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Randomisation, stratification,
ajustement, minimisation….
En pratique ?
Monaca, 4 février 2016
Dr David Pérol Centre Léon Bérard, Lyon
david.perol@lyon.unicancer.fr
1
Introduction
• Randomisation :
• Une vieille histoire 1,2 !
• Objectif = permettre la comparabilité initiale des groupes : répartition
équivalente des facteurs pronostics, connus ou inconnus
• Afin de s’assurer que la seule différence constatée entre les groupes
comparés soit due au traitement reçu
• Permet d’estimation sans biais le lien causal entre traitement et événement
• Garantit la validité des tests statistiques de comparaison
2
1 Fisher RA. J Ministry Ag 1926;33:503-13. 2 Amberson JB, McMahon BT, Pinner MA. Am Rev Tuberc 1931;24:401-35.
Biais de confusion (causalité)
3
Randomisation Survie Traitement
Essai comparatif
Causalité
Traitement Survie
Etat fonctionnel (ECOG PS)
Etude observationnelle
Causalité ?
4
Inclusion
Nb de Succès
Essai comparatif randomisé
N=100
N=100
Seuls les traitements peuvent être responsable
de la différence observée entre les groupes
Expérimental
Contrôle
30 succès
20 succès
Biais de sélection
Randomisation Insu
Biais de réalisation et d’évaluation
Cahier des charges
• Randomisation
• Imprévisible :
• Impossibilité pour un investigateur de deviner le prochain traitement alloué
• Eviter les biais de sélection attribuables aux acteurs de l’essai
• Nécessité d’une randomisation centralisée : évite les tentations 1 !
• Data-center (Tel, Fax, Web IWRS = Interactive Web Response Service)
• Inclusion (vérification des critères d’inclusion/exclusion) avant divulgation de
l’’allocation du traitement
• Génération de la séquence d’allocation par des statisticiens non impliqués
dans l’analyse des résultats de l’essai
1 Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ et al. JAMA 1995;273:408-12.
5
6
Exemple
Patient N° traitement Nature
1
2
3
4
5
6
7
8
2345
1214
9521
1568
6582
2467
4567
0548
A
A
B
A
B
A
B
B
Numéro attribué lors de l’inclusion Liste de correspondance
secrète
Modalités (1)
• Randomisation simple
• Pile ou face…
• Liste de nombres au hasard (suite de chiffres de 0 à 9 = même
probabilité d’obtenir chaque chiffre)
• Chiffre pair = A, chiffre impair = B
19853 06933 69767 88842
28215 47766 03076 25940 BBABBAAAB
68517 67954 16570 72433
7
Randomisation simple (1)
• Avantages
• Simplicité d’utilisation
• Assure l’imprévisibilité
• Utilisable pour des ratios de randomisations 2:1 / 3:1 etc.
• Ainsi qu’une répartition (en théorie) équilibrée entre les bras de TT
8
Randomisation simple (2)
• Inconvénients :
• Potentiels déséquilibres en cas de faibles effectifs (n<100)
• Difficultés :
• si arrêt prématuré des inclusions
• ou si périodes de recrutement longues avec faible rythme de recrutement
(évolution dans les modalités de prises en charge)
Exemple : 100 traitements, 50 A et 50 B, allocation équilibrée mais 14 B et 6 A
dans les 20 derniers traitements attribués… BBABBAABBABBBABBABBB
9
Modalités (2)
• Solution : blocs de permutation
• Méthode la plus fréquemment utilisée
• Permet de limiter les déséquilibres
• Taille des blocs = multiple du nombre de bras de TT
• Exemple: si N=2, blocs de 4 ou de 6
10
Randomisation par blocs (1)
• 40 patients, choix de la taille des blocs :
• Combinaisons possibles avec 2A et 2B par bloc :
• Tirage aléatoire des blocs : 1, 3, 4, 4, 3, 6, 1, 2, 5, 2
11
N = 4
1 2 3 4 5 6
Randomisation par blocs (2)
• Avantages
• Relative simplicité d’utilisation
• Limite les déséquilibres : ne peut dépasser « ½ la taille du bloc » (si blocs de
4 avec 2A et 2B, le déséquilibre ne peut être >2)
• Imprévisibilité garantie, sous réserve de ne pas divulguer la taille des blocs
aux investigateurs (ne doit pas figurer dans le protocole !)
• Inconvénients :
• Risque d’apprentissage intuitif…
• Tel quel, ne garantit pas l’équilibre des traitements pour les facteurs
pronostiques reconnus…
12
Stratification (1)
• Objectif :
• Rendre les bras de traitement comparables pour les critères pronostics
majeurs (exemples : zone géographique, centre, traitement antérieur,
PS, stade, sites métastatiques…)
• Afin de ne pas biaiser l’analyse statistique (comparabilité des bras) et
d’augmenter la puissance de l’étude
13
Stratification (2)
• Modalités :
• Créer une liste de randomisation indépendante (blocs) pour chaque
facteur pronostique majeur = variable de stratification
• Exemple : essai stratifié sur le centre (n=3) et la présence de métastases
viscérales (Oui/Non) :
• Génération de six listes distinctes (blocs) de randomisation :
• Centre 1, méta + Centre 2, méta + Centre 3, méta +
• Centre 1, méta - Centre 2, méta - Centre 3, méta -
14
Stratification (3)
• Avantages :
• Assure que la répartition entre les bras sera respectée sur le ou les
critères de stratification = comparaison de groupes homogènes
Mesure de prudence !
• Permet de réaliser une analyse ajustée sur ces critères de stratification :
• Prise en compte dans l’analyse des facteurs pronostiques importants
• Augmente la puissance de la recherche de l’effet traitement en diminuant la
variabilité résiduelle rattachée à la comparaison
• ≠ analyse séparée dans chacun des sous-groupes pronostiques
15
Analyse ajustée (1)
• Principe :
• Si le critère de stratification est un facteur pronostique majeur, il est
logique que l’estimation des distributions de réponse, survie… observées
dans les bras de traitement A et B doit prendre en compte ce critère
• Exemple : si le grade influence la réponse des patients, il est important
d’évaluer les durées de réponse des 2 bras de traitement à grade constant
• une analyse réalisée sans tenir compte de ce facteur pronostique peut
conduite à un résultat non statistiquement significatif
16
Exemple
• Essai randomisé, stratification sur le grade
• 12 patients - 6 traités par A, 6 traités par B
• Durée de réponse en mois selon le grade :
Strate Bras A Bras B
Grades élevés 19, 20, 21 22, 23, 24
Faibles grades 39, 40, 41 42, 43, 44
Moyenne 30 33 17
Analyse non ajustée
18
20
25
30
35
40
45
A
B
Analyse non ajustée : P > 0,05
Dispersion forte dans chaque groupe de TT
Effet traitement ( 3 mois DR) faible
Non détectable du fait de la grande hétérogénéité
pronostique (bruit de fond)
D’après C. Hill
Durée de réponse
(mois)
Analyse ajustée (2)
• Principe :
• Comparaison des patients traités dans le bras A aux patients traités dans
le bras B à l’intérieur de chaque strate
• Pas de conclusion séparé par strate (puissance insuffisante dans chacune des
2 sous-populations)
• Mais synthèse des 2 comparaisons en une comparaison ajustée unique
19
Analyse ajustée
20
20
25
30
35
40
45
A
B
Analyse ajustée : P = 0,001
Dispersion moins forte pour un grade donné
Réduction de la variance résiduelle
Effet traitement détectable
(une grande partie de la dispersion
est expliquée par le grade)
Grades élevés
Bas grades
Test
ajusté
A
B
D’après C. Hill
Durée de réponse
(mois)
Analyse ajustée (3)
• Outils d’ajustement :
• Tests stratifiés :
• Critères binaires : test de Mantel-Haenszel
• Critères continus : test t stratifié
• Données de survie : test du logrank stratifié
• Si nombre important de covariables (>2) : analyse multivariée
• Régression logistique
• Régression linéaire multiple
• Modèle de Cox 21
Stratification (4)
• En pratique :
• Stratifier sur les facteurs pronostiques majeurs est devenu la règle
• Bonne pratique = analyse ajustée sur les critères de stratification
• Stratification = prérequis pour les analyses en sous-groupes (avec hypothèses
formulées a priori, calcul du NSN dans chaque strate, prise en compte de la
multiplicité des tests, test d’interaction…)
22
Stratification (4)
• Difficulté :
• Difficile à réaliser quand le nombre de critères augmente, car alors le nombre
de listes de randomisation requis devient rapidement trop élevé par rapport au
nombre de patients inclus dans l’essai :
• Strate 1 : Sexe (M, F) = 2 niveaux
• Strate 2 : Stade (I, II, III) = 3 niveaux
• Strate 3 : Tabagisme (F, NF) = 2 niveaux
* N pts /centre ≤ 2 x Nb de listes
23
2x3x2 = 12 listes par centre !
Risque important de déséquilibre
si le potentiel d’inclusion
par centre est faible * !
Solution : la minimisation (1)
• Minimisation = randomisation dynamique
• Principe : pour chaque patient inclus, un algorithme informatique calcule
en temps réel l’attribution du groupe qui garantit le meilleur équilibre
possible entre les groupes :
• 1er patient : allocation du traitement au hasard
• A chaque patient supplémentaire : allocation du traitement de manière à
minimiser le déséquilibre entre les groupes, en tenant compte :
• des valeurs des critères de stratification du patient
• des patients déjà randomisés
• Processus réitéré à chaque nouveau patient inclus
24
Minimisation : exemple
Critère pronostic Expérimental Contrôle
Sexe
M 3 5 F 5 3 Stade I 4 4 II 2 3 III 2 1 Tabagisme F 4 5 NF 4 3
• 16 patients déjà inclus
• 17ème patient : Homme, Stade II, Fumeur
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Minimisation : exemple
Critère pronostic Expérimental Contrôle
Sexe
M 3 5 F 5 3 Stade I 4 4 II 2 3 III 2 1 Tabagisme F 4 5 NF 4 3
• Minimisation (méthode de Taves) 1 :
• Total bras expérimental : 3+2+4=9
• Total bras contrôle : 5+3+5=13
26
Allocation du 17ème patient
au bras expérimental (9<13)
1 Taves DR. Clin Pharmacol Ther 1974; 15:443-53.
17ème patient :
Homme,
Stade II
Fumeur
Minimisation : exemple
Critère pronostic Expérimental Contrôle
Sexe
M 3 5 F 5 3 Stade I 4 4 II 2 3 III 2 1 Tabagisme F 4 5 NF 4 3
• Minimisation (méthode de Pocock & Simon) 1:
• Si allocation au bras expérimental, déséquilibre : |(3+1)-5|+|(2+1)-3|+|(4+1)-5|=1
• Si allocation au bras contrôle : |3-(5+1)|+|2-(3+1)|+|4-(5+1)|= 7
Allocation du 17ème patient au bras expérimental (1<7)
27
1 Pocok SJ, Simon R. Biometrics 1975; 31:103-15.
17ème patient :
Homme,
Stade II
Fumeur
Minimisation (2)
• Avantages :
• Bras équilibrés
• selon le nombre de traitement alloué à chaque bras de randomisation
• avec une répartition équilibrée des facteurs pronostiques
• Possibilité d’inclure plus de facteurs pronostiques par rapport à une
méthode de stratification classique (limite = taille de l’essai)
• Intérêt+++ dans des essais de petites tailles avec des facteurs influençant
fortement le critère de jugement
28
Minimisation (3)
• Inconvénients :
• Dans certains situations, perte du caractère imprévisible de la randomisation
(possibilité de prédire le bras de traitement alloué de par la connaissance
des caractéristiques de base du patient à inclure)
• Alternative :
• introduire une part de « hasard » plus importante
• en diminuant la probabilité d’allocation du traitement telle que déterminée
par l’algorithme
• Ex. : allocation dans le bras présentant le plus petit total marginal avec une
probabilité de 0.75, et dans l’autre bras avec une probabilité de 0.25 3
29
1 Pocok SJ, Simon R. Biometrics 1975; 31:103-15.
Minimisation (4)
• Inconvénients :
• Validité des tests statistiques inférentiels (non respect du prérequis
d’allocation des traitements purement aléatoire) ?
• Controverse sur l’effet de la minimisation sur la valeur du « p »
• En pratique, impact le plus souvent négligeable
• Dans tous les cas, toujours ajuster l’analyse sur les facteurs de stratification
• Méthode complexe (algorithmes risque d’erreur potentiel !)
30
Conclusions
• Randomisation :
• Toujours centralisée
• De préférence stratifiée
• Méthodologie adaptée aux caractéristiques de l’essai
• Taille (essais de petite taille : limites de la randomisation simple)
• Poids et nombre des facteurs pronostiques d’intérêt (>2 : minimisation)
• (f) support statistique disponible (minimisation)
• Toujours ajuster l’analyse sur les facteurs de stratification
• Doit être décrite dans le rapport d’analyse et dans la publication
(cf. recommandations CONSORT)
31
CONSORT : exemple 1
32
1 Le Cesne A, Ray-Coquard I, Bui BN et al. Lancet Oncol 2010; 11:942-9.
Références
• Altman J et al. How to randomise. BMJ 1999; 319:703-4.
• Altman J et al. Treatment allocation by minimisation. BMJ 2005; 330:845.
• Kang M et al. Issues in outcomes research: an overview of randomization
techniques for clinical trials. J Athl Train 2008; 43:215-21.
• Scott NW et al. The method of minimization for allocation to clinical trials:
a review.Control Clin Trials 2002; 23:662-74.
• Begg C. et al. Improving the quality of reporting RCTs. JAMA 1996;
276:637-9.
33
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