THROMBOPENIE INDUITE PAR L ’HEPARINE … · La thrombopénie de TIH peut apparaître A-...

THROMBOPENIE INDUITE PAR LTHROMBOPENIE INDUITE PAR L’’HEPARINEHEPARINE

CINETIQUE PLAQUETTAIRECINETIQUE PLAQUETTAIRE

ET SUSPICION CONTEXTUALISEEET SUSPICION CONTEXTUALISEE

INDISPENSABLEINDISPENSABLENonNonArrêt du Arrêt du traitementtraitement

ImmunImmunEffet directEffet directMMéécanismecanisme

< 0,1% < 0,1% àà 3%3%FrFrééquentequenteIncidenceIncidence

Thromboses veineuses Thromboses veineuses >>> art>>> artéériellesriellesAucuneAucuneManifestations Manifestations

cliniquescliniques

55--12 jours12 jours11--2 jours2 joursDDéélailai

Brutale et profondeBrutale et profonde�� plaqplaq. . > 40 %> 40 %ModModéérrééeeThrombopThrombopéénienie

TIH type 2TIH type 2TIH type 1TIH type 1

ThrombopThrombopéénie Induite par lnie Induite par l’’HHééparineparine

La thrombopénie de TIH peut apparaître

A- ≥≥≥≥ 5 jours d’administration d’héparine standard

B- < 2 jours en cas de traitement antérieur < 3 mois

C- ≥≥≥≥ 8 jours en cas de prise d’HBPM

D- Après la survenue d’une thrombose

Réponse : A, B, C, D

Quelle(s) séquence(s) Plaquettes/TIH Pensez-vous être juste(s)

A- TIH évoquée que si numération < 100 G/L

B- TIH éliminée si non remontée 48h après substitution

C- TIH renforcée si remontée après l’arrêt d’héparine

D-TIH suspectée si diminution relative brutale > 40%

Réponse : C, D

• Etude multicentrique en double aveugle

• Comparaison de 2 HBPM en prophylaxie anti-thrombotique

• 499 patients ayant une PTH

• Numération plaquettaire : J-1, J1-2, J5-6, J10-14

• Phlébographie entre J10 et J14

Elalamy et al, Blood Coag Fibrinol, 1996

CAS… DELICAT

• Femme âgée de 68 ans

• Aucun antécédent chirurgical

• Aucun antécédent de traitement héparinique

• Thrombopénie sévère à J9 : 40 giga/l

• Douleurs abdominales, choc aseptique

• TIH confirmée par agrégométrie à J9

• Décès à J11 : Infarctus hémorragique bilatéral des surrénales

Thrombose de la veine rénale gauche

Embolie pulmonaire bilatérale massive

CAS… DELICAT

Jour Plaquettes ELISA Conclusiongiga/l DO

-1 304 0.08 négatif

+1 202 0.05 négatif

+6 194

+9 40

+11 39

* non évalué

3.00 positif

7.00 positif

NE* NE*

TIH : « Temps Induit l’Horreur »

Confirmer la thrombopénie Eliminer pseudothrombopénie à l’EDTA

Rôle du biologiste +++bonne collaboration entre biologiste et clinicien

Contrôle sur tube citrateContrôle UnopetteExamen du frottis

CinCinéétique des plaquettes : chir. orthoptique des plaquettes : chir. orthopéédiquedique

WarkentinWarkentin TE TE ArchArch InternIntern MedMed 2003;163:25182003;163:2518--25242524

ThrombopThrombopéénie relative : nie relative : ↓↓ 50% 50% versusversus pic postpic post--opopéératoireratoire

CinCinéétique des plaquettes : CECtique des plaquettes : CEC

Lillo-Le Louët A J Thromb Haemost 2004;2: 1882–1888

Profil monophasiqueProfil monophasique-- persistance ou aggravationpersistance ou aggravationde chute initiale au delde chute initiale au delàà de J4de J4ou avant si ou avant si prpréé--expositionexposition hhééparineparine

Profil Profil biphasiquebiphasique-- chute initiale aprchute initiale aprèès CECs CEC

de durde duréée > 4je > 4j-- augmentation augmentation ≥≥≥≥≥≥≥≥ 30% 30% J0 J0 àà J5J5-- puis rechute puis rechute aboutissant aboutissant àà la suspicion TIHla suspicion TIH

Date de Date de suspicion clinique TIHsuspicion clinique TIH

SSéérie rrie réétrospectivetrospective (n= 84)(n= 84) TIHTIH NonNon--TIHTIHProfil Profil biphasiquebiphasique 28/35 28/35 80%80% 11/49 11/49 22% 22% p < 0.0001p < 0.0001Profil monophasique Profil monophasique 7/35 7/35 20% 20% 38/49 38/49 78%78%DDéélai CEC suspicion cliniquelai CEC suspicion clinique 88jj (7 (7 –– 10)10) 44jj (3 (3 –– 6,5)6,5) p= 0,0007p= 0,0007mméédiane (IQR)diane (IQR)

L’incidence la plus grande de TIH est rapportée en cas :

A- de chirurgie orthopédique

B- de chirurgie cardiaque

C- De sepsis

D- d’Hémodialyse chronique

Réponse : A

TIH

Activationplaquettaire

Seroconversion

TIH associée à une thrombose (50% des thrombopénies)

2%20% 50%

5%10% 15% 1% 3% 8% 0,5% 1% 3%

1% 3% 0,5% 0,25%

Chirurgie Cardiaque - HNF

Orthopédie - HNF Orthopédie - HBPM Médecine - HNF

Warkentin 2004

INCIDENCE CONTEXTUELLE DES TIH

Médecine - HBPM

L’incidence de TIH est liée

A- A la voie d’administration de l’héparine

B- Au type d’héparine reçu

C- A la dose d’héparine reçue

D- Aux expositions antérieures itératives

Réponse : B, D

INCIDENCE EN MEDECINE SOUS HBPM

0,3%0,3%n=1156n=115666%66%

Pas dPas d’’ATCDATCDHHééparineparine

1,7%1,7%n=598n=59834%34%

ATCDATCDHHééparineparine

0,8%n=1754HBPM

Prandoni et al, Blood 2005

Risque TIH x 5

Risque TIH similaire en contexte hospitalier ou en traitement ambulatoire

Comparativement à l’Héparine non fractionnée, les TIH par HBPM sont

A- 5 fois moins fréquentes

B- d’apparition plus tardive

C- moins thrombogènes

D- moins thrombopéniantes

Réponse : B

DIFFERENCES DES TIH SOUS HNF OU HBPM (n=181)

GEHT-HIT study, Blood 2006

0,290,190,040,320,03p

27%27%55

(2(2--37)37)27%27%

4242(7(7--90)90)

1414(7(7-- 48)48)

HBPMHBPM

45%45%33

(2(2--13)13)3%3%

5050(13(13--134)134)

99(1(1--26)26)

HNFHNF

ATECorrection

j↓ plaq< 15 G/L

NadirG/L

Délaij

Le diagnostic de TIH est certain en cas de

A- Positivité isolée d’un test ELISA

B- Positivité isolée d’un test fonctionnel plaquettaire

C- Positivité combinée des deux types de tests

D- Il n’y a de certitude dans aucun cas de TIH

Réponse : E

Confirmation de la réalité de la thrombopénieAbsence de Gold Standard => faisceaux de présomptions

TIH : DIAGNOSTIC DIFFICILE

Cliniques Biologiques

↓↓↓↓ ↓↓↓↓Score d’imputabilité Tests fonctionnels

Tests immunologiques

PROBABILITE DE TIH

Elalamy et al, Ann Med 2000

Thrombopénierelative > 50 % ou nadir ≥≥≥≥ 20 G/l 2↓↓↓↓ 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/l 1↓↓↓↓ < 30 % ou nadir < 10 G/L 0Timing de survenue de la thrombopénieJ5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 j 2> J10 ou ≤ J1 si exposition 31 - 100 j 1ou timing incertain (NFS manquante) mais compatible TIH 1< J4 sans exposition récente 0Thrombose ou autre manifestation cliniquenouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée 2ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNF 2extension ou récidive de thrombose ou 1thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateuses 1 aucune 0auTre cause de thrombopénieaucune évidente 2possible 1définie 0

Probabilité pré test : 6–8 Haute; 4–5 Intermédiaire; 0-3 Faible

HIT SUSPICION

SCORING SYSTEM 4 T’s

Expert Advice

Low

No testingContinue Heparin

LO et al, J Thromb Haemost 2006BCSH Guidelines, Br J Heamatol 2006

TestingHospitalization

Alternative Treatment

Intermediate High

Pré-test (Anamnèse+++)

Non validé

Réalisation requiert de l’expérience

Item « auTre cause » difficile à évaluer

Co-morbidité fréquente en USI

SCORE D’IMPUTABILITE… DES 4 T

Test de libération de sérotonine

Test d’agrégation plaquettaire

Tests ELISAHPIA (Stago)HAT (GTI)

Test d’Immunodiffusion en gelPa GIA (DiaMed)

Bonne VPNLimites de spécificitéAbsence de gold standard

A- Eliminent l’éventualité d’une TIH

B- N’est pas observée en cas de TIH

C- Peut être observée en cas de TIH

D- Fait répéter les tests en cas de suspicion forte

Réponse : C, D

La concordance négative des deux types de tests biologiques, fonctionnel et immunoenzymatique

ELISA, ELISA, ELISA…REPETE MOI TOUJOURS

Utilité de renouveler la recherche si le test initial est négatif ou à la limite de la positivité?

Refaai et al, Am J Clin Pathol 2003

20% des patients testés en ELISA50% si DO initiale ≥≥≥≥ 66% du seuil de positivité

3 jours après

ELISA, ELISA, ELISA…PRENDS-MOI LA TETE

Revue de la littérature validant la performance du test HPIATest HPIA : faux - chez près de 20% des patients TIH

Fohlen-Walter et al, J Thromb Haemost 2003

COMPLEXES TAP ELISA

IgG / F4P-héparine + +

IgA ou IgM / F4P-héparine - +

IgG / ?-héparine + -

IgA ou IgM / ?-héparine - -

Cas clinique

gg Mr B.J.Mr B.J.…… 21 ans21 ans

gg 24 janvier24 janvier : c: cééphalphaléées violentes au cours des violentes au cours d’’un un

joggingjogging

gg 25 janvier25 janvier : persistance de c: persistance de cééphalphaléées + es +

hhéémiparmiparéésiesie mb mb supsup GG

–– SAMU SAMU �� RRééanimationanimation

–– Diagnostic : thrombophlDiagnostic : thrombophléébite cbite céérréébralebrale

–– Traitement : Traitement : HNF en SE : 40 000 UI/24hHNF en SE : 40 000 UI/24h

Mr B.J.… 21 ansMr B.J.… 21 ans

gg 25 janvier25 janvier : : HNF : 40 000 UI/jHNF : 40 000 UI/j

gg 26 janvier26 janvier :: poursuite de lpoursuite de l’’HNFHNF......10 000 UI/j10 000 UI/j

–– NumNuméérations plaquettaires : rations plaquettaires :

gg 06 h06 h 57 G/l 57 G/l �� àà contrôlercontrôler

gg 15 h15 h 35 G/l35 G/l �� Suspicion de TIHSuspicion de TIH

–– Arrêt de lArrêt de l’’hhééparineparine

–– Demande de tests TIHDemande de tests TIH

gg 27 janvier27 janvier : tests TIH positifs: tests TIH positifsgg ELISA positif : DO = 2,4 (ELISA positif : DO = 2,4 (cutcut--offoff > 0,5)> 0,5)

gg TAP positifTAP positif

Mr B.J.… 21 ansThrombophlébite cérébrale

Mr B.J.… 21 ansThrombophlébite cérébrale

57

35

J0J0 J1J1 J2J2 J3J3 J4J4 J5J5 J6J6 J7J7

CCééphalphaléées es

àà ll’’efforteffort

ThrombophlThrombophléébitebiteccéérréébralebrale

HNFHNF

40 000 UI40 000 UI 10 000 UI10 000 UI

Tests TIH

STOPSTOP

SAMUSAMUSAMU

48

ComaComa

ELISA + DO : 2,4ELISA + DO : 2,4

TAP +TAP +

Mr B.J.… 21 ansMr B.J.… 21 ans

57

35

59

77

98

126

J0J0 J1J1 J2J2 J3J3 J4J4 J5J5 J6J6 J7J7

CCéé phal

phaléé eses

Thrombophlébitecérébrale

HNFHNF

40 000 UI40 000 UI 10 000 UI10 000 UI

OrgaranOrgaran 750 U x 2750 U x 2

Tests TIH

STOPSTOP

DECES :DECES :

SDMV + SDMV + engagement cengagement céérréébralbral

ComaComa

ELISA + DO : 2,4ELISA + DO : 2,4

TAP +TAP +

Mr B.J.… 21 ansMr B.J.… 21 ans

ActivitActivitéé AntiAnti--XaXa ::0.15 0.15 –– 0.20 U/ml0.20 U/ml

gg Exposition antExposition antéérieure rieure àà ll’’hhééparine ?parine ?

–– JJ--16 : Hospitalisation pour dyspn16 : Hospitalisation pour dyspnéée de d’’effort effort éévoluant voluant

depuis 4 joursdepuis 4 jours

gg HHéémorragie alvmorragie alvééolaire diffuseolaire diffuse

gg Diagnostic : syndrome de Diagnostic : syndrome de GoodpastureGoodpasture

–– JJ--15 15 àà JJ--6 : hospitalis6 : hospitaliséé en nen nééphrologiephrologie

gg 6 plasmaph6 plasmaphéérrèèsesses

gg 6 injections d6 injections d’’enoxaparineenoxaparine 20 mg/j 20 mg/j

–– JJ--6 : Retour 6 : Retour àà domicile : RAS (reprise ddomicile : RAS (reprise d’’activitactivitéés s

normales)normales)

Mr B.J.… 21 ansThrombophlébite cérébrale

Mr B.J.… 21 ansThrombophlébite cérébrale

PlasmaphPlasmaphéérrèèse sous se sous LovenoxLovenox 20 mg/j20 mg/j

Synd. Synd. GoodpastureGoodpasture

465465

284284

357357

250250

284284

163163

238238220220

107107

142142

6262

JJ--77JJ--88JJ--1010JJ--1313JJ--1616

CulotsCulots

SortieSortiedomiciledomicile

465

284

357

250

284

163

238220

107

142

62

57

3559

7798

126

Thrombophlébitecérébrale

HNFHNF40 000 UI40 000 UI10 000 UI10 000 UI

DECESDECES

Mr B.J.… 21 ansMr B.J.… 21 ans

Au total :Au total :

gg NumNuméération plaquettaire non analysration plaquettaire non analysééee

gg Suspicion TIH non Suspicion TIH non éévoquvoquééee

gg ReRe--exposition exposition hhéépariniqueparinique dramatiquedramatique

gg Substitution Substitution nonnon--hhéépariniqueparinique ::–– tardive : plus de 30 heures aprtardive : plus de 30 heures aprèès suspicion s suspicion

–– insuffisante : < dose prophylactiqueinsuffisante : < dose prophylactique

gg IatrogIatrogèènienie mméédicamenteuse :dicamenteuse :–– imputable aux effets adverses du imputable aux effets adverses du mdtmdt ??

–– imputable imputable àà la pratique clinique?la pratique clinique?

• Réalité : Artéfact à banir

• Seuil 30%, 40%, 50% : Co-morbidité ?Contexte de la réanimation ?

• Cinétique anormale Profil type à établir ?

• Cassure insolite Contrôle et surveillance attentive…

TIH : Thrombopénie Informative pour l’Hématologiste

Règle des 4 PPlaquettes Pistées = Prise en Charge Précoce

THROMBOPENIE INDUITE PAR LTHROMBOPENIE INDUITE PAR L’’HEPARINEHEPARINE

GENERATION DE GENERATION DE

TTHROMBINE HROMBINE IINDUITE PAR LNDUITE PAR L’’HHEPARINEEPARINE

QUELS SEUILS DQUELS SEUILS D’’HYPOCOAGULATION?HYPOCOAGULATION?

CAS... DELICAT...

Patiente 84 ans AC/FA; Insuffisance mitrale + HTA

06/03 : Arrêt des AVK et relais Fraxodi 0,6 ml/j (55 kg)

13/03 : Arrêt Fraxodi et injection de Lovenox 40 mg le soir

14/03 : PTG et relais Arixtra en post-opératoire (2,5 mg/j)

17/03 : thrombopénie 40 G/L => Test Diamed +

Plq G/L

020406080

100120140160180200

10/03

/200

612

/03/2

006

14/03

/200

616

/03/2

006

18/03

/200

620

/03/2

006

Plq G/L

Fraxodi 0,6 Arixtra 2,5

PTGPTG

Lovenox40

123 G/L10,1 g/dl

190 G/L12 g/dl

Plaq -37%

DiamedPOS

CINETIQUE DE LA NUMERATION PLAQUETTAIRE

Plq G/L

020406080

100120140160180200

10/03

/200

612

/03/2

006

14/03

/200

616

/03/2

006

18/03

/200

620

/03/2

006

Plq G/L

Fraxodi 0,6 Arixtra 2,5

Orgaran 750x3

PTGPTG

Lovenox40

DiamedNEG

DiamedPOS

HPIA0,84

HPIA2,67

Echo-DopplerVeineux MINORMAL

CINETIQUE DE LA SEROCONVERSION

Plq G/L

020406080

100120140160180200

10/03

/200

612

/03/2

006

14/03

/200

616

/03/2

006

18/03

/200

620

/03/2

006

Plq G/L

EVOLUTION POST-SUBSTITUTION

Fraxodi 0,6 Arixtra 2,5

Orgaran 750x3

PTGPTG

Lovenox40

Anti-Xa0,3 U/ml

Diurèse ↓↓↓↓HTA=> Scanner?

Thrombose Artère RénaleInfarctus Rein Gauche

Thrombose Veine FémoraleProfonde Droite

Scintigraphie de Ventilation/Perfusion systématiqueEmbolie Pulmonaire Bilatérale !!!

Tests Fonctionnels plaquettaires ++

Absence de Réactivité croisée avec Orgaran

Absence de Réactivité croisée avec Arixtra

20/03 : Relais r-Hirudine (0,1 mg/kg/h et TCA ≤2 x Témoin)

11/04 : Relais Préviscan avec plaquettes = 110 G/L

EVOLUTION… FAVORABLE

IgG

Heparine

F4P 1. Formation decomplexes F4P-Heparine

2. Formation decomplexesimmuns

microparticulesprocoagulantes

Thromboses

Libération du facteurtissulaire

Thromboses

GAG

Paroivasculaire

5. Atteinteendothéliale

6. Activationmonocytaire

Plaquetteactivée

4. Libérationdu F4P

Plaquette

CD32

3. Activationplaquettaire

The Pathophysiology of Heparin-Induced Thrombocytopenia*Biological Basis for Treatment

John G. Kelton, MD; CHEST 2005; 127:9S–20S

Polynucléaire neutrophile

PolynuclPolynucl ééaire aire neutrophileneutrophile MonocyteMonocyteMonocyte

CD62

PSGL-1RANTES

Plaquette activée

Plaquette Plaquette activactiv ééee

EndotheliumEndotheliumEndothelium

CD62

PSGL-1PAF

ActivationActivation ActivationActivation

COMPLEXES LEUCO-PLAQUETTAIRESSupports de l’hypercoagulabilité

T…hrombine

I …nduite par

H…éparine

Ne dites plus :J’ai une Thrombopénie Induite par l’Héparine

Mais : G…énération de

Thrombine Incendiaire Héparino-résistante

Thrombine

36.912.46.05.49.02.0

1.5 à 2.03.0

3.0 à 7.03.0 à 6.04.0 à 6.0

2.0 4.014.011.02.02.5

TIH avec thrombopénie <150G/Lavec chute des plaquettes > 50% de la valeur de référenceavec chute des plaquettes >50% et plaquettes > 150G/LAnticoagulant de type lupusSyndrome des antiphospholipidesAgeObésitéAntécédents de TVCancerChirurgie Contraception eostroprogestativeTraitement hormonal substitutifGrossesse Post-partumImmobilisation prolongéeInsuffisance Cardiaque CongestiveInfection Sepsis

RISQUE DE THROMBOSE

HYPERCOAGULABILITÉ ACQUISE

FACTEUR DE RISQUE DE THROMBOSE SI TIHFACTEUR DE RISQUE DE THROMBOSE SI TIH

Etude rétrospective (n=697) (Argatroban)

48% des patients TIH avec thrombose

- Groupe ethnique non-caucasien ou non-blanc (Risque x 2 à 3)

- Femme avec HITT (Risque x 1,7)

- Petit poids corporel

- Chute des plaquettes : ↓↓↓↓ 1 Giga/L => ↑↑↑↑ 1% du Risque

Lewis et al, Chest 2006

HITTS HIT

nadir plq (G/L) 43±32 75±63 p=0,01

chir. orthopédique 44% 9% p=0,01

titre Ac (DO) 1,99±1,02 1,27±0,86 p=0,009

TVP/EP Chir. Ortho. T.art. autres totaln 10 15 4 5 33

T. artérielle 1 1 3* 2 7

T. veineuse 8* 10* - 1 19

T. art. + vein. 1 2 1 1 5

nécrose cutanée - 1 - 1 2

* p=0,01 Fabris et al, J Intern Med, 2002

SEVERITE DES TIH

Analyse rétrospective de 408 patients TIH

Prédominance de thrombose veineuse 2,4 : 1EP dans 40% des cas

Prédominance de thrombose artérielle post-chirurgie CV 1 : 8,5Membres inf > AVC > IDM

Thrombopénie avec chute > 50% lors du diagnostic 85%Thrombose apparue lors de la chute plaquettaire >50% 60%

Principaux facteurs de risque de thromboseChirurgie orthopédique OR 5.3 (IC95% : 2.7-10.7)Profondeur de la thrombopénie

Greinacher et al, Thromb Haemost 2005

INCIDENCE EN CAS DE SCA

0,8%0,8%THROMBOSESTHROMBOSES

1,6%1,6%(0,04(0,04--3,1)3,1)TIHTIH

8,7%8,7%(5,9(5,9--13,1)13,1)SSÉÉROCONVERSIONROCONVERSION

Matsuo et al, Thromb Res 2005

N=254

Risque thrombotique en cas de séroconversion OR=17,4 [5,2-58,4] p<0,001

Séroconversion plus fréquente en cas d’angioplastieOR=6,1 [1,4-26,7] p=0,009

SEROCONVERSION ET HEMODIALYSE

Pena de la Vega et al, 2005 Mayo Clin Proc

ELISA DO : 3ème tertile versus 1er et 2ème tertiles?

Mortalité globaleHR*= 2,47 [1,07 – 5,72]

Mortalité cardio-vasculaire HR*= 4,14 [1,32 – 13,00]

Thromboses abords vasculairesHR*= 0,13 [0,02 – 0,95]

* Ajustement score de risque CV de Framingham

HEMODIALYSE ET TIH

Mureebe et al, 2004 Surgery

Cohorte prospective n= 1203 => TAP + chez 35 pts (3,7%)

Âge moyen : 57 ± 17 ans

0066TVP/EPTVP/EP

0044Thrombose Thrombose artartéériellerielle

221414Thrombose Thrombose Voie dVoie d’’abordabord

TIH-N=23

TIH+N=35

HEMODIALYSE ET TIH

Mureebe et al, 2004 Surgery

4.4% (1)4.4% (1)29% (10)29% (10)MortalitMortalitéé

8.7%8.7%60%60%MorbiditMorbiditéé

TIH-N=23

TIH+N=35

P=0.02

P<0.005

RR MortalitRR Mortalitéé x 7x 7

Phlegmatia Coerulea Dolens

Réactions cutanées sous héparine

• Erythème induré• Eczéma ou urticaire localisés ou diffus• Exanthème diffus• Erythème localisé prurigineux

P Hainaut www.md.ucl.ac.be

Réactions cutanées sous héparine

• Plaque érythémateuse, douloureuse bien délimitée• Extension centrifuge• Purpura violacé, décollement hémorragique, nécrose centrale

P Hainaut www.md.ucl.ac.be

Purpura et nécrose

• Plaque érythémateuse, douloureuse bien délimitée• Extension centrifuge• Purpura violacé, décollement hémorragique, nécrose centrale

Thrombose artérielle

Atteinte du tronc coeliaque, de l’artère mésentérique et de l’artère rénale

TIH et accidents ischémiques

Livedo Reticularis et nécrose débutante du pied compliquant une TIH associée à une CIVD

Warkentin TE, 2004

TIH et accidents ischémiques

Patient TIH douleurs abdominales, choc hypovolémique, fuite hydrosodéeabsence d’épanchement et de perforationhypertrophie surrénalienne bilatérale (flèches)thrombus aortique mural postérieur (A)

Schneider F Annfar 2003

Infarctus hémorragique des surrénales

CAS INSOLITE

1. Hémostase à l‘équilibre

FacteursProcoagulants

FacteursAnticoagulants

2. Patient sous héparine

héparine

DanaparoideLepirudine

5. Patient-TIH aigüe (arrêt héparine,anticoagulant de substitution)

HypercoagulabilitéPar TIH

4. Patient -TIH (héparine arrêtée)

HypercoagulabilitéPar TIH

3. Patient-TIH (sous héparine)

héparineHypercoagulabilitéPar TIH

Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosisWarkentin et Kelton, Ann Intern Med, 135, 2001.

TIH … A RETARDEMENT ???

12 patients (6H:6F) Thrombopénie apparue 9 jours (5-19) après l’arrêt de l’HNF (durée de traitement ≤≤≤≤ 3 jours (n=8))Associée à des Thromboses (n=12) (J8, 5-14 jours)Les deux types de tests sont positifs

Titres d’Ac élevés ���� fixation aux complexes F4P-GAG à la surface plaquettaire et endothéliale ���� microparticules ���� génération de thrombine +++

Ann Intern Med. 2002, 136, 210-215

RECOMMANDATIONS...EN ATTENTE DE CONSENSUS

Conférence d’Experts (GEHT, SFAR, SFC)Ann Fr Anesth Réanimation 2003

Seventh North American ACCP Conferenceon Antithrombotic Therapy

Chest 2004

Br J Haematol 2006Haemost Thromb Task Force of BCSH

SUBSTITUTION DE l’HEPARINOTHERAPIESUBSTITUTION DE l’HEPARINOTHERAPIE

Chez les patients avec une forte suspicion (ou confirmation) de TIH, compliquée ou non de thrombose, nous recommandons l’administration d’anticoagulant non héparinique, tel que

Danaparoïde (Niveau 1B),Lépirudine (Niveau 1C+),Argatroban (Niveau 1C),Bivalirudine (Niveau 2C)

plutôt que le maintien du traitement par HNF ou HBPM et plutôt que l’absence d’anticoagulation (avant ou sans filtre cave).

Warkentin & Greinacher, Chest 2004

NIVEAU DE L’HYPOCOAGULATION SI TIHNIVEAU DE L’HYPOCOAGULATION SI TIHPour les patients suspects ou ayant la confirmation d’une TIH nous recommandons la prescription d’un traitement antithrombotique de substitution curatif (Niveau 2C).

Chest 2004

Pour les patients fort suspects ou ayant la confirmation d’une TIH nous recommandons l’arrêt de l’héparinothérapie et une anticoagulation alternative à pleine dose par Lépirudine ou Danaparoide (sauf CI) (Grade B, Niveau III). Br J Haematol 2006

Ann Fr Anesth Reanimation 2003

Traitement Systématique par Danaparoide à doses au moins prophylactiques (750 UI x 3/j, SC) jusqu’à la correction de la numération plaquettaire et envisager le relais AVK en cas de prévention prolongée. En cas de thrombose évolutive, le traitement doit être curatif :

Danaparoide : Anti-Xa 0,5-0,8UI/mlLépirudine : Bolus + perfusion IV

PROBABILITE FORTE DE TIH

Demande de Diagnostic biologique

Arrêt de l’héparinothérapie

Recherche de TV évolutive

Danaparoïdeou Lépirudine

Surveillance Clinico-Biologique

Avis spécialisé Hospitalisation

Conférence d’Experts GEHT,SFAR, Ann Fr Anesth Rea 2003

THROMBOPENIE INDUITE PAR LTHROMBOPENIE INDUITE PAR L’’HEPARINEHEPARINE

QUELLE DUREE DE TRAITEMENT?QUELLE DUREE DE TRAITEMENT?

DUREE DU TRAITEMENT?DUREE DU TRAITEMENT?

Hypercoagulabilité liée à la persistance des anticorpsNotion de TIH à expression retardée SANS héparine

SRA médiane = 50 jours (IC 95% : 32-64)

Elisa médiane = 85 jours (IC 95% : 64-124)

Traitement systématique hypocoagulant... jusqu’à la correction de la numération plaquettaire... envisager le relais AVK pour une prévention prolongée...?

THROMBOPENIE INDUITE PAR LTHROMBOPENIE INDUITE PAR L’’HEPARINEHEPARINE

SURVEILLANCE DE LSURVEILLANCE DE L’’ACTIVITE ACTIVITE ANTICOAGULANTEANTICOAGULANTE

LIMITES ET PIEGESLIMITES ET PIEGES

REGLE DES 4 S

S…uspicion

S …uspension

S …ubstitution

S …urveillance

Le Danaparoide Sodique

A- Est d’origine biologique porcine

B- Est d’origine synthétique

C- Est un inhibiteur direct du Facteur Xa

D- Est un inhibiteur direct du Facteur IIa

Réponse : A

La surveillance biologique d’un traitement par Danaparoide est réalisée par la détermination

A- de l’allongement du TCA

B- de l’activité anti-Xa

C- de l’activité anti-IIa

D- de la numération plaquettaire

Réponse : B, D

VOIE INTRINSÈQUE

Facteur XII Facteur XIIa

Facteur XI Facteur XIa

Facteur IX Facteur IXaFacteur VIIIa Ca++

Facteur Xa

Prothrombine II Thrombine IIa

Fibrinogène Fibrine

Facteur VIIaFacteur Tissulaire

VOIE EXTRINSÈQUE

Facteur XFacteur X

Facteur Va, Ca++, Phospholipides

DANAPAROIDE (ORGARAN ®)

Facteur VII

HEPARANE SULFATE

83%

DERMATANE SULFATE12%

AT

Heparincofactor II(50%) (50%)

ORGARAN®

CHONDROITINESULFATE

5%

VOIE INTRINSÈQUE

Facteur XII Facteur XIIa

Facteur XI Facteur XIa

Facteur IX Facteur IXaFacteur VIIIa Ca++

Facteur Xa

Prothrombine II Thrombine IIa

Fibrinogène Fibrine

Facteur VIIaFacteur Tissulaire

Facteur VII

VOIE EXTRINSÈQUE

Facteur XFacteur X

Facteur Va, Ca++, Phospholipides

LEPIRUDINE (REFLUDAN ®)

REFLUDAN®REFLUDAN®

Danaparoide LépirudineOrgaran Refludan

Origine extrait biologique recombinantPM daltons 6000 6979Action inhibitrice Xa >>> IIa IIa

indirecte (AT) directeVoie d’administration IV bolus + SC IV bolus -Demi-vie 20 h / 8 h 1,5 hElimination rénale rénaleSurveillance biologique anti-Xa, TCA ? ECT?

Plaquettes PlaquettesAntidote non nonEffets immuns + ++

POURQUOI SURVEILLER LE TRAITEMENT

1. LIMITER LE RISQUE HÉMORRAGIQUEContrôle de l’activité anticoagulante?

2. DÉPISTER UNE REACTIVITE CROISEE TIHNumération des plaquettes impérative

• quotidienne pendant la durée du traitement

POURQUOI ÉVALUER LA FONCTION RÉNALE?

• Dans tous les cas, la clearance de la créatinine sera estimée selon la formule de CockroftClCreat = (140 – âge en années) x poids en kg

0,814 ou 0,85 (x créatininémie (µµµµmol/l)

• L’utilisation est– Contre-indiquée à dose curative dans l’insuffisance rénale sévère (CICréat < 30 ml/min)– Déconseillée • à dose préventive si insuffisance rénale sévère • à dose curative si ClCréat = 30 à 60 ml/min.

Recommandations avril 2002 affsaps.sante.fr

Danaparoide et TIH• Bolus IV :– 2,250 U*

• Phase d’adaptation :– 400 U/h pdt 4 h– 300 U/h pdt 3 h

• Entretien :– 150-200 U/h**

*Pour un poids de 60-75 kg (si <60 kg, faire 1500 U bolus;si 75-90 kg, faire 3000 U bolus; si >90 kg, faire 3,750 U bolus)

**Ajuster selon activité anti-Xa

7th ACCP Conference Chest 2004

Danaparoide et TIH Recommandations

• Niveaux d’anti-Xa (U/ml) :

– Post-bolus : 0.5-0.7 U/ml

– Phase d’adaptation : ≤≤≤≤ 1.0 U/ml

– Entretien : 0.5-0.8 U/ml

Livret de posologies selon differents contextes

PHYSICOCHEMICAL CHARACTERISTICSPHYSICOCHEMICAL CHARACTERISTICSAND PHARMACOKINETICSAND PHARMACOKINETICS

OF LMWH AND DANAPAROIDOF LMWH AND DANAPAROID

222267506750TinzaparinTinzaparin

442.52.560006000DalteparinDalteparin

33--4433..5545004500NadroparinNadroparin

4433..9942004200EnoxaparinEnoxaparin

5.3 5.3 8836003600BemiparinBemiparin

2424>22>2260006000DanaparoidDanaparoid

TT1/21/2 of of antianti --XaXa activity activity

(hours)(hours)

Ratio Ratio antianti --XaXa/ / antianti --IIaIIa

Molecular WeightMolecular Weight(Daltons)(Daltons)

0

50

100

150

200

thro

mbi

n(n

M)

time (min)time (min)00 1010 2020

+ FT (+ FT (66 pM)pM)

Lag-time

CmaxTmaxLagLag--timetimeCmaxCmaxTmaxTmaxETP*ETP*

3,53,5±± 1 min1 min200 200 ±± 30 nM30 nM9 9 ±± 2 min2 min1500 1500 ±± 3300 nMxmin00 nMxmin

Normal values for Normal values for adultsadults

ETP

Thrombin generation after triggering TF pathway in plateletrich plasma

Thrombin generation after triggering TF pathway in plateletrich plasma

(D ’après C. Hemker et K. Mann)

Time corresponding to PT or aPTT

Vel

oci

tyIn

dex

Gerotziafas et al Thrombosis Journal 2005, 3:16

RESULTSRESULTS (1)(1)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Orgaran

Bemipar inEnox

aparin

Dalt eparin

Nadroparin

Tin zaparin UFH

anti-

Xa

IU/m

l

ETP 20%ETP 50%

RESULTSRESULTS (2)(2)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Orgar

anBem

ipar

inEno

x apar

inDalt

epari n

Nadro

pa rinTin

zapar

in

UFH

anti-

Xa

IU/m

l

Velocity 20%

Velocity 50%

THE THE ICIC50%50% (anti(anti --XaXa IU/ml) FOR EACHIU/ml) FOR EACHPARAMETER OF THE TGPARAMETER OF THE TG

0.180.180.250.250.300.300.100.100.050.05UFHUFH

0.180.180.250.250.350.350.280.280.350.35TinzaparinTinzaparin

0.380.380.420.420.500.500.650.650.650.65DalteparinDalteparin

0.380.380.450.450.550.550.750.750.800.80NadroparinNadroparin

0.380.380.450.450.550.550.580.580.620.62EnoEno xxaparinaparin

0.680.680.850.850.980.98>1.0>1.0>1.0>1.0BemiparinBemiparin

0.400.400.420.420.580.58>1.0>1.0>1.0>1.0DanaparoidDanaparoid

↓↓↓↓↓↓↓↓ VelocityVelocity↓↓↓↓↓↓↓↓ CmaxCmax↓↓↓↓↓↓↓↓ ETPETP↑↑↑↑↑↑↑↑ TmaxTmax↑↑↑↑↑↑↑↑ LagLagTimeTime

Farner et al, Thromb Haemost, 2001

RR 2.9

Interêt des doses prophylactiques?

Durée de treatment?

INCIDENCE DES HEMORRAGIES

Farner et al, Thromb Haemost, 2001

Danaparoid

Lepirudin

favorable anti-thrombotic efficacy/safety ratio

Danaparoid HIT Management

1. Danaparoid has been used in at least 100,000 treatment episodes in patients with HIT

2. Clinical studies in HIT report a 95% success rate

3. Excellent bioavailability after SC administration

4. Easy to use in antithrombotic prophylaxis or treatment

5. Standardized monitoring (anti-Xa)

6. Good Antithrombotic/Bleeding ratio

Magnani et al, Thromb Haemost, 2006

C’EST L’HISTOIRE…

A) Délai trop long (injection/demande)

B) Déficit en AT

C) Doses insuffisantes

D) Affinité protéines plasmatiques (substance amyloide)

Patient 37 ans AEG, ACC, TIH confirmée avec thromboseDanaparoide en curatif (pas d’autre précision!)Demande de dosage d’activité anti-XaRésultat : 0,1 U/ml… Quelles raisons possibles?

Kodityal et al, Eur J Haematol 2003

Kodityal et al, Eur J Haematol 2003

Kodityal et al, Eur J Haematol 2003

RAISONS DE L’ECHEC DU DANAPAROIDE

1) « Aucun ttt disponible n’est efficace à 100% »

Mais :Importance de la gestion adéquate du traitement+++Indication���� Initiation���� Surveillance���� Adaptation

Kodityal et al, Eur J Haematol 2003

RAISONS DE L’ECHEC DU DANAPAROIDE

Kodityal et al, Eur J Haematol 2003

2) Déficit secondaire en AT?

Mais :Notion de CIVD associée?Déficit confirmé? Génération persistante de thrombine par ttt insuffisant?

RAISONS DE L’ECHEC DU DANAPAROIDE

Kodityal et al, Eur J Haematol 2003

3) Doses insuffisantes?

Schéma « curatif » en sous-cutanémais Posologie de 1250 U x 2/j (pas de notion de poids ≤≤≤≤ 55 kg)pas de notion de surveillance d’activité anti-Xa(grand âge et insuffisance rénale)Réduction arbitraire des doses si hémorragie

RAISONS DE L’ECHEC DU DANAPAROIDE

Kodityal et al, Eur J Haematol 2003

4) Réactions croisées immunes?

Mais :

Une seule recherche faite avec réponse douteuse (SRA)Pas de recherche renouveléePas de recherche effectuée si non remontée des plaquettes

Kodityal et al, Eur J Haematol 2003

La réactivité croisée in vitro avec le Danaparoide est :

A- Constamment associée à une réactivité in vivo

B- De l’ordre de 5%

C- Plus fréquente en cas de TIH sous HBPM

D- Contre-indication à son utilisation chez le patient

Réponse : B,D

� Etude rétrospective, (janvier 1997 à mars 2000) sur d es patients ayant une TIH (n= 567)

� Devenir clinico-biologique des patients ayant une TI H confirmée par agrégométrie (AG) et/ou test ELISA (E) et trait és par Orgaran ® (n=117).

� Evaluation de l’incidence des réactions croisées in vitro (RCIV) et leurs conséquences cliniques éventuelles in vivo.

ORGARAN ET REACTION CROISEEORGARAN ET REACTION CROISEE

Elalamy et al., Ann. Med., 32, 2000

� Correction de la thrombopénie chez 93 patients ( 80 %)

� RCIV rapportée chez 3 patients sans aucune conséquence clinique.

n Sexe ratio Contexte clinique Décès RCIV26 9H/17F Médecine 0 010 8H/2F Vasculaire 0 018 6H/12F Chirurgie 0 139 22H/17F CEC 0 2

ORGARAN ET REACTION CROISEEORGARAN ET REACTION CROISEE

Elalamy et al., Ann. Med., 32, 2000

� Thrombopénie non corrigée chez 24 patients ( 20 %).

� RCIV retrouvée chez 3 patients

n Sexe ratio Contexte clinique Décès RCIV13 11H/2F Médecine 4 11 1H/0F Vasculaire 0 03 2H/1F Chirurgie 1 07 4H/3F CEC 1 2

ORGARAN ET REACTION CROISEEORGARAN ET REACTION CROISEE

Elalamy et al., Ann. Med., 32, 2000

� Incidence de RCIV faible ( 5%)

� Pas le reflet systématique d’une réactivité croisée in vivo

� RCIV couplée à la non correction précoce de la thrombopénie (2 à 3 jours) = complication thrombotiq ue +++

� La recherche d’une RCIV à l’Orgaran ® doit être associée àl’évaluation quotidienne de la numération plaquettai re pour accroître la sensibilité de cette détermination et s a pertinence clinique.

ORGARAN ET REACTION CROISEEORGARAN ET REACTION CROISEE

Elalamy et al., Ann. Med., 32, 2000

ECHEC DU DANAPAROIDE?… RESPECTER

Importance de l’initiation précoce du traitement

Importance du terrain : âge, polyartériel,co-morbidité

Importance des posologies adaptées (poids, fonction rénale…)

Importance du suivi biologique adéquat

Pister la réactivité croisée in vivo…

TIH… 2007

HALTE À LA TIH… MALTRAITÉE

HELLO À LA TIH… MAITRISÉE

A- Héparine avec Thrombopénie et thrombose

B- Héparine avec Thrombopénie sans thrombose

C- Héparine avec Thrombose sans thrombopénie

D- Thrombose avec thrombopénie sans héparine

Quelle(s) séquence(s) clinico-biologique(s) peut(vent) être associée(s) à une TIH

Réponse : A, B, C, D

« T...I...H... »

Thrombopénie Induite par l’Héparine

Thrombose Induite par l’Héparine

Thrombine Induite par l’Héparine

Traitement Immédiat Hypocoagulant

ATTENTION ATTENTION …… TIHTIH

�� Effets indEffets indéésirables rares mais potentiellement dangereuxsirables rares mais potentiellement dangereux

�� A ne pas ignorer +++A ne pas ignorer +++

�� Une urgence thUne urgence théérapeutiquerapeutique

�� Manifestations rManifestations réégressives si efficacitgressives si efficacitéé du traitementdu traitement

�� Mieux connaMieux connaîître tre «« CECICECI »»CCirconstances irconstances EExistence xistence CConsonsééquences quences IIncidence ncidence

LES DIX COMMANDEMENTS DE LA TIHLES DIX COMMANDEMENTS DE LA TIH

Kodityal et al, Eur J Haematol 2003

RAISONS DE L’ECHEC DU DANAPAROIDE