failure difficult.
In this context, the importance of an ‘objective’ biolog-
ical marker and a prompt echocardiography is crucial in
supplementing the clinician’s skills. The tools available
are B-type natriuretic peptide (BNP) measurement and
echocardiography.
BNP, a neurohormone synthesized by myocytes, is
secreted in response to increased myocyte stretching caused
by either increased filling or pressure overload [34]. BNP
has an excellent negative predictive value for excluding
heart failure, particularly when plasma BNP concentration
is <100 pg/mL [34]. By contrast, a high level of BNP is not
always a marker of heart failure in cancer patients [35].
Echocardiography, which is a noninvasive real-time imag-
ing technique, can be performed at the bedside and easily
repeated when needed. According to ACC/AHA guidelines
for the diagnosis and management of heart failure, echocar-
diography is considered the single most useful diagnostic test
in the evaluation of patients with heart failure [26].
Trastuzumab. Trastuzumab induces symptomatic or
asymptomatic LVSD in 4–7% of patients when it is admin-
istered alone and in 27% of patients when it is combined
with anthracyclines [36]. Furthermore, significant toxic-
ity was reported (5–17% for asymptomatic LVSD and
1–3% for symptomatic heart failure) in patients treated
with chemotherapy and trastuzumab for breast cancer. Risk
factors for cardiac toxicity included an advanced age, co-
administration of anthracyclines, and previous LVSD. It is
important to note that LSVD was generally totally reversible
after discontinuation of trastuzumab [37].
ABL inhibitors: imatinib, dasatinib. Retrospective analy-
ses indicate that heart failure in response to imatinib is rare,
with a reported incidence of <1% [38,39]. In the randomized
Toxicités cardio-vasculaires et anti-VEGF(R)
Ederhy et al, Critical Rev Onncol Hematol 2011
Principales classes de médicaments impliquées dans lesinteractions avec les thérapies biologiques ciblées :
• Inducteurs / inhibiteurs enzymatiques• IPP• Médicaments allongeant l’espace QT• Inhibiteurs calciques• AVK• Statines• Corticoïdes• Anti-oxydants• Phytothérapie
Interactions médicamenteuses
Interactions médicamenteuses
Interactions médicamenteuses
Les Thérapies CibléesToxicité Financière
• Moins d’effets secondaires sur les cellules normales que leschimiothérapies ?
• Amélioration de la qualité de vie pendant le traitement
• Réponses majeures sur des sous-groupes de patients sélectionnés(possédant la cible): besoin de biomarqueurs prédictifs de réponse (oude non-réponse)
• Médecine oncologique de précision
Les Thérapies CibléesDans l’idéal…
Cibler de manière sélective les cellules cancéreuses :
Les Thérapies CibléesDans l’idéal…
Towards molecular segmentation!
Biomarqueurs prédictifset Réponse clinique
Thérapies Ciblées Cancer du Poumon
Les Thérapies Ciblées
Agents anti-EGFR (HER1)
DCI Nom commercial
Voie Admin
Cibles Indications Situation clinique
Erlotinib Tarceva ® PO EGFR CBNPC, Pancréas Palliatif
Gefitinib Iressa ® PO EGFR CBNPC Palliatif
Afatinib Giotrif ® PO EGFR CBNPC Palliatif
Osimertinib Tagrisso ® PO EGFR CBNPC Palliatif
Lapatinib Tyverb ® PO EGFR, HER2 Sein Palliatif
Cetuximab Erbitux ® IV Ac anti- EGFR CCR, ORL Palliatif
Panitumumab Vectibix ® IV Ac anti-EGFR CRC Palliatif
Quelques exemples :
CBNPC: cancer bronchique non à petites cellules, CCR: colorectal.
Biomarqueurs prédictifset Réponse clinique
Thérapies Ciblées et Mélanome
Quelques exemples :
Vemurafenib
Dabrafenib
Palliatif et Adjuvant !!
Pied de page à compléter
Thérapies Ciblées et Cancer Colorectal
Mody K et al. AJHO 2017
Thérapies Ciblées et Cancer Colorectal
Biomarqueurs prédictifset réponse clinique
ETC…..
Cancer du Sein
Cancer et Classification Moléculaire
Les Thérapies Ciblées
Agents anti-HER2
DCI Nom commercial
Voie Admin
Cibles Indications Situation clinique
Trastuzumab Herceptine ® IV Ac anti-HER2 Sein, Estomac Palliatif etADJUVANT (sein)
Pertuzumab Perjeta ® IV Ac anti HER2 Sein Palliatif etADJUVANT (sein)
Lapatinb Tyverb ® PO EGFR, HER2 Sein Palliatif
Quelques exemples :
Agent TargetPhase of
development
Systemic activity of
combination therapy
Activity in the CNS of
combination therapy
Lapatinib HER1/HER2 ApprovedRR:22%1,PFS:8.4 mo1
(capecitabine)RR:66% 2(capecitabine)
Neratinib HER1/HER2/HER4 Phase 3RR:57%-64%*25, PFS: 40-
36w**25 (capecitabine)RR:49%3(capecitabine)
Tucatinib HER2 Phase 3RR:61%56, PFS:7.8 mo56
(capecitabine+trastuzumab)
RR:42% 56(capecitabine
+trastuzumab)
Pyrotinib HER1/HER2 Phase 3RR: 78.5%58, PFS: 18 mo58
(Capecitabine)NA
Poziotinib HER1/HER2/HER4 Phase 2RR: 25.5 mo59, PFS: 4 mo59
(monotherapy)NA
1 Geyer et al NEJM, 2006, 2Bachelot et al, Lancet Oncol 2013, 25Saura et al, ASCO, 2014, 3Freedman et al, ASCO 2017, 56 Murthy et al, Lancet Oncol 2018, 58Xu B et al, SABCS 2017, 59Park et al, IJC, 2018*, ** : according to prior lapatinib exposure or not
Nouvelles molécules anti-HER2 en cours de développement clinique
Antibody Drug Conjugates (ADC)
TDM-1
ADCC: Antibody Dependent Cell Cytotoxicity
Antibody Drug Conjugates (ADC)
Agent Target Phase of developmentInitial Phase I
ResultsMain Side Effects
DS8201aHumanized HER2 antibody +
topoisomerase-I inhibitor exatecan
Ongoing phase II (DESTINY-Breast01) and
III (NCT03529110)
RR: 64.2%46
PFS:10.4 mo.46
(heavily pre-treated patients)
Gastrointestinal and haematological
SYD985 Trastuzumab + duocarmazine Ongoing phase III (TULIP)
RR: 33%48
PFS: 9.4 mo.48
Ophthalmologic effects (conjunctivitis
and keratitis)
RC48- ADC HER2 antibody + MMAE Ongoing phase II (NCT03500380)
RR: 36.7%49
Transaminases elevations
Neutropenia
MM-302 HER2 antibody + liposomal doxorubicin
Failed to demonstrate activity in the phase 2
HERMIONE study50
RR: 24%51
PFS: 11 mo.51
Development interrupted after phase II results
New generations of ADCs targeting HER2
46 Iwata H et al. J Clin Oncol. 2018, 48 Saura C et al. J Clin Oncol. 2018, 49 Xu B et al. J Clin Oncol. 2018 51 Munster P et al. Br J Cancer. 2018 Miller K et al. BMC Cancer 2016
Toss A et al. Int. J. Mol. Sci. 2017
Thérapies Ciblées et Cancer du Sein
L‘ADN demeure encore une cible intéressante
Inhibiteurs de CDK 4-6 Inhibiteurs de PARP
Ex: Palbociclib, Abemaciclib, Ribociclib Ex: Olaparib, Niraparib
Finn RS et al. Lancet 2015Ledermann J et al. NEJM 2012
Les Thérapies CibléesQuelques exemples :
CDK 4/6 i +Fulvestrant
Hormonothérapie et Cancer du sein Nouveaux standards = combinaisons HT + Thérapie Ciblée
Les Thérapies CibléesQuelques exemples :
Chen HZ et al. Seminars in Cancer Biology 2019
• Les thérapies biologiques ciblées se distinguent de la chimiothérapieconventionnelle par leur mode d’action et leurs profils de tolérance.
• Bénéfice clinique majeur (taux de réponse et survie) dans certains types detumeurs jusqu’ici résistantes aux chimiothérapies.
• Ce sont des modèles essentiels pour progresser dans la connaissance destumeurs et l’émergence de nouvelles stratégies thérapeutiques.
• Utilisation plus facile: par voie orale en ambulatoire ou en perfusions courtes(surveillance et observance à long terme ?).
• Ceci n’implique pas l’abandon des chimiothérapies cytotoxiquesconventionnelles, mais l’adaptation des protocoles aux nouveaux traitements(combinaisons et synergie).
• Un autre progrès majeur: Chimiothérapie portée par anticorps (Anticorpsconjugués) (= modèle de chimiothérapie « ciblée »).
Conclusions (I)
• Nécessité de poursuivre le développement de ces molécules en situationadjuvante (au-delà de ce qui est disponible aujourd’hui).
• Besoin absolu de continuer à identifier des biomarqueurs spécifiques pouvantservir de facteur prédictif d’efficacité (ou de non-réponse).
• Mettre l’accent sur le développement de nouvelles molécules dans le cadre dessoins supportifs.
• Effets secondaires spécifiques ( !! Interactions médicamenteuses !! ).
• Molécules très onéreuses (accès global aux soins et innovationsthérapeutiques).
• Problème du coût par rapport au bénéfice clinique (QALY)
Médecine oncologique de précision =
Priorité absolue
Conclusions (II)
Merci pour votre attention.
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