Troubles du métabolisme des lipides chez l'enfant 2014

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1)1) Définir la Définir la dyslipidémie

2)2) Expliquer la physiopathologie de l’hypercholestérolemie Expliquer la physiopathologie de l’hypercholestérolemie familiale familiale

3)3) Argumenter le diagnostic positif des dyslipidémiesArgumenter le diagnostic positif des dyslipidémies

4) Citer les principales complications des dyslipidémies

5) Assurer la prise en charge d’une dyslipidémie et planifier un calendrier de suivi.2

I. Généralités1. Définition

2. Epidémiologie

3. Biochimie et Physiopathologie

II. Diagnostic positif1. Anamnèse familiale

2. Tableaux cliniques

3. Complications

4. Transition et perspectives pour l’adulte

5. Examens de laboratoire

III. Traitement

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Les troubles du métabolisme lipidique sont un groupe hétérogène de maladies généralement héréditaires, diagnostiquées souvent déjà chez l’enfant en raison d’une anamnèse familiale positive.

Il s’agit d’une tâche pédiatrique de prévention secondaire importante; le diagnostic et le traitement précoces de certaines dyslipidémies conditionnent en effet de façon décisive la santé à l’âge adulte.4

1. Définition Les troubles du métabolisme lipidique (synonyme: dyslipidémie)

sont un groupe hétérogène de maladies caractérisées par une anomalie des taux des lipides plasmatiques, surtout du cholestérol et/ou des triglycérides.

Il peut s’agir de: une anomalie primaire en présence d’une dyslipidémie héréditaire ou secondaire dans le cadre d’une autre maladie affectant:

le métabolisme hormonal (p.ex. diabète, hypothyroïdie, syndrome de Cushing),

le rein (syndrome néphrotique ou une autre maladie chronique du rein) ou le foie (stéatose hépatique) ou d’une anorexie mentale.5

2. Epidémiologie Défaut hétérozygote du récepteur LDL4: +++ dont l’incidence est

estimée à 1pour 500.

Déficit en apolipoprotéine B 100: ++ l’incidence est estimée à 1pour 200–1pour 700, il engendre une diminution de l’affinité au récepteur LDL5.

Défaut homozygote du récepteur LDL, avec pour conséquence une défaillance de facto de la fonction du récepteur LDL est par contre très rare (de l’ordre de 1 pour 1’000’000).

NB: Les autres troubles du métabolisme lipidique sont considérer comme rares ou très rares

Mali: pas de données actuelles 6

3. Biochimie et Physiopathologie

4. En raison de leurs propriétés hydrophobes, les lipides ne peuvent être transportés dans le sang que s’ils sont fixés à une protéine (apolipoprotéine).

5. Dans la lipoprotéine qui en résulte les lipides hydrophobes sont «cachés» dans le noyau et entourés d’apolipoprotéines.

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3. Biochimie et Physiopathologie D’après leur densité on divise les lipoprotéines en 5 classes, dont la

composition caractéristique conditionne les propriétés biochimiques: Lipoprotéines high-density (HDL) Lipoprotéines low-density (LDL) Lipoprotéines intermediate-density (IDL) Lipoprotéines very low-density (VLDL) Chylomicrons

Ont une importance clinique surtout les LDL, responsables du transport des lipides, surtout du cholestérol, dans les organes périphériques).

Une augmentation du taux plasmatique de LDL résulte d’un défaut du récepteur LDL, comme c’est le cas dans l’hypercholestérolémie familiale.8

3. Biochimie et Physiopathologie Outre le cholestérol, les LDL contiennent en abondance de

l’apolipoprotéine B 100, dont la fonction peut être perturbée par des mutations génétiques (p.R3500Q étant la mutation la plus fréquente)

Du point de vue clinique et thérapeutique la situation (hypercholestérolémie) qui en résulte est identique à celle d’un défaut du récepteur LDL.

Des taux élevés surtout de cholestérol LDL peuvent engendrer des pathologies vasculaires sous forme d’athérosclérose déjà pendant l’enfance.9

3. Biochimie et Physiopathologie Les défauts de la lipoprotéine lipase, qui hydrolyse dans

l’endothélium capillaire les triglycérides contenus dans les chylomicrons et les VLDL et permet ainsi leur absorption dans les cellules, mènent à une augmentation parfois massive des triglycérides (taux parfois > 50 mmol/l, norme < 2 mmol/l).

Les défauts du cofacteur apolipoprotéine CII présentent un phénotype identique.

Les taux élevés de triglycérides ne représentent pas un risque d’athérosclérose précoce.10

3. Biochimie et Physiopathologie

4. Lors de défauts du transporteur ABC G5 ou G8, l’élimination dans l’intestin grêle et les voies biliaires de graisses végétales est perturbée, les phytostérols étant résorbés auparavant.

5. Il en résulte la très rare sitostérolémie qui représente, comme le défaut homozygote du récepteur LDL, un risque significatif d’infarctus cardiaques déjà pendant l’enfance).

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1. Anamnèse familiale• Sans doute une anamnèse familiale minutieuse et complète joue

un rôle primordial lorsqu’on évalue la situation d’un patient avec une dyslipidémie.

• Tous les parents au premier degré sont au moins à inclure.

• Une anamnèse ciblée avec des questions fermées est indispensable («est-ce que vos parents ont subi un infarctus précoce?», «… et leurs frères et sœurs?» etc.), des données importantes pouvant si non se perdre.

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1. Anamnèse familiale

• Ainsi infarctus, attaque cardiaque, pontage p.ex. devraient être des mot-clé).

• Lorsque l’anamnèse familiale s’avère positive, une analyse ciblée du profil des lipides plasmatiques est indiquée déjà chez l’enfant.

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2. Tableaux cliniques

• La plupart des patients avec une dyslipidémie sont asymptomatiques durant l’enfance.

• Des dépôts graisseux dans la peau, les xanthélasmes, peuvent être les premiers symptômes de l’hypercholestérolémie familiale.

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2. Tableaux cliniques• Dans le cas d’un défaut homozygote du récepteur LDL ils peuvent

être visibles, déjà pendant la petite enfance, sous forme de nodules impressionnants le long des plis cutanés des mains et des pieds et sur les articulations, alors que les premiers dépôts jaunâtres se trouvent généralement dans la paupière inférieure.

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(Fig. 1A)

A

2. Tableaux cliniques• L’expérience clinique montre qu’ils corrèlent clairement avec le

taux plasmatique du cholestérol et qu’ils régressent, voire disparaissent, sous traitement.

• Certaines dyslipidémies (p.ex. sitostérolémie) se manifestent par des dépôts graisseux sous-cutanés plus profonds, les xanthomes.

• Les localisations de prédilection sont les faces d’extension du coude et du genou ainsi que le tendon d’Achille. (Fig. 1B)

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2. Tableaux cliniques

17

B

2. Tableaux cliniques

3. Souvent la peau au-dessus des xanthomes présente une coloration bleuâtre, livide qui persiste après régression des xanthomes sous traitement.

4. L’arc sénile (arcus corneae) ne s’observe qu’exceptionnellement pendant l’enfance, en cas d’hypercholestérolémie mal compensée (ou hypercholestérolémie homozygote).

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2. Tableaux cliniques Chez un petit nombre de patients l’accumulation de graisse

provoque une hépatomégalie et, par distension de la capsule de Glisson, des douleurs abdominales.

Cette situation se rencontre p.ex. chez les patients avec une hypertriglycidémie familiale ou une chylomicronémie familiale.

Le syndrome métabolique, actuellement encore relativement rare chez l’enfant est caractérisé par une obésité, une hyperuricémie, une hypertension artérielle, une résistance périphérique à l’insuline et un taux abaissé de cholestérol HDL.19

3. Complications Les taux plasmatiques élevés de cholestérol n’occasionnent

pas de complications aiguës, mais sont un facteur de risque pour une athérosclérose précoce.

Le poids de l’hypercholestérolémie dans le contexte d’autres facteurs de risque connus (surpoids, manque d’activité physique, hypertension artérielle, hyperhomocystinémie, taux élevé de lipoprotéine, tabagisme) et inconnus est loin d’être clair.

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3. Complications On craint particulièrement les complications en cas

d’hypercholestérolémie familiale homozygote et de sitostérolémie, maladies pour lesquelles ont été décrits des infarctus cardiaques aigus à l’issue fatale déjà pendant l’enfance.

Des taux très élevés de triglycérides (>10 mmol/l) peuvent déclencher des symptômes aigus: douleurs abdominales aiguës, hémorragies gastro-intestinales et une pancréatite aiguë dont le pronostic peut être sévère.

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3. Complications

L’hypertriglycéridémie n’est par contre pas un facteur de risque pour une athérosclérose précoce.

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4. Transition et perspectives pour l’adulte Les troubles du métabolisme lipidique restent un domaine de

la médecine adulte, pratiquement toutes les complications n’apparaissant qu’à l’âge adulte.

Idéalement les pédiatres et médecins d’adultes maintiennent des contacts étroits afin de garantir une transition optimale et éviter ainsi des angoisses chez les patients et les pertes d’informations par les médecins.

L’hypertriglycéridémie n’est par contre pas un facteur de risque pour une athérosclérose précoce.

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4. Transition et perspectives pour l’adulte Mais, comme nous l’avons explicité, la prise en charge

pédiatrique compétente et conséquente permet pour le moins de retarder l’apparition de complications.

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5. Examens de laboratoireLors de l’évaluation initiale d’une dyslipidémie on dose les

paramètres plasmatiques suivants chez le patient à jeun: Profil lipidique:

cholestérol total, HDL, LDL et triglycérides

Lipoprotéine: la valeur est déterminée génétiquement et ne nécessite donc pas de contrôles, sauf lors d’un essai de traitement avec la niacine

Homocystéine25

5. Examens de laboratoire Pour apprécier les taux des lipides il faut des valeurs de référence en

fonction de l’âge, puisque notamment le taux de cholestérol augmente pendant l’enfance et après la puberté, alors que les valeurs peuvent spontanément diminuer avant et pendant la puberté).

Dans des situations particulières il peut s’avérer raisonnable de procéder à des examens spéciaux, telle l’électrophorèse des lipides ou le profil des stérols; dans ces situations il est conseillé de contacter un centre du métabolisme.

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5. Examens de laboratoire Afin d’exclure un trouble secondaire du métabolisme

lipidique on dose, une seule fois, les paramètres suivants: TSH, fT4 Créatinine Cortisol Status urinaire

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1. But Obtenir et maintenir une bonne lipidémie Éviter les complications 2. Moyens: Régime Médicaments:

Les résines échangeuses d’ions (p.ex. colestyramine) Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (synonyme: statines) L’ézétimibe Fibrates

LDL-aphérèse, plasmaphérèse

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3. Indications: Régime: La modification des habitudes alimentaires est la pierre

angulaire du traitement de la plupart des dyslipidémies de l’enfant.

Pour l’hypercholestérolémie familiale cela signifie une diminution des graisses animales saturées et l’évitement des aliments particulièrement riches en cholestérol (surtout le jaune d’oeuf, la viande avec graisse visible, le beurre).

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3. Indications: Régime: L’apport en lipides consistera de préférence en graisses

mono-insaturées (p.ex. huile de noix, de colza ou d’olive) tout en limitant leur proportion à 30–35% de l’apport total en calories.

En présence d’une sitostérolémie par contre, on évitera les aliments riches en graisses végétales, alors que les graisses animales sont «autorisées».

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3. Indications: Régime: Pour certaines maladies, p.ex. l’hypertriglycidémie familiale, on

obtient un effet thérapeutique suffisant en réduisant la proportion des graisses dans l’alimentation à < 25% et en évitant une consommation excessive de sucres.

Le résultat du régime n’est par contre souvent pas satisfaisant pour l’hypercholestérolémie familiale; même appliqué rigoureusement, il ne permet qu’une réduction de 10% jusqu’à un maximum de 20% du taux plasmatique du cholestérol, ce qui est insuffisant pour de nombreux patients.

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3. Indications: Régime: L’efficacité d’un régime pauvre en cholestérol est en partie

déterminée génétiquement.

Ce sont notamment les phénotypes de l’apolipoprotéine E qui servent de prédicteurs d’une bonne ou mauvaise réponse au régime.

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3. Indications: Médicaments: Plusieurs médicaments sont disponibles, aux mécanismes

d’action différents. Pour plusieurs raisons le choix se réduit, dans la pratique,, à un nombre restreint de substances actives.

Le traitement médicamenteux se fait en principe toujours en

poursuivant le régime.

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3. Indications: Médicaments: Les résines échangeuses d’ions (p.ex. colestyramine) sont

de grandes molécules insolubles dans l’eau, non résorbées dans l’intestin et possédant une grande affinité pour les acides biliaires, réduisant ainsi la résorption des lipides.

Pratiquement cela ne marche que si le médicament est pris lors de chaque repas contenant des graisses.

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3. Indications: Médicaments: Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (synonyme:

statines) influencent la synthèse endogène du cholestérol à un stade très précoce et réduisent de ce fait la disponibilité intracellulaire du cholestérol.

En même temps la sensibilité des récepteurs LDL est renforcée, ce qui augmente l’absorption de cholestérol-LDL par la cellule.

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3. Indications: Médicaments: Les statines représentent donc un moyen efficace pour

réduire le taux de cholestérol total et LDL, la diminution pouvant atteindre, selon le médicament, jusqu’à 40%.

Dans tous les cas la combinaison avec un régime est indiquée, car on peut admettre un effet additif.

La seule statine admise dès l’âge de 8 ans est la pravastatine (Selipran®).

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3. Indications: Médicaments: L’ézétimibe est une substance active relativement récente,

inhibant la résorption du cholestérol au niveau des microvillosités entérocytaires du grêle par blocage d’un transporteur de stérols (NPC1L1).

La diminution du taux de cholestérol se situe autour de 25%. Son utilisation peut donc se justifier lors d’une

hypercholestérolémie familiale.37

3. Indications: Médicaments: En raison de l’absence d’études à long terme et du peu

d’expérience avec son utilisation chez l’enfant, l’ézétimibe ne peut actuellement être considéré que comme médicament de réserve.

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3. Indications: Médicaments: Le mode d’action des fibrates n’est actuellement pas

pleinement éclairci; on suppose qu’ils stimulent l’activité de la lipoprotéine lipase et favorisent donc le passage intracellulaire des triglycérides.

Les fibrates ne jouent pas un rôle important dans le traitement des enfants.

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3. Indications: LDL-aphérèse, plasmaphérèse En dernier recours la LDL-aphérèse et la plasmaphérèse

peuvent être effectuées déjà chez l’enfant lorsqu’on n’obtient, par les autres mesures, une stabilisation métabolique suffisante.

Ces procédés doivent en tout cas rapidement être évoqués tôt en présence d’une hypercholestérolémie familiale homozygote.

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4. Suivi: Au début du traitement, l’objectif du suivi clinique est

d’améliorer la compréhension des parents et des patients, afin de renforcer la compliance.

Les patients doivent être motivés à suivre autant que possible leur régime et, si nécessaire, régulièrement leur médication.

Le défi est particulièrement grand lorsqu’il s’agit de décrire la nécessité d’un traitement conséquent, sans éveiller des peurs exagérées, à un enfant ou à un adolescent.41

4. Suivi: Il est indiqué d’effectuer les contrôles biochimiques tous les

6 mois au début, puis tous les 12 mois dès que la situation métabolique est stabilisée.

En cas de médication par des statines, les transaminases et la créatine kinase plasmatiques doivent être contrôlés.

Les prises de sang seront effectuées de préférence à jeun, tout en sachant que le taux de cholestérol n’augmente, que peu après un repas contrairement à celui des triglycérides.

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4. Suivi: En présence d’un taux de cholestérol très élevé et d’une

anamnèse familiale très chargée, des contrôles cardiologiques réguliers (échographie cardiaque et ECG d’effort) sont indiqués.

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5. Pronostic: Comme nous l’avons exposé, le pronostic des dyslipidémies

dépend de nombreux facteurs et n’est pas simplement fonction de l’amélioration ou de la normalisation des paramètres biochimiques.

Il faut une fois de plus souligner que le pronostic est favorablement influencé par l’évitement de facteurs de risque supplémentaires et par l’optimisation des conditions de vie conjointement à l’amélioration des paramètres biochimiques.

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Les troubles du métabolisme lipidique représentent un facteur de risque significatif pour le développement précoce de lésions artériosclérosiques et doivent donc être diagnostiqués et traités aussi tôt que possible.

Le traitement des dyslipidémies est complexe et inclut une intensification de l’activité physique et l’évitement de facteurs de risque supplémentaires tout autant que le régime et les médicaments.

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Troubles du métabolisme lipidique de l’enfant

http://www.swiss-paediatrics.org/sites/default/files/20-23_1.pdf

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