U.P a.BLIOTBCA IV

U.P C.H a.BLIOTBCAAnales de Salud Mental (1988) IV: 57 -68

ALPRAZOLAMCOMPARADO AL CLOBAZAMy PLACEBO ENPACIENTES AMBULATORIOSANSIOSOS *

Aitor CASTILLO.. César SOTILLO.. Javier MARIATEGUI..

PALABRASCLAVE: Alprazolam. Clobazam. Placebo. Benzodiazepinas. Pacientes am-bulatorios ansiosos. Estudios comparativos.

KEY WORDS : Alprazolam. Clobazam. Placebo. Benzodiazepines. Anxious out-patients. Comparative studies.

En este estudio a doble ciego se comparó alprazolam, clobazam y placebo parael tratamiento de pacientes ambulatorios con trastorno de ansiedad generalizada. Altérmino del tratamiento, los tres grupos mejoraron significativamente sin mostrar di-ferencias entre ellos. Sin embargo, ambos grupos con fármacos activos mejoraronmucho más al término de la primera semana, a diferencia del grupo placebo. No fueposible hallar alguna diferencia entre alprazolam y clobazam en las evaluaciones deeficacia, pero el alprazolam alcanzó un resultado consistentemente mejor comparadoal placebo en algunas evaluaciones. Aunque las benzodiazepinas comparten muchaspropiedades comunes, es necesario identificar grupos de pacientes seleccionados quepuedan ser ayudados por compuestos específicos o aún placebo.

ALPRAZOLAM COMPARED TO CLOBAZAM AND PLACEBO IN ANXIOUSOUTPATIENTS

In tros double-blind study we compared alprazolam, clobazam and placebo forthe treatment of outpatients suffering from generaJized anxiety disorder. At the endof treatment, the three groups were significandy improved without showirig differen-ces among them. However, both active-drug groups were much improved at the endof the first week in contrast to the placebo group. We were unable to find any diffe-rence on efficacy evaluations between alprazolam and clobazam, but alprazolam re-ached a consistendy better outcome on some ratings compared to placebo. Althoughbenzodiazepines share many common properties, it is necesary to identify selectedgroups of patients that can be helped by specific compounds or even placebo.

Trabajo publicado en icJioma inglés en Neuropsychobiology 18: 189-194 (1987)

** lnstituto Nacional de Salud Mental "Honorio Delgado -Hideyo Noguchi'; Universidad Peruana CayetanoHerec/ia y Universidad Nacional Mayor de San Marcos.

57

A. Castillo

INTRODUCCION

El alprazolam es una triazolo-benzodiazepina caracterizada por laincorporación de un anillo triazoloen la estructura benzodiazcpínicabásica, y por otro lado, el clobazames una benzodiazepina en la cual u-no de los átomos de nitrógeno delanillo diazepínico ha sido cambia-do hacia el anillo benzéni~o y ubi-cado en posición 5 (Greenblatt yShader, 1982).

Las propiedades ansiolíticas delalprazolam y clobazam han sido de-mostradas en varios ensayos clíni-cos (Cohn, 1981; Brogden et al.,1980). Aunque sus propiedadesclínicas son similares, el alprazolamtiene aparentemente un efecto másconsistente sobre los ataques de pá-nico y un probable efecto en algu-nos pacientes deprimidos (Choui-nard et al., 1983; Fabre Mc Len-don, 1980).

El alprazolam es la más potentede las benzodiazepinas disponiblesactualmente y tiene una potenciadiez veces mayor que el diazepam(Rickels 1982) y cerca del doble depotencia que el clobazam (Gerhards1979).

Hasta donde sabemos, sólo exis-te un estudio (Perez- Rincón y Tru-jillo, 1985) que compara el alprazo-lam con clobazam y demuestra queambas drogas alcanzan tanto una e-ficacia terapéutica cuanto un perfilde efectos secundarios similares. Enla medida que aumenta, aparente-mente sin fin, el número de com-puestos ansiolíticos, resulta de lamayor importancia llevar a cabo es-tudios comparativos entre ellos. A-sí, por ejemplo, en el Perú existen

actualmen te 19 bcnzodiazcpinas di-fercntes en el mcrcado para pres-cripción médica. Nosotros conside-ramos que es de interés tanto teóri-co cuanto práctico establecer lasventajas y desventajas en el uso clí-nico de estos diversos compuestosansiolíticos (Castillo. 1984).

METODO

Selección de pacientes

Los pacientes fueron seleccio-nados de la población de pacientesambulatorios que buscan asistenciapsiquiátrica en el Instituto Nacionalde Salud Mental "Honorio Delga-do-Hideyo Noguchi" en Lima, Pe-rú.

Los pacientes que participaronen el estudio fueron varones y mu-jcres no grávidas o que no tuvieranla posibilidad de gestación duranteel período de tratamiento, entre los18-50 años de cdad, en tratamien-to ambulatorio por trastorno de an-siedad generalizada de por lo menosun mes de duración, de acuerdo alos criterios del DSM-lll. Se exigióque los pacientes tuvieran un punta-ie de 18 en la Escala de Evaluaciónde la Ansiedad de Hamilton (HARS)de 14 items. La participación fuevoluntaria y se obtuvo su consenti-miento verbal luego de la explica-ción acerca de la naturaleza del es-tudio. Se excluyeron los pacientescon ansiedad secundaria a otrostrastornos mentales, enfermedadesseveras de origen orgánic() determi-nado a través del examen médico ylas pruebas de laboratorio, alcoho-lismo, o abuso de drogas. Tambiénse excluyeron a los pacientes con

58

hipersensibilidad' conocida a lasbenzodiazepinas o aquéllos bajotratamiento con drogas psicotrópi-cas u otras con acción sobre el SNC.

Procedimien to

Los pacientes fueron evaluadosa través del examen físico, historiamédica, antecedentes psiquiátricos,HARS y exámenes de laboratorio.También se registraron los efectossecundarios en un listado de sínto-mas. Aquellos síntomas que apare-cieron o empeoraron durante el tra-tamiento fueron considerados efec-tos secundarios.

Una vez que los pacientes reu-nieron los criterios de inclusión yexclusión tuvieron un período delavado de 7 días y recíbieron cápsu-las de placebo tres veces al día. E-llos fueron evaluados nuevamenteal término del período de lavado, ysi continuaban siendo aptos com-pletaban las evaluaciones de la líneabase que incluía el HARS, impresio-nes globales del médico (¿Qué tanenfermo mentalmente está el pa-ciente? y ¿Qué tanto ha cambiadola condición del paciente?), impre-siones globales del paciente (¿Cómose siente desde que está tomando elfármaco?), y el registro de medica-ción y signos vitales. Posteriormen-te, los pacientes fueron evaluadosdel mismo modo luego de la 1a, 2a.4a. y 8va semanas del tratamiento.

El reporte de evaluación del fár-maco (¿Cuál fue el efecto terapeúti-co de la droga? y ¿Cuánto 10ayudóla medicación?), las evaluaciones delaboratorio y el examen físico fue-ron completados al téqnino del es-tudio.

Alprazolam. Clobazam y Placebo

Cada medicación fue preparadaen cápsulas idénticas a aquellas usa-das durante el período del lavado yrotulada separadamente para cadapaciente. Las cápsulas con fármacoactivo contenían 0.5 mg de alpra-zolam y 10 mg de clobazam.

El diseño del estudio fue a do-ble ciego asignándose al azar alpra-zolam, clobazam o placebo. Se for-zó la aleatoriedad de modo tal queen cada grupo consecutivo de 6pacientes hubieran 2 en cada grupode tratamiento. Se usó un régimende dosis flexible, 1 ó 2 cápsulas tresveces al día, haciéndose los ajustesde acuerdo a la respuesta del pa-ciente. Esto permitió reducir la do-sis a I cápsula dos veces al día si a-parecian efectos secundarios moles-tos luego de la 2da. semana de tra-tamiento.

los médicos llevaron a cabo u-na cuidadosa indagación sobre la in-gesta de las cápsulas y se contarontodas las cápsulas devueltas paracomparar la medicación ingeridacon la prescrita.

A los pacientes se les dejó conti-nuar con sus dietas regulares y el u-so de los cigarrillos estuvo permiti-do. los pacientes fueron advertidossobre el uso del alcohol y otras dro-gas activas a nivel del SNC, exceptoen caso de emergencia.

Procedimiento estadístico

La comparación de la eficaciamedida con el HARS fue anali-zada usando el análisis de varian-za de doble cola con mediciones re-petidas de las evaluaciones semana-les de la severidad de los síntomas.

Se usó la prueba U de Mann-Whitney para el análisis de las im-

59

A. Castillo

presiones globales del médico, lasimpresiones globales del paciente yla comparación de la eficacia entrelos grupos en tratamiento. Los da-tos demográficos, psiquiátricos y deefectos secundarios fueron analiza-dos usando la prueba del chi cua-drado, Para los pacientes que aban-donaron el estudio antes de comple-tar el tratamiento se usó el análisisdel plinto final.

RESULTADOS

Características de los pacientes

Fueron reclutados 98 pacientesen el estudio, 32 fueron asignadosa alprazolam, 33 a clobazam y 33al placebo. Solamente se excluye-ron del análisis de los resultados ados pacientes, uno porque se perdióen el seguimiento antes de comple-tar la primera semana de tratamien-to y una que fue retirada del estu-dio por embarazo.

Las características demográfi-cas, médicas y antecedentes psiquiá-tricos de la población se presentanen el Cuadro No l.

CUADRO No. 1

Análisis de las caracterí¡ticas de la pablación: demográfica, psiquiátrica,. y antecedentes médicos

Alprazolam Clobazam Placebo(n = 31) (n = 32) (n = 33)

Edad promedio, años 27.5 30.1 27.6

Sexo Hombres 13 13 17

Mujeres 18 19 16

Estado maritalSoltero 17 11 18Casado 14 21 15

Promedio de años de estudio 9.8 10.6 9.7

Peso promedio, kg 56.1 61.2 58.5

Talla promedio, cm. 156 159.5 161.1

Enfermedad física previaSi 13 15 13

No 18 17 20

60

Alprazolam, Clobazam y Placebo

61

Ingesta regular de fárrnacosno psiquiátricos

Si 4 3 5No 27 29 28

Consumo promedio de café o téTazasjd ía 1.2 1.1 1.1

Consumo promedio de cigarriUosTotaljd Ía 0.4 0.1 0.6

Estrés precipitanteAusente 6 3 5Probablemente presente 18 17 21Definitivamente presente 7 12 7

Curso de la enfermedadConstante 20 26 26Intermitente 11 6 7

Inicio de los síntomasMenos de 6 meses 10 13 12Más de 6 meses 21 19 21

Tratamiento previo con psicofármacosSi 27 24 27No 4 8 6

Respuesta al último psicofármacoPobre 5 4 12Regular 17 16 10Malo 5 4 5

Actitud hacia el psicofármacoNegativa 1 4 2Positiva 29 26 29Indiferente 1 2 2

Expectativa para recibir la medicación del estudioSi 31 30 31No O 2 2

Pacientes evaluables24Completaron tratamiento 28 25

Separados po rinefectivi-7dad de medicación 1 4

Perdidos al seguimiento3 2después de una semana 2

A. Castillo

Los tres grupos de tratamientono se diferenciaron significativa-mente en todas estas variables.

Eficacia

Al término del estudio los tresgrupos mostraron una notable me-joría, a partir de la línea base en elHARS, impresiones globales del mé-dico (¿Qué tan enfermo mental-mentc está el paciente?) y las im-presiones globales del paciente(¿Cómo se siente desde que está to-

Puntaje

mando la medicación?). Al términodel estudio no hubo diferencias sig-nificativas entre los tres grupos.

En el HARS, ambos fármacosactivos alcanzaron una mejoría esta-d ísticamentc' significativa a la sema-na de tratamiento en comparaciónal placebo, pcro en las subsecuentesevaluaciones solamente el grupocon alprazolam mantuvo la diferen-cia con el grupo placebo a la 4a. se-mana de tratamiento (Ver figura No.1).

,p < 0.05

Tiempo. semanas

Fig. 1 Puntaje total promedio HARS. Mejoria significativa con cada ·

Iannaco desde la seQ1ana O (p < 0.0 1)

62

15I . Alprazolam *

Clobazam *. Placebo *

10O 1 2 4 8

En el Cuadro No 2 se describelos puntajes promedios alcanzadospor los tres grupos en los conglome-rados de síntomas físicos y psíqui-cos del HARS. Puede observarseque ambos fánnacos activos dismi-nuyeron significativamente los sín-tomas en el conglomerado somáticoen contraste a lo síntomas psíqui-cos, lo cual coincide con otros re-portes en la literatura.

Disminuyó la severidad de la an-

Alprazolam, Clobazam y Placebo

siedad durante el curso del enSdYOde acuerdo a las impresiones globa-'les del médico (¿Qué tan enfermomentalmente está el paciente?). Lospacientes estuvieron marcadamentcansiosos antes del tratamiento conmejoría subsecuente hasta ansiedadleve luego de 8 semanas de trata-miento. El alprazolam fue más efec-tivo que el placebo en la disminu-ciÓn de los síntomas de ansiedad enla semana l y 4 (Fig. No 2).

Tiempo, semanas

Flg. 2 Impresiones Globales del Médico¿Qué tan enfermo mentalmente está el paciente?

Mejoria significativa con cada fármacodesde la semana O(p < 0.05)

Muy mejorado(2)Lo;:;;(3)1 ''''-:.

Mínima mejoria

Sin cambio (4)2 4 8

Tiempo, semanas

Flg. 3 Impresiones Globales del Médico¿Cuánto ha cambiado el paciente?

Los puntajes promedios en lasimpresiones globales del médico(¿Cuánto ha mejorado el pacientecon el tratamiento?), sólo mostró u-

na diferencia significativa a la la. y4a. semanas, como se observa en laFig. No. 3.

63

Muy severo

m1Severo (6)

Marcado

(5) -1Moderado (4)

Leve (3)p<0.05

Borderline (2)-1 . Alprazolam *. Clobazam p<o.os *. PlaceboNormal (1) 1 2 4 8O

A. Castillo

En las impresiones globales delpaciente (¿Cómo se siente desdeque esta tomando la medicación?)observamos un progresiva mejora-ría de mínima mejoría hasta muy

mejorado al final del estudio, conuna tendencia de los fármacos ac-tivos a ser superiores, pero sin al-canzar significado estadístico (Cua-dro No. 2).

CUADRO No. 2

Ptmtajes promedio en los conglomerados HARS y lasImpresiones Globales de los pacientes

o

HARSConglomerado somático

AlprazolamClobazamPlacebo

15.714.316.1

Conglomerado psíquicoAlpra zo la mClobazamPlacebo

9.89.69.2

Impresiones Globales del Paciente I

AlprazolamClobazamPlacebo

3.613.433.48

Tiempo, semanas

2 4 8

2.672.663.03

2.775.532.82

2.222.302.62

2.51 **2.40* *2.61 **

¿Cómo se sien.te desde que esta tomando la medicina?* Significativamente más efectivo que el placebo para disminuir el puntaje

promedio (p < 0.01)** Mejoría significativa desde el inicio (p < 0.05)

Al término del período de trata-miento, el Reporte de Evaluacióndel Fármaco, utilizando las pregun-tas "¿Cuál fue el efecto terapeúti-co del fármaco?" (evaluada por elmédico) y .. ¿Cuántó lo ayudó lamedicación?" (evaluada por el pa-

ciente) encontramos que el doctorcreyó que el efecto terapéutico fuede moderado a marcado en el 72% de los pacientes tratados conplacebo. De otro lado, el 69 % delos pacientes del grupo alprazolammanifestaron que el fármaco los ha-

64

11.0 * 11.0 9.5 9.09.7 * 9.7 8.8 8.7

14.3 12.9 12.8 10.6

6.9 7.4 6.7 6.98.3 7.8 7.6 7.08.4 7.7 7.3 7.1

bía ayudado en grado moderadu amarcado, en comparación al 62 %

de los pacientes que tomaban clo-bazam y el 63 % en tratamientocon placebo.

Los efectos secundarios fueronlos esperados. Los pacientes conplaccbo reportaron un total de 251efectos secundarios, mientras queaquellos con alprazolam y clobazamreportaron 239 y 240 respectiva-

Alprazolam, Clobazam y Placebo

mente. Estos resultados se presen-tan en el Cuadro No 3, indepen-dientemente de si el investigador losconsideró o no como relacionadosal tratamiento farmacológico. Sejuzgó que los pacientes presentabanefectos secundarios sin perturba-ción de sus actividades normales enla mayoría de casos y no requirie-ron ninguna intervención terapéuti-ca especial.

CUADRO No. 3

Total de efectos sectmdarios reportados +

+ Más de un efecto secundario podía ser reportado por el paciente.

EFECTOS SECUNDARIOS Alprazolam Clobazam Placebon % n % n %

Somnolencia 20 64.5 19 63.3 lO 34.4 **

Aumento de peso 16 51.6 15 50.0 12 41.3

Apetito aumentado 12 38.7 16 53.3 13 44.8Amnesia 12 38.7 13 43.3 . 9 31.0Nausea/vórníto 8 25.8 11 36.6 12 41.3Cefalea 9 29.0 8 26.6 10 34.4Fatiga 5 16.1 11 36.6 11 37.9Sequedad de boca II 35.4 5 16.6. 10 34.4Apetito disminuido II 35.4 9 30.0 6 30.6Marco 7 22.5 8 26.6 11 37.9Diarrea 8 25.8 8 26.6 8 27.5Tremor 8 25.8 5 16.6 1I 37.9Debilidad muscular 7 22.5 6 20.0 10 34.4Pérdida de peso II 35.4 5 16.6 6 20.6Cambios en la libido 6 19.3 9 30.0 6 20.6Estreñimiento 9 29.0 8 26.6 3 10.3Taquicardia/palpitaciones 7 22.5 6 20.0 7 24.1Insomnio 8 25.8 I 3.3 \O 34.4",Visión borrosa 2 6.4 7 23.3 9 31 .0 **Irritabilidad 2 6.4 6 20.0 9 31.0 **Otros 60 64 68

Total 239 240 251

* p < 0.01; ** p < 0.05.

6. Fabre, L.F.; McLendon, D.M. (1980)A double blind study comparing theefficacy and safety of alprazolam withimipramine and placebo in primarydepression. CurroTher. Res. 27: 474-482.

7. Gerhards, F. (1979) Neuropharma-cological profile of clobazam, a new1.5 benzodiazepine. Dr. J. Clin. Phar-macol. 7: suppl. pp. 23-24.

8. Gibbons, F.; Hormuth, S.E. (1981)Motivational factors in placebo res-ponsivity. Phychopharmacol. Bull.17: 77-79.

9. Geenblatt, D. J.; Shader, R. (1982)

Dirección Postal:Av. Ben;lvides 264 - 203 - Lima 18

New anxiolytics: are they really new.Psychopharmacol. Bull18: 58-61.

10. Kahn, R.; McNair, D.; Covi, L.; Dow-ning, R. W.; Fisher, S.; Lipman, R.S.;Rickets, K.; Smith, V. K. (1981)Effect of psychotopic agents on highanxiety subjetcs. Psychopharmacol.Bull.17:97-100.

11. Pérez-Rincón, H.; Trujillo A. (1985)Alprazolam en ansiedad: estudio com-parativo con clobazam. Compendiumde investigaciones clínicas latinoame-ricanas 5: 3-7.

12. Rickels, F. (1982) Benzodiazepinesin the treatment of anxiety Am J.Psychother. 36: 358-370.