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Syndrome de l’intestin irritable : données physiopathologiques
Hypersensibilité viscérale
Facteurs psycho-sociaux stress, dépression, anxiété abus sexuels
Anomalie dans le contrôle de la douleur
Mécanismes Centraux
Symptômes SII
Trouble de la motricité
Micro-inflammation/ Perméabilité intestinale
alimentation
Mécanismes Périphériques
Flore
Rôle du système immunataire
• Le SII est une maladie inflammatoire ! • SII-‐PI ou post-‐infec
SII post-‐infec.eux les faits
• Défini.on : – appari.on de novo de
symptômes SII après un épisode infec.eux diges.f aigu
– Rome I, II ou III • Délai d’appari.on :
– 6 à 12 mois • Forme clinique
– 66 % : diarrhée prédominante (Rome II)
• Évolu.on à 6 ans : iden.que avec SII – 50 % symptoma.que
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Patients Controles
Prévalence : 5-30 %
Halvorson HA et al, Am J Gastro 2006 Neal KR et al,Gut 2002
Facteurs de risque : Liés aux germes • Campylobacter : 1/10 • Shigelle : 1/10 • Salmonelle : 1/100 • E Coli O157H7 • Amibiases… • Gastro-‐entérites virales
(norovirus) : – Oui à 3 mois, – Non à 6 mois
• Infec.ons non diges.ves ? • Diver.culites
Spiller RC, Gastroenterology 2003, Mc Keown ES et al, Neurogastroenterol Motil 2006 Marshall Gastroentterology 2007, Marshall, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007 Cohen E Clin Gastroenterol Hepatol 2013
Liés à l’hote RR
Durée > 5 jours 5,3
Sexe féminin 3,4
Hypochondrie 2,0
Événement de vie néga.f dans les 3 mois précédant
2,0
Anxiété dépression 1,6
Tabac 4,8
Age jeune
Troubles de la motricité et de la sensibilité
Gwee KA et al, Gut 1999
Explora.ons standards :
• Bilan biologique : – Normal, pas de syndrome inflammatoire – Marqueurs fécaux de l’inflamma.on :
• calprotec.ne : résultats discordants
• Bilan morphologique : – Endoscopies : normales – Biopsies « standards » : normales
! Rien ne diffère un pa.ent aeeint de SII-‐PI d’un pa.ent SII habituel
Données histologiques (1) Infiltra.on mastocytaire
• Augmenta.on des mastocytes : – Jéjunum – Iléon – Colon
Sujet sain SII
Guilarte et al Gut 2007 Weston et al, Dig Dis Sci 1993 Barbara Gastroenterology 2004
SII-‐PI et ac.va.on mastocytes
Barbara G et al, Gastroenterology 2006
Rôle d’une inflammation du côlon?
Sujet sain SII
• Etat inflammatoire à minima: - ↑ Lymphocytes T dans la lamina propria du côlon - ↑ mastocytes (proche des neurones afférents ) - ↑ cellules entérochromaffines (5-hydroxytryptophane) - ↑ Taux de cytokines dans le sang, dans la muqueuse
colique • Mais résultats discordants selon études • Explications possibles:
- Cytokines étudiées: - sériques vs muqueuse - taux basal ou après stimulation par LPS
- Population étudiée: - sexe - type SII (-C, -D, -A) - post infectieux ou non
Perméabilité intestinale et SII
• é perméabilité intestinale (colon et grêle) en cas de SII - Résultats inconstants - chez patients SII-D et post infectieux - peu de données chez SII-C et SII-A
• Pourrait favoriser le passage de pathogènes bactériens ou de molécules luminales inflammatoires
• Rôle dans les symptômes? - lien éperméabilité /sensibilité viscérale (souris) - lien éperméabilité /stress (souris) - chez l’homme: lien perméabilité/ sévérité des symptômes
Piche T Gut 2009; Zhou Pain 2009
Perméabilité intestinale et sévérité des symptômes
• 34 SII (13 SII-D, 10 SII-C, 11 SII-A) et 15 contrôles – ñ mastocytes muqueux, – ñ Tryptase – ñ perméabilité colique (biopsies caecales sur chambre de Ussing)
•
Vivinus-Nebot M. Am J Gastro 2012
Perméabilité intestinale et sévérité des symptômes • Facteurs allergiques ? (atcd personnel ou familial d’atopie, allergie alimentaire, IgE ,
hyperéosinophilie, tests cutanés avec allergène alimentaire) • Comparaison SII avec ≥ 3 facteurs allergiques (38,2%; SII-D+ souvent)
aux autres SII
Vivinus-Nebot M. Am J Gastro 2012
è L’augmentation de la perméabilité intestinale pourrait être plus fréquente en cas de terrain allergique
Protéines des jonctions serrées
• 50 SII (D/C/A/NC) vs 31 contrôles • Études des protéines sur biopsies coliques
Bertiaux-Vandaële Am J Gastro 2011
Protéines des jonctions serrées
• 50 SII (D/C/A/NC) vs 31 contrôles • Études des protéines sur biopsies coliques
• Altération de la distribution cellulaire des protéines (IF)
Bertiaux-Vandaële Am J Gastro 2011
è Les anomalies des protéines des jonctions serrées sont plus fréquentes chez SII-D
microARN et perméabilité intestinale • micro ARN = ARN simple brin • rôle: régulation de l’expression des gènes et fonctions physiologiques essentielles • dosage sang et sur biopsies coliques chez 19 SII-D vs 10 contrôles
• é perméabilité intestinale • ê expression de la Glutamine synthétase
èRôle possible des micro ARN sur la perméabilité intestinale par son effet sur la glutamine synthétase
Zhou Q Gut 2010
Anomalie de l’immunité muqueuse ? • Toll like receptor: 1ère ligne de défense (système immunitaire inné)
• Reconnaissent spécifiquement certaines molécules associées à des pathogènes (virus, bactéries, levures, protozoaire)
• 10 sous classes de récepteurs • TRL 4 (LPS, ↑ MICI )
Expression des Toll-like Receptors • Comparaison:
– SII (n = 26 F) – contrôles (n = 19F) – MICI (n = 29)
• sur biopsies coliques – RT-PCR – immunoF et WB – ↑ TLR4, TLR5, – ↓ TLR7 TLR8
Brint E. Am J Gastro 2011
è Anomalies de l’immunité innée de la muqueuse
Un nouvel acteur : protéases fécales
• Protéases = enzymes protéoly
SII-‐D éléva
Le miroir :SII-‐C éléva
Hypersensibilité viscérale
Facteurs psycho-sociaux stress, dépression, anxiété abus sexuels
Anomalie dans le contrôle de la douleur
Mécanismes Centraux
Symptômes SII
Trouble de la motricité
Micro-inflammation Perméabilité intestinale Jonctions serrées Toll-like R
Flore alimentation
Mécanismes Périphériques
Et le microbiote ?
• Il y a plus de bactéries dans le colon que de cellules dans l’organisme
• Bactéries essen
3 entérotypes
Doré et al, UEG Journal 20013
Microbiote et SII
• Anomalies quan
Colonisa
Colonisa
• SII n = 62 vs VS n = 46
è Vers un profil spécifique de flore chez les SII ?
Flore fécale SII vs sujets sains : analyse >1000 phylotypes intestinaux (HIT Chip)
SII-D 25 SII-C 18 SII-A 19 VS 46 Rajilic-Stojanovic
Gastroenterology 2011
Jeffery et al, Gut 2012
Corréla
Microbiote et fonc
Acides biliaires et microbiote • Flore: transforme AB primaires en secondaires
• AB: Laxa
Acides biliaires fécaux et SII-‐D • 14 SII-‐D vs 18 VS • Analyse de selles
– HPLC -‐ spectométrie de masse
• Corréla
Rela
Effet d’un lait fermenté sur le SNC
• Prise d’un lait fermenté par bifidobacterium lac
Hypersensibilité viscérale
Facteurs psycho-sociaux stress, dépression, anxiété abus sexuels
Anomalie dans le contrôle de la douleur
Mécanismes Centraux
Symptômes SII
Trouble de la motricité
Micro-inflammation Perméabilité intestinale Jonctions serrées Toll-like R
Flore alimentation
Mécanismes Périphériques
FODMAPs Fermentable Oligo-, Di-, Monosaccharides et Polyols
Barrett S and Gibson P Practical Gastroenterology 2007 Staudacher H Journal of Human Nutrition and Dietetics 2011
Fructose, fructanes, lactose, galactane, polyols
Charge osmotique Substrat fermentable
é Liquides éproduction gaz
Distension luminale
Troubles moteurs Ballonnements Douleurs/inconfort gaz
malabsorption
Effets sur les gaz et le volume
Murray et al, Am J Gastro 2013
Effet d’un régime sans FODMAPs
Contenu en FODMAPS de l’alimentation marocaine et occidentale ??? Sans doute différent (heureusement) de l’alimentation australienne
Halmos EP et al, Gastroenterology 2014
Hypersensibilité viscérale
Facteurs psycho-sociaux stress, dépression, anxiété abus sexuels
Anomalie dans le contrôle de la douleur
Mécanismes Centraux
Symptômes SII
Trouble de la motricité
Micro-inflammation Perméabilité intestinale Jonctions serrées Toll-like R Mi ARN
Mécanismes Périphériques
Microbiote Acides biliaires FODMAPs
1973 : cette année là... Hypersensibilité colique au cours du SII
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ContrôlesPatients
Ritchie, Gut 1973
Hypersensibilité viscérale
• Hypersensibilité à la distension colique (50% SII) • Mal corrélée à la sévérité des symptômes • Associée à une hypersensibilité somatique • Mécanismes ?
Zhou Q. Nature reviews 2011
Voies nerveuses afférentes Σ/ paraΣ
Processus d’intégration spinale et Supraspinale des messages douloureux
Système nerveux entérique
CIDN
Ducrotté P Gastroenterol Clin Biol 2009
ACC: cortex cingulaire antérieur (attention, émotion, humeur) AMY: amygdale (émotion) PFC: cortex prefrontal (processus affectifs) INS: insula (zone digestive spécifique) HYP: hypothalamus MCC cortex cingulaire moyen
Activation cérébrale (IRMf) lors de distensions rectales
Wilder-Smith C Gut 2011
Activation cérébrale en cas de distension rectale
• Métaanalyse: 18 études (IRMf et TEP) , SII vs contrôles
• é Activation cérébrale chez SII dans zones impliquées dans l’émotion (cortex cingulaire antérieur, amygdale)
• Activation du tronc cérébral (modulation de la douleur) chez SII inconstante chez contrôles
• activation plus régulière chez contrôles dans zones impliquées dans la modulation de la douleur/émotion/attention (cortex prefrontal , aire de Brodmann)
Métaanalyse quantitative Tillisch Gastroenterology 2011
Anomalies de l’intégration corticale lors de distension rectale
Hypersensibilité viscérale
Facteurs psycho-sociaux stress, dépression, anxiété abus sexuels Anomalie dans le contrôle de la douleur
Mécanismes Centraux
Symptômes SII
Trouble de la motricité
Micro-inflammation Récepteurs à la sérotonine Perméabilité intestinale Jonctions serrées Toll-like R Mi ARN Immunité muqueuse
Mécanismes Périphériques
Microbiote SII post-infectieux Acides biliaires (récepteur des AB TGR5) FODMAPs
ROLE DES POLYMORPHISMES GENETIQUES
Wouters M Neurogastroenterol Motil 2011
Conclusions • L’analyse des mécanismes physiopathologiques du SII est
complexe: – Variations selon sexe, type de transit,histoire initiale (SII post infectieux) – Peuvent être différents chez des patients ayant les mêmes symptômes
• Les progrès actuels dans les connaissances sont liés: – À des études de sous-groupes de patients SII (inflammation) – À des études utilisant de nouvelles méthodes (microbiote)
• La recherche dans d’autres maladies peut être utile pour la compréhension du SII: – maladies inflammatoires intestinales (études génétiques) – maladies douloureuses chroniques (études d’activation cérébrale)
Le futur des probio
Le futur des probio
Le futur : transplanta
Conclusion • Le temps est loin où le SII était qualifié de maladie psycho-‐
soma
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