Journée de présentation et d'échanges   

Vendredi 29 avril 2016 

Auditorium du CHU Sud, Amiens 

 

" CHIMIE, BIOLOGIE et CANCER " 

dans l'interrégion Nord‐Ouest 

 

LILLE

Présentation générale de l’équipe « Onco et Neurochimie » de l’ U1172 JPARC. CAEN

Présentation générale du Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie CERMN. Présentation générale du Laboratoire de Développements Méthodologiques en TEP du GIP CYCERON.

ROUEN

Présentation de UMR-6014 COBRA : ORGANIC AND BIOORGANIC CHEMISTRY, REACTIVITY, ANALYSIS. Projets Scientifiques Sous-tendant les Développements Méthodologiques / Driving Scientific Projects.

AMIENS

Présentation générale du Laboratoire de Glycochimie, des Antimicrobiens et des Agroressources LG2A UMR 7378 CNRS.

   

 

 

 

 

 

 

 

 

LILLE   

Présentation générale de l’équipe

« Onco et Neurochimie »

de l’ U1172 JPARC.

 

   

Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques - 3 Rue du Professeur Laguesse – BP83 - 59006 Lille cedex – France

Unité UMR-S1172 (Dr Luc BUEE) Equipe : Onco and NeuroChemistry (Pr Patricia MELNYK)

Adresse : Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, 3 rue du prof. Laguesse, 59000 Lille

Principaux Thèmes de recherche : Chimie médicinale pour le traitement des cancers et des maladies neurodégénératives L’objectif de notre équipe consiste à concevoir et synthétiser de petites molécules à visée thérapeutique pour le traitement des maladies neurodégénératives et du cancer. Il ne s’agit pas tant de développer des molécules actives mais des candidats médicaments et des outils ou sondes chimiques permettant d’aller explorer des mécanismes biologiques. Ces composés sont conçus rationnellement en utilisant la modélisation moléculaire et l’expertise en chimie médicinale de l’équipe. Forte d’une longue expertise en chimie organique et thérapeutique, notre équipe travaille en collaboration étroite avec des physiciens, pharmacologues, biologistes et cliniciens. Nos efforts ont permis de découvrir un médicament, aujourd’hui sur le marché (Agomelatine, Valdoxan®, antidépresseur ligand des récepteurs mélatoninergiques commercialisé par les laboratoires Servier) et un candidat médicament actuellement en fin de phase I des essais cliniques pour le traitement de la maladie d’Alzheimer (AZP2006). Nos principaux projets actuels se focalisent sur :

1) l’étude et la validation d’une cible biologique novatrice impliquée dans la dégradation des protéines altérées pour le traitement des maladies neurodégénératives via la conception de sondes chimiques pour l’étude du mécanisme et de ligands permettant d’interagir avec cette cible,

2) le développement d’antagonistes du récepteur à l’adénosine A2a impliqué dans les maladies de Parkinson et d’Alzheimer

3) l’étude de plusieurs interactions protéine-protéine, importantes dans le traitement des cancers et la conception de petites molécules organiques susceptibles d’empêcher la formation de ces complexes protéiques.

Mots clés : Medicinal chemistry, drug design, drug development Savoir Faire et compétences : Modélisation moléculaire, Chimie organique, Chimie médicinale, Interactions moléculaires, Drug Development 10 publications majeures (5 dernières années) : * Melnyk P, Vingtdeux V, Burlet S, Eddarkaoui S, Grosjean M-E, Larchanché P-E, Hochart G, Sergheraert C, Estrella C, Barrier M, Poix V, Plancq P, Lannoo C, Hamdane M, Delacourte A, Verwaerde P, Buée L, Sergeant N (2015) Chloroquine and chloroquine related compounds as a model for the design of anti-Alzheimer compounds. ACS Chem Neurosci 6(4): 559-69.

* Oxombre B, Lee-Chang C, Duhamel A, Toussaint M, Giroux M, Donnier-Maréchal M, Carato P, Lefranc D, Zephir H, Prin L, Melnyk P, Vermersch P (2015) High affinity sigma-1 receptor agonist reduces clinical and pathological signs of experimental auto-immune encephalomyelitis. British Journal of Pharmacol 172 (7): 1769-82. * Suchaud V, Bailly F, Lion C, Calmels C, Andréola ML, Christ F, Debyser Z, Cotelle P. (2014) Investigation of a Novel Series of 2-Hydroxyisoquinoline-1,3(2H,4H)-diones (HIDs) as Human Immunodeficiency Virus Type 1 Integrase Inhibitors J Med Chem 57(11):4640-60. * Billamboz M, Suchaud V, Bailly F, Lion C, Demeulemeester J, Calmels C, Andréola ML, Christ F, Debyser Z, Cotelle P (2013) 4-substituted 2-Hydroxyisoquinoline-1,3(2H,4H)-diones as a novel class of HIV-1Integrase inhibitors ACS Med Chem Lett 4(7): 606-11. * Desimmie BA, Demeulemeester J, Suchaud V, Taltynov O, Billamboz M, Lion C, Bailly F, Strelkov S, Debyser Z, Cotelle P, Christ F (2013). 2-Hydroxyisoquinoline-1,3(2H,4H)-diones (HIDs), novel inhibitors of HIV integrase with a high barrier to resistance. ACS Chem Biol. 8(6): 1187-94. * Verones V, Flouquet N, Lecoeur M, Lemoine A, Farce A, Baldeyrou B, Mahieu C, Wattez N, Lansiaux A, Goossens J-F, Berthelot P, Lebegue N (2013) Synthesis, antiproliferative activity and tubulin targeting effect of acridinone and dioxophenothiazine derivatives. Eur J Med Chem 59: 39-47. * Pirat C, Farce A, Lebegue N, Renault N, Furman C, Millet R, Yous S, Speca S, Berthelot P, Desreumaux P, Chavatte P (2012) Targeting Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs): Development of Modulators. J Med Chem. 55 (9): 4027-4061. * Billamboz M, Bailly F, Lion C, Touati N, Vezin H, Calmels C, Andréola ML, Christ F, Debyser Z, Cotelle P (2011) Magnesium chelating 2-hydroxyisoquinoline-1,3(2H,4H)-diones, as inhibitors of HIV-1 integrase and/or the HIV-1 reverse transcriptase ribonuclease H domain: discovery of a novel selective inhibitor of the ribonuclease H function. J Med Chem 54: 1812-1824. * Mésangeau C, Fraise M, Delagrange P, Caignard D-H, Boutin J-A, Berthelot P, Yous S (2011) Preparation and Pharmacological Evaluation of A Novel Series of 2-(phenylthio) benzo[b]thiophenes As Selective MT2 Receptor Ligands. Eur J Med Chem 46: 1835-1840. * Pirat C, Ultré V, Lebegue N, Berthelot P, Yous S, Carato P (2011) New Access to 5-Substituted 1,3-Benzothiazol-2(3H)-ones and Their N-Methyl Analogues by a Palladium Coupling Reaction. Synthesis 24: 480-484. Brevets (5 dernières années) : * Melnyk P, LeFur N, Gay M, Sergeant N, Buée L. Novel 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine derivative and its use . EP 15305384.8. * Melnyk P, Vermersch P, Carato P, Vanteghem-Oxombre B, Zephir H, Donnier-Maréchal M. Compounds, pharmaceutical composition and their use in treating neurodegenerative diseases. EP14305919.4. * Melnyk P, Carato P, Burlet S, Nguyen T-H, Verwaerde P, Sergeant N, Estrella C. Beta and gamma-carbolines derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases. PCT/EP2014/063771. * Melnyk P, Carato P, Burlet S, Nguyen T-H, Verwaerde P, Sergeant N, Estrella C. γ-carbolines derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases. EP13305927.9 * Melnyk P, Carato P, Burlet S, Nguyen T-H, Verwaerde P, Sergeant N, Estrella C. β -carbolines derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases. EP13305928.7 * Melnyk P, Carato P, Burlet S, Nguyen T-H, Verwaerde P, Sergeant N, Estrella C. Na-substituted carbolines derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases. EP13305929.5 * Barrier M, Buée L, Burlet S, Delacourte A, Estrella C, Melnyk P, Sergeant N, Verwaerde P. Sulfate salts of N-(3-(4-(3-(diisobutylamino)propyl)piperazin-1-yl)propyl)-1H-benzo[d] imidazol-2-amine, preparation thereof and use of the same. EP12 306690.4 * Bailly F, Billamboz M, Christ F, Cotelle P, Debyser Z, Lion C, Suchaud V. 2-hydroxyisoquinoline-1,3(2h,4h)-diones and related compounds useful as HIV replication inhibitors (PCT Int. Appl. (2012), WO 2012085003 A1 20120628)

* Melnyk P., Burlet S., Le Fur N., Delacourte A. New Heterocycle compounds and uses thereof for the prevention or treatment of diseases involving formation of amyloid plaques and/or where a dysfunction of the APP metabolism occurs. EP 09 306242.0 / PCT EP2010069897. US/2012/0283256, 2012. US 13/515,570. PCT US 8,680,095. Collaborations académiques actives:

Collaborations locales * EA2096, LIRIC, CHR Lille (Pr Patrick VERMEERSH) * U1171, CHR Lille (Pr Régis BORDET) * CIIL, Inserm U1019, CNRS UMR8204, Lille (Dr Jean DUBUISSON) * CNRS UMR 8576, Lille (Dr Guy LIPPENS)

Collaborations nationales * Inserm U710 Montpellier (Dr Tangui MAURICE) * Inserm U692, Université Strasbourg (Dr Luc DUPUIS) * CNRS UMR 7272, Nice (Dr Nadine MARTINET) * CNRS UMR 7257, Marseille (Dr Karine ALVAREZ) * CNRS UMR 5234, Bordeaux (Dr Marie-Line ANDREOLA)

Collaborations internationales * Centro de Investigation Principe Felipe, Valencia, Espagne (Dr Antonio PINEDA-LUCENA) * Instituto Pluridisciplinar Universidad Complutense, Madrid, Espagne (Pr Aurelio G CSAKY, Pr Sagrario M ARAGON) * University of Gottingen, Allemagne (Pr Tiago OUTEIRO) * Instituto de Medicina Molecular, Lisbonne, Portugal (Dr Luisa LOPES) * Gent University, Belgique (Dr Philip MEULEMAN) * Laboratory for Molecular Virology and Gene Therapy, KU Leuven, Belgique (Pr Zeger DEBYSER) * UCL School of Pharmacy, London, UK (Pr Frank KOZIELSKI) * Assiut University (Egypte, Pr Hussein EL-KHASHEF) * NIDA Baltimore, USA (Dr Tsung Ping Su) * Université de St Louis, Missouri, USA (Pr John TAVIS) * Université de Toledo, Ohio, USA (Dr Don RONNING) Collaborations industrielles : Servier, AlzProtect Financement de la recherche : ANR, SIRIC OncoLille, ANRS, SATT, Industrie, Dons Composition de l’équipe Laurence Agouridas, MCU Univ Lille 2 Fabrice Bailly, MCU Univ Lille 1 Pascal Berthelot, PU Univ Lille 2 Philippe Cotelle, PU ENSCL Jamal El Bakali, MCU Univ Lille 2 Nicolas Lebègue, MCU HDR Univ Lille 2 Patricia Melnyk, PU Univ Lille 2 Said Yous, MCU HDR Univ Lille 2

Mathilde Coevoet, ASI, contractuelle Nathalie Flouquet, IE Paul-Emmanuel Larchanché, Tech

Catherine Baud, Post-Doctorante Bao Vy Lam, ATER Univ Lille 2

Romain Duroux, Doctorant 2A Floriane Gibault, Doctorante 2A Maxime Liberelle, Doctorant 1A

 

 

 

 

 

 

 

 

CAEN   

Présentation générale du

Centre d’Etudes et de Recherche

sur le Médicament de Normandie CERMN.

& Présentation générale du

Laboratoire de Développements Méthodologiques

en TEP du GIP CYCERON

 

Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie CERMN, UNICAEN EA 4258, FR CNRS 3038 INC3M, SF 4206 ICORE, Boulevard Becquerel,  

14032 Caen Cedex, France.  

Tél : +33 (0)2 31 56 59 10  /  Fax : +33 (0)2 31 56 68 03  

Dir : Pr Patrick DALLEMAGNE patrick.dallemagne@unicaen.fr 

Organigrammeetcompositiondel’équipe

 Le CERMN occupe depuis janvier 2009 des locaux récents et fonctionnels (1420 m2) sur le campus du Pôle de Formation  et  de  Recherche  en  Santé  de  l’Université  de  Caen,  à  proximité  immédiate  du  CHU,  du  CLCC Baclesse, du Centre CYCERON et des unités de recherche qui constituent ses partenaires privilégiés (BioTICLA et GMPc). L’unité comprend 29 personnels permanents : 10 Professeurs, 5 Maîtres de Conférences (dont 2 sont HDR), 5 Ingénieurs  de  Recherche,  1  Ingénieur  d’Etudes,  1  Assistante‐Ingénieur,  2  Techniciennes,  3  Adjoints Techniques. 4 étudiants post‐doctorants, 3 ATER et 9 doctorants viennent compléter les effectifs au 30 juin 2015.  

Le  CERMN  constitue  aujourd’hui  une  unité  de  Drug  Design  interdisciplinaire,  à  l’interface  des  sciences physico‐chimiques et biologiques, capable de concevoir et de synthétiser des agents d’intérêt thérapeutique ou diagnostique, dont  l’activité  in  vitro et  la drugabilité  sont avérées, pour  leur éventuel développement préclinique en collaboration avec des biologistes et des pharmacologues.  L’unité est organisée en quatre plateformes au service de deux adressages scientifiques prioritaires dans  le domaine de la cancérologie et des neurosciences. Au‐delà chaque plateforme met aussi ses outils et savoir‐faire au service de nombreuses collaborations extérieures. 

T Cailly, MC‐HDRAS Voisin‐Chiret, ProfV Collot, ProfP Dallemagne, ProfF Fabis,  ProfX Fang,  IRC Fossey, IRC Kieffer, Post‐Doc

C Laporte, MCC Lecoutey, IRS Lemaître, IRM Pereira, MCJ Quintin, MC, C Rochais,  ProfS Stiebing,  TCHÀ recruter, MC

P Dallemagne, ProfC Lebon, ADTS Rault,  Prof EmériteP Suzanne,  IES Yahiaoui,  Post‐Doc

R Bureau,  ProfA Lepailleur, MC‐HDRJ P Métivier, Post‐DocG Poezevara,   Post‐Doc,  dirigeant MinomicsJ Sopkova  de Oliveira Santos, Prof

S Corvaisier, ASIA Davis,  TCHL El Kihel, ProfA C Groo, ATERR Legay,  IRA Malzert‐Fréon, ProfM Since, MCÀ recruter, MC

DirecteurP Dallemagne,  Prof

Directeur‐AdjointR Bureau, Prof

Responsables plateformes Chimie : F Fabis, Prof Chemoinformatique : R Bureau, ProfScreening et drugabillité :  A Malzert‐Fréon, ProfChimiothèque : P Dallemagne,  Prof

Responsables programmesPolypharmacologie : C Rochais,  ProfIPP : A S Voisin‐Chiret, Prof

Administration – ComptabilitéM Goueslard‐ Feuillet, ADT

Accueil – Maintenance  des LocauxJF Ernault, ADT

Plateau AnalytiqueR Legay, IR; JF Lohier, IE CNRS

Assistante de PréventionC Fossey,  IR

CommunicationA Lepailleur, MC‐HDR; J Quintin, MC

Animation ScientifiqueC Rochais,  Prof

Conseil scientifique et de valorisationP Bovy; S Mignani

Interactions Protéine‐Protéine

Polypharmacologie

Quatreplateformesoutils L’activité de la plateforme chimie organique et médicinale est dévolue à la synthèse des molécules d’intérêt thérapeutique ou diagnostique objets des programmes de recherche. Pour cela la plateforme met au point des méthodologies  innovantes de  synthèse organique, notamment par  la mise en œuvre de  réactions de couplages métallo‐catalysées et de réactions de C‐H activation. La  plateforme  chémoinformatique  constitue  notamment  un  outil  d’aide  à  la  conception  rationalisée  de principes  actifs  par  la modélisation moléculaire  des  interactions  ligands‐cibles.  Elle  permet  à  travers  des techniques  de  structure‐based  ou  ligand‐baseddrug  design  d’exploiter  des  chimiothèques  et  notamment celle de l’unité. Elle développe en parallèle une activité de data mining importante. La plateforme chimiothèque gère la collection de dérivés originaux (> 17000)  issus des travaux du CERMN. Elle est annotée des résultats biologiques obtenus et constitue une banque de données inestimable utilisée en  interne  pour  la  recherche,  par  la  fouille  in  silico  ou  in  vitro,  de  nouveaux  hits  points  de  départ  des programmes  de  recherche  de  l’unité.  Incluse  dans  la  Chimiothèque  Nationale  dont  elle  est  le  premier contributeur et par ailleurs devenue depuis 2013 plateau technique de la SFR ICORE de l’Université de Caen, la chimiothèque du CERMN est ouverte sur l’extérieur et développe dans ce cadre, grâce à son atelier de hit‐to‐lead chemistry, plusieurs programmes collaboratifs. La plateforme screening et drugabilité développe des tests in vitro réalisés sur un certain nombre de cibles biologiques  d’intérêt  (R‐5HT,  cholinestérase,  bêta‐A,  ROS,  etc…)et  évalue  les  caractéristiques physicochimiques  (solubilité, pKa,  logP, passage de barrières digestive et hématoencéphalique…) prédictifs de la drugabilité des molécules issues des programmes de l’unité et propose le cas échéant des démarches chimiques  ou  galéniques  d’amélioration  de  celle‐ci.  Son  atelier  de  vectorisation  étudie  notamment  la conception de nanoparticules lipidiques ou de nanoémulsions. 

Deuxadressagesscientifiquesprioritaires

LapolypharmacologieL’unité  a  démontré  sa  capacité  à  fédérer  ses  différents  savoir‐faire  pour  le  design  rationnel  de Multi‐TargetDirected  Ligands  dans  le  cadre  de  son  programme  PLEIAD  ayant  notamment  permis  d’identifier  le donécopride  comme  premier  agent  pléiotrope,  à  la  fois  inhibiteur  catalytique  et  périphérique  de l’acétylcholinestérase et agoniste des récepteurs 5‐HT4, aujourd’hui candidat préclinique d’intérêt potentiel dans  le  traitement de  la maladie d’Alzheimer. De nombreux autres aspects de  la polypharmacologie  sont aujourd’hui à l’étude dans l’unité. 

Lesinteractionsprotéine‐protéineLes  programmes  dévolus  à  la  recherche  de  perturbateurs  des  interactions  protéine‐protéine  (IPPs)  ont permis de mettre en évidence la pertinence de notre approche intégrant les activités de chimie médicinale et  de  chémoinformatique  au  service  de  la  conception  d’oligomères  (hétéro)aromatiques  comme mimes d’hélice alpha. La découverte du Pyridoclax, comme inhibiteur de la protéine anti‐apoptotique Mcl‐1, motive l’unité  à  élargir  les  objectifs  scientifiques  concernant  la mise  en  place  d’un  environnement  permettant d’optimiser  la définition de nouveaux châssis moléculaires ciblant  la perturbation des  IPPs  (plateforme de Drug Design orientée IPPs). L’intérêt de la construction de tels objets réside dans l’éventualité de reproduire des fonctions chimiques de protéines (mimes d’hélices alpha, mimes de feuillets bêta) impliquées dans des processus physiologiques ou/et pathologiques. Le  savoir‐faire  acquis  dans  l’unité  est  aujourd’hui  exploité  dans  plusieurs  programmes  innovants  et notamment en cancérologie. 

Laboratoire de Développements Méthodologiques en TEP :  

CEA/CNRS/UNICAEN UMR6301/ LDM TEP 

 

Equipe Pluridisciplinaire développant une activité de recherche fondamentale  

et de recherche translationnelle 

 

Composition 

2 enseignants-chercheurs, 4 chercheurs, 5 techniciens, 1 ingénieur, 1 administratif, 1 CDD (IE), 1 post-doc et 4 doctorants.

Missions : Développer des outils de diagnostic pour l’imagerie TEP 

Les activités de recherche combinent à la fois une recherche fondamentale de développement de nouveaux outils en chimie/radiochimie et d’investigation de nouveaux biomarqueurs moléculaireset une recherche finalisée avec des objectifs très précis en termes d’agents d’imagerie (TEP et multimodaux) pour l’oncologie

Compétences 

Les travaux se situent à l’interface de la chimie et la biologie, et se caractérisent par un aspect très fortement multidisciplinaire impliquant toute une chaîne de compétences : 1) chimie (synthèse de ligands cible et de précurseur de marquage), 2) radiochimie du carbone-11, fluor-18 ou gallium 68 (étude de radiomarquage et mise au point de radiosynthèse), 3) automatisation (production sur module de synthèse des radiotraceurs destinés à être évalués in vivo), 4) évaluation in vitro, ex vivo et in vivo chez l’animal (autoradiographie, imagerie microTEP, microdissection), 5) études de métabolisation et radiométabolisation et, 6) si approprié, élaboration des dossiers DME (Dossier du Médicament Expérimental) pour les exploitations TEP cliniques.

Environnement technologique  

L’équipe bénéficie de l’infrastructure et des équipements du GIP Cyceron.

Cyclotron,

Laboratoire de radiochimie(carbone-11, fluor-18, gallium 68),

Salle blanche,

Laboratoire d’analyse (CLHP, LC/MS, GC),

Laboratoire in vitro,

Laboratoire d’expérimentation animale,

microTEP/CT,

TEP/CT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ROUEN   

Présentation de l'UMR-6014 COBRA :

ORGANIC AND BIOORGANIC CHEMISTRY,

REACTIVITY, ANALYSIS.

&

Projets Scientifiques Sous-tendant les Développements Méthodologiques / Driving Scientific Projects.

 

   

UMR 6014 COBRA Bâtiment IRCOF 1, rue Tesnière 76821 Mont Saint Aignan Tél. : (+33) 02.35.52.24.88 Fax. (+33)02.35.52.29.62 www.lab-cobra.fr Email : dir-cobra@insa-rouen.fr

UMR-6014 COBRA : ORGANIC AND BIOORGANIC CHEMISTRY, REACTIVITY, ANALYSIS. UMR 6014 COBRA is a CNRS‐Université de Rouen – INSA de Rouen joint laboratory. ThelaboratoryismemberoftheCrunchNormandyresearchfederation(INC3MFR3038CNRS),andco‐founder of the Synorslabex. UMR 6014 COBRA has a strong and recognized experience inanalytical chemistry team (team leader: H Ouliady), and in organic chemistry through fourthematicteams(bioorganicchemistry,teamleaderPYRenard;fluorinechemistry,teamleaderX Pannecoucke; organometallics, team leader J Maddaluno and heterocycles, team leader VLevacher).Altogether,COBRAgathers51teachingstaff,10CNRSresearchers,18technicalstaff,60PhDstudentsand20PDRA.ActivitiesofUMR6014CNRSCOBRAarefocusedonthreeaxes:

1. Developmentof newsyntheticmethodologies forheterocycles, heteroatoms chemistryandmetal‐mediatedchemistry.

2. Identificationofreactiveintermediatesandreactionmechanismselucidation3. Developmentofflexibleandversatileanalyticalandchemicaltoolsforlifesciences.

In2010,theCOBRAlaboratorychosetoputasynthesiscenterinplace(C2iOrga)whichoffersawidevarietyofexpertiseintheareasofheterocyclesynthesis,fluorophores,bioconjugates,andfluorinated biomolecules. This center allows for internal response to different problems ofsynthesis linked to the chemistry‐biology research programs, while assuring several generalmissionsofthegroup(contributingtotheNationalChemicalLibrary,promotingandsupportingthe fundamental results of the group, conducting the exemplification of patents). An externalactivityaimsatansweringtothedifferentdemandsofbiologistsandpharmaceuticalpartners,andhelpsindevelopingindustrialpartnerships.

RESEARCH PROJECTS RELATED TO CHEMISTRY-BIOLOGY INTERACTION

1‐HeterocyclicActivity forTherapeuticChemistry:Themain objective is the development ofnewapproachesfortheconstructionandfunctionalizationofheterocycleswiththeintentionofcreatingnew tools for therapeutic chemistry.UMR6014CNRSCOBRAcanquickly respond todifferent problems of heterocycles functionalization and of heterocyclic constructionwith the

UMR 6014 COBRA Bâtiment IRCOF 1, rue Tesnière 76821 Mont Saint Aignan Tél. : (+33) 02.35.52.24.88 Fax. (+33)02.35.52.29.62 www.lab-cobra.fr Email : dir-cobra@insa-rouen.fr

view of unleashing access to structures with biological interests. This activity fits withCancéropole Nord‐Ouest “axis 1” (From development and validation of prognostic andpredictive biomarkers to therapeutic innovation), and to a lesser extend “axis 4” (Cancer andNeurosciences).Methodological developments:C‐H activation, decarboxylative coupling, cross couplingreactions, microwaves activation, ate complexes, predictive approaches by computationalchemistry for functionalization of complex polyheteroaromatic structures, organocatalyzedconstructionsofheterocycles).2‐BioorganicActivity:Theobjectiveistousethecompetencesinbioconjugation,screeningandtotal synthesis of themembers of the teams to create biocompatible, easy‐to‐use and flexiblechemistrytoolstoexplorethecomplexityofmechanismsinvolvedinthelivingorganisms.ThisactivityfitsinCancéropoleNord‐Ouest“axis3”(Multimodalitytargetinginoncology),andtoalesserextend“axis4”Mastered techniques: fluorophores and chemiluminophores, synthesis, bioconjugatetechniques,functionalizationofsolidsupportsandsolid‐phasebasedbioassays(toxinsdetectionimmunoassays; activity based assays); conception and synthesis of (bio)molecular probes forimaging, 18F labeled prosthetic groups, MRI smart probes, self‐immolative reactive linkers;toxinsandnerveagentsdetection,scavengersandremediation.3‐Fluorinated Synthons and Fluorinated Biomolecules ActivityThis activity aims atdeveloping new methodologies to access fluorinated biomolecules (fluorinated mimics ofnucleosides, nucleotides, amino acids, dipeptides, sugar andheterocycles), including syntheticmethodologiesforradioactive18Fintroduction,inclosecollaborationwithradiochemiststeamsof LDM‐TEP in Caen. This activity fitswith CancéropoleNord‐Ouest “axis 1”, and to a lesserextend“axis3”.Methodological developments:enantioselective electrophilic fluoration andtrifluromethylation, trifluoromethylation of heterocycles, preparation of fluorinated doublebonds,cyclopropanesepoxidesandaziridines.

UMR 6014 COBRA Bâtiment IRCOF 1, rue Tesnière 76821 Mont Saint Aignan Tél. : (+33) 02.35.52.24.88 Fax. (+33)02.35.52.29.62 www.lab-cobra.fr Email : dir-cobra@insa-rouen.fr

PROJET SCIENTIFIQUES SOUS-TENDANT LES DEVELOPPEMENTS METHODOLOGIQUES / DRIVING

SCIENTIFIC PROJECTS.

DrivingscientificprojectsrelatedtoheterocyclicactivityTitle:DevelopmentofchemicalcarriersforspecificbraindeliveryAbstract:Thedeliveryofdrugstothebrainremainsamajorchallengeinthetreatmentofcentralnervoussystem (CNS) disorders.We are currently developing NADH biomimetic models in quinoline series asrelevantneuroactivedrug‐carrier candidates. (ACSChemNeurosci2015,6, 737, J.MedChem,2010,53,1281,Eur. J.Med.Chem.2014,81,218). IncollaborationwithDr.LouisaBarré(Cyceron,Caen),weareinterested in developing the targeting of radiotracers for the detection of brain tumors and treatmentmonitoringbymeansoftheseredoxchemicaltools.Scientificcoordinators:Dr.V.Levacher(CNRS),C.Papamicaël(MC)Title:Tyrandser/thrkinasesheterocycleinhibitorsAbstract: Kinasesrepresentoneof themostpromising targetclass indrugdiscovery.Heterocyclesareconsidered as a valuable toolbox in the search of Kinases inhibitors. We are currently designing newselective kinases inhibitors based on original heteroaromatic compounds. A large panel of thesecompoundsexhibithighaffinityandselectivityforparticularkinaseswithstrongpotentialasanti‐canceragentsorforthetreatmentofAlzheimer’sdisease(J.Neurochem.2015,133,440;J.Exp.Med.2015,212,723).Scientificcoordinator:Pr.ThierryBesson(RouenUniversity)DrivingScientificprojectsrelatedtobioorganicactivityTitle:FluorescentlylabelledcamptothecinAbstract:Thecamptothecinfamilyhasgainedclinicalsignificanceinparticularwiththeuseoftheprodrugirinotecan (SN‐38being theactivemetabolite) for the treatmentof various carcinomas. In this context,together with the group of Dr. H. Castel (Inserm U982), the Bio‐organic team (University of Rouen)recentlypublished thedesignandbiologicalevaluationof the first fluorescently labeledcamptotecin totarget tumor in tissues (Chevalier, A. et al. Bioconjugate Chem., 2013, 24, 1119–1133). However, theselectivedestructionofcancercellswithoutaffectinghealthytissuesemergedasoneofthemajorissuesincancerchemotherapy.Improvingthedrugmonitoringanddeliveryisthereforehighlydesirablebutitremains a significant challenge despite recent improvements. Consequently, future collaborationsbetween our teams will aim at developing an effective SN38‐based prodrug bearing the urotensin 2subunitastargetingligand,andaself‐immolativelinkertoreleasetheantitumoragentselectivelyinsidetumor cells. A first strategywill rely on the use of a linker based on disulfide bonds that permits thereleaseofthetherapeuticagentSN38inthepresenceofintracellularbiothiolsthatarepresentincancercells. In an alternative strategy, the drug release could be triggered only in the acidic environment ofcancer cells. To this end, different well‐established pH‐dependence self‐immolable linkers could beenvisioned such as imines, enol ethers acetals, or an aromatization process of the oxabicycle into thecorresponding azaphthalimide, a reaction recently developed in the Bio‐organic team in collaborationwiththegroupofDr.H.Castel(Jouannoetal.JOrgChem2014,1303–1319).

UMR 6Bâtime1, rue T76821 Tél. : (+Fax. (+www.laEmail :

6014 COBRAent IRCOF Tesnière Mont Saint A+33) 02.35.5+33)02.35.52ab-cobra.fr dir-cobra@

Title:DuAbstracttriggeredprotease:cathepsibythebiincollabTitle RemicroscAnErlotincooperatResp.J.2mutationconfirmetumorsrTitle:HyThebiooseriesofcollaboraprofluoreVaudry,Udevelope2014, 45Bohn,Qu

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UMR 6Bâtime1, rue T76821 Tél. : (+Fax. (+www.laEmail :

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Title:FluCollabora2015‐20Proteinsinformatimportanaimsatddyewillbincorporthepositnaturalp

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TotalsynthesisofazaphilonesChaetomugilins are natural products isolated from a strain of Chaetomiumglobosum originally isolatedfromthemarinefishMugilcephalus,belongingtotheazaphilonefamily.Theseazaphilonesaresecondarymetabolites thathave theability to trapproteins irreversiblyvia their reactionwithprimaryaminesofaminoacids (mainly lysines); thisability is certainlyat theoriginof theirbiologicalactivity. Indeed, inadditiontotheiroriginalstructure,thesenaturalproductshavesignificantcytotoxicityagainstapanelof39 human cancer cell lines with log GI50 values between ‐5 and ‐6 (J. Antibiot. 2008, 61, 615‐622;Tetrahedron2009,65,7580‐7586).Thesynthesisofchaetomugilinsandrelatedchaetoviridinsisinprogress in the laboratory. Structure‐activity relationship and protein target fishing will also beundertaken.

DrivingscientificprojectsrelatedtofluorinatedsynthonsandbiomolecularActivityTitle:SynthesisofsmallfluorinatedsynthonsAbstract: The aim of this project is to access easily to a wide range of small fluorinated synythons(cyclopropanes,epoxides,aziridines,fluoroalkenes).Scientificcoordinators:PrP.Jubault(INSAdeRouen),DrS.Couve‐Bonnaire(INSAdeRouen).Title:SynthesisoffluorinatedcarbohydratesAbstract:The aimof thisproject is to synthesize1. fluorinated sugars tobe incorporated into artificialgangliosidesasanticancervaccines (collaborationwith the institutPasteur‐ParisandPr.N.Shibata);2.fluorinated ‐C‐galactosylceramides and the evaluation of their immuno‐regulatory properties for thetreatmentofdiseasesoftheauto‐immunesystem.Scientificcoordinators:PrX.Pannecoucke(INSAdeRouen),Dr.D.Cahard(CNRS),Dr.E.Leclerc(CNRS)

 

 

 

 

 

 

 

 

AMIENS   

Présentation générale du

Laboratoire de Glycochimie,

des Antimicrobiens et des Agroressources

LG2A UMR 7378 CNRS.

 

   

 

 LABORATOIRE DE GLYCOCHIMIE, DES ANTIMICROBIENS 

ET DES AGRORESSOURCES LG2A UMR 7378   

  

Présentation de l’unité de recherche 

L'activité de recherche du LG2A se situe essentiellement dans la glycochimie : le développement de voies d’accès à des molécules  d’intérêt  issues  de  mono‐  et  oligosaccharides  par  synthèse  chimique  ou  par  dépolymérisation  de polysaccharides suivie de fonctionnalisation. Nous sommes structurés en 2 axes : 

Le premier  se  situe dans  le domaine de  la Chimie pour  le vivant, avec  les  composantes principales  suivantes  :  les Antimicrobiens  (antiviraux, antibactériens,  antiparasitaires) et Anticancéreux, et  la Reconnaissance Moléculaire et Vectorisation  (interactions  sucres‐lectines, multivalence,  capteurs,  oligosaccharides). Nous  avons des  compétences largement reconnues aux niveaux nationaux et internationaux.  

Le deuxième axe est celui de la Chimie pour le Développement Durable, comprenant  l’Utilisation et Développement de Méthodologies  en  chimie  durable  appliquée  aux  substrats  glucidiques  et  la  Valorisation  de  la  Biomasse,  et notamment  des  agro‐ressources. Nous  développons  des méthodologies  de  synthèse  innovantes  à  partir  des  agro‐ressources.  

Le Laboratoire est placé nœud d'un réseau dense de relations avec des organismes de recherche, des industries, et des réseaux (IEED Pivert, RS2E, EPNOE). 

 

Au  cœur  d’un  réseau  dense  de  relations  avec  des  organismes  de  recherche  et  des  industriels,  le  LG2A participe 

à  de  nombreux  projets et  collaborations :  Conseil  Régional  de  Picardie,  ANR,  EU,  SATT‐Nord,  SIPRE,  CODEM, 

ANRT.  

Moyens •   Laboratoire de synthèse •   Micro‐ondes, Ultrasons, H‐cube, Cryostats •   LC‐MS et MS électrospray, HRMS ESI, MALDI •   HPLC analytique et semi‐préparative (Phases normale, inverse et ionique) 

•    UV, polarimètre •   Caractérisation des interactions en solution : Nanosizer, ITC •   Synthèses assistées par microonde : plateformes Discover et Voyager CEM® •   Analyse de structures : RMN 300, 500 et 600 MHz, FTIR avec accessoire ATR 

 

Savoir‐faire •  Synthèse et transformation chimique de composés glucidiques : 

    ‐ Méthodologie 

    ‐ Sucres à conformation restreinte 

    ‐ Oligosaccharides  

    ‐ Cyclodextrines 

    ‐ Nucléosides modifés •  Purification et caractérisation  

•  Etude de propriétés et caractérisation des interactions 

 

 

 

 

 LABORATOIRE DE GLYCOCHIMIE, DES ANTIMICROBIENS 

ET DES AGRORESSOURCES LG2A UMR 7378   

  

 

 

Contacts 

•   Directeur  José Kovensky : jose.kovensky@u‐picardie.fr 

 •Axe Chimie pour le Vivant : Aloysius Siriwardena: aloysius.siriwardena@u‐picardie.fr 

•Axe Chimie pour le Développement Durable : Anne Wadouachi : anne.wadouachi@u‐picardie.fr Albert Nguyen Van Nhien : albert.nguyen‐van‐nhien@u‐picardie.fr 

 

LG2ADirecteur : José KOVENSKY (PU)

Axe Chimie pour le VivantAntimicrobiens, Reconnaissance et vectorisation

Responsables :Pascal SONNET (PU)

Enseignants-chercheurs etchercheurs (Axe principal)

BIATSS

BUTRUILLE Aurélie (IGE)DA NASCIMENTO Sophie (ASI)RAMBERT Jean-François (AJT, 30%)GALLERO Téo (IGE)

Doctorants

ALALI UrjwanBENTZINGER GuillaumeGARNERIN TimothéeHAVET NicolasNOLAY FlorianTAOUAI Marwa

Gestion, Commandes

DARGUESSE Carole (TCH)DEMABRE Agnès (AJT, 50%)

WITEK Elodie (AJT)

Axe Chimie pour le Développement DurableUtilisation et développement de méthodologies

en chimie durableValorisation de la biomasse

Responsables :Anne WADOUACHI (PU)

Albert NGUYEN VAN NHIEN (MCU-HDR)

Enseignants-chercheurs etchercheurs (Axe principal)

CHAGNAULT Vincent (MCU)DOLHEM Franck (MCU)GRAND Eric (MCU)LIEVRE Catherine (MCU)NGUYEN VAN NHIEN Albert (PR)POURCEAU Gwladys (MCU)STASIK Imane (MCU)TOUMIEUX Sylvestre (MCU)WADOUACHI Anne (PR)

Personnel hébergé SIPRE

BEAULIEU RémiEPOUNE LINGOME Cédric

BIATSS

BIL Abed (AJT)LESUR David (IGE)LACLEF Sylvain (IR)

Doctorants

BLONDEL MikaelBOUNOU ABASSI HubertDUHIRWE GilbertFLASQUE MiguelGRAY MélanieLAKRAYCHI alae eddineMOHAMAD REZA KhodadadiOLIVA EstefaniaOMRI MehdiTHEVENIAUX AlexisTHIOMBIANO Benjamin

AGNAMEY Patrice (PR)BAUDRIN Emmanuel (PR)BECKER Jean-Paul (MCU)BENAZZA Mohammed (MCU)BONNET Veronique (MCU)BOUVIER Benjamin (CR)CEZARD Christine (MCU)DASSONVILLE Alexandra (MCU)DUPRADEAU Francois-Yves (PR)JOSSE Solen (MCU)KOVENSKY Jose (PR)MARCON Frédéric (MCU)MOREAU Vincent (MCU)MULLIE Catherine (MCU)PILARD Florence (PR)POSTEL Denis (PR)SASAKI André (DR)SILVA-PIRES Viviane (MCU)SIRIWARDENA Aloysius (CR)SONNET Pascal (PR)

SIRIWARDENA Aloysius (CR)