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Maladie de Gaucher N. Belmatoug, 7 Mars 2014

Centre de Référence des Maladies LysosomalesComité d’Evaluation du Traitement de la maladie de Gaucher

Hôpitaux Universitaires Paris Nord Val de Seine, Hôpital Beaujon

Beaujon Médecine Interne Nadia Belmatoug (coordinateur) Radiologue David Petrover (PH Lariboisière, analyse l’imagerie )Infirmière Sabrina Mamine Assistante de Recherche Clinique Monia Bengherbia, Karima Salah

Secrétaire Samira Zébiche

Trousseau Neuropédiatrie Thierry Billette de Villemeur, Bénédicte Héron Croix Saint –Simon Médecine Interne Olivier LidovePitié-Salpétrière Neurologie Nicole Baumann

Frédéric Sedel

Cochin Consultation de génétique Géraldine ViotNecker Diagnostic moléculaire et génétique Catherine Caillaud

Inserm, INVs Epidémiologie, Registre Jérôme StirnemannCHU, Montpellier Registre Dalil Hamroun


Liens d’intérêts• Participation aux congrès • Voyages, hôtelsGenzyme, Actelion, Shire, Pfizer/Protalix

• Essais cliniques, subventions recherche, registres (Genzyme, Shire, Actelion, Pfizer/Protalix), versés à l’APHP• Orateurs, groupes d’experts - jusqu’à décembre 2011, versés à l’APRIMI Association pour la Promotion de la Recherche en Infectiologie et Médecine Interne

- 2012-2013 : < 10 000 Euros

• Expert : ANSM. Agence Nationale de Sécurité du MédicamentEMA. 2011, pour le « European Working Group on Gaucher Disease »

CNAM. Secrétariat National Maladies Métaboliques et Héréditaires

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• Le lysosome, les maladies lysosomales

• Cas cliniques

• La maladie de Gaucher

• Diagnostics différentiels

• Traitement

• Le Registre Français de la Maladie de Gaucher

• Conclusions et perspectives

Plan


• Organites intracellulaires• Saccules 0.5 microns • Présents dans toutes les cellules de mammifères (sauf GR)

• Équipement enzymatique riche (hydrolases lysosomales)

• Digestion de composés, macromolécules d’organites intracellulaires (mitochondries etc.)

• Etape finale de dégradation des constituants intracellulaires ou autophagie

Le Lysosome1949 C. de Duve (Prix Nobel 1979)

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• Environ 50 maladies, maladies rares

• Transmission autosomique récessive Sauf : Fabry, Hunter, Danon : X

• Accumulation de molécules non dégradées /non dégradables dans les lysosomes

• Déficit mono-enzymatique +++ ou protéine activatrice

• Anomalies des protéines membranaires

• Déficit multi-enzymatique (MLII et III, Austin)

Les Maladies Lysosomales


• Maladies avec signes viscéraux et/ou dysmorphiques- Maladies de surcharge - Organomégalie- Infiltration des organes - Maladies à expression musculaire, neurologique osseuse etc.

• Altération de la fonction des organes • Altération des fonctions cellulaires • Maladies avec perte des acquisitions psychomotrices « préalablement acquises »• Maladies avec « accidents aigus révélateurs »


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LIPIDOSESMaladie d’AustinMaladie de FabryMaladie de Farber Maladie de GaucherMaladie de Landing (GM1)Maladie de Tay-Sachs et Sandhoff (GM2)Maladie de Krabbe Leucodystrophie métachromatiqueMaladies de Niemann-Pick type A/BMaladie de Niemann-Pick CMaladie de Wolman

CEROIDE-LIPOFUSCHINOSES

DEFICIT TRANSPORTEURSCystinoseMaladie de Danon Maladie de Salla

GLYCOGENOSEMaladie de Pompe (Glycogénose type 2)

MUCOPOLYSACCHARIDOSESMaladie de Hurler/Scheie (MPS IH/S)Maladie de Hunter (MPS II)Maladie de Sanfilippo (MPS III A, B, C, D)Maladie de Morquio A (MPS IVA)Maladie de Maroteaux-Lamy (MPS VI)Maladie de Sly (MPS VII)Mucopolysaccharidose de type IX

GLYCOPROTEINOSESAspartylglucosaminurieFucosidosea mannosidoseb mannosidoseSialidose et galactosialidoseMaladie de Schindler et KanzakiMucolipidoses type II et IIIMucolipidose de type IV

AUTRES PATHOLOGIESPycnodysostoseChediak-HigashiPapillon-Lefèvre



Traitement des maladies lysosomales

Maladie DCI Nom AMM Laboratoire

Gaucher imiglucerasevelaglucerase

CerezymeV-Priv

19942010

GenzymeShire

Fabry agalsidase αagalsidase β

ReplagalFabrazyme

2002 ShireGenzyme

MPS I iaronidase Aldurazyme 2003 Genzyme

MPS II idursulfase Elaprase 2007 Shire

MPS VI galsulfase Naglazyme 2006 BioMarin

Pompe alglucosidase Myozyme 2006 Genzyme

Miglustat Inhibiteur de substrat : Gaucher, NPC

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Cas clinique 1 : une cruralgie atypique• Mr M., née en 1972 hospitalisée aux urgences, douleur du membre inférieur gauche

• Antécédents : hypothyroïdie, deux enfants, thrombopénie pendant les grossesses

• Novembre 2008

- Douleur de l’aine, face antérieure de cuisse, genou G majorée àl’appui, EVA : 7, continue avec des paroxysmes, pas de lombalgie,mobilité de hanche normale

- Examen neurologique : normal


• Hb : 12g/dl Plaquettes 100 000/mm³, CRP N, D-dimères élevés 3198 µg/l

• Radiographie des genoux : normales

Cruralgie Gauche

• Traitement : AINS 48h inefficaces, Morphine

Corticoides 1mg/kg, 10 jours à dose dégressive

• IRM lombaire : minime protrusion discale L4-L5

• Scintigraphie osseuse : hyperfixation hétérogène de tout le fémur

Cas clinique 1 : une cruralgie atypique

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• Hb : 12g/dl Plaquettes 100 000/mm³, CRP N, D-dimères élevés 3198 µg/l

• Radiographie des genoux : normale

Cruralgie Gauche

• Traitement : AINS 48h inefficace, Morphine

Corticoides 1mg/kg, 10 jours à dose dégressive

• IRM lombaire : protrusion discale L4-L5

• Scintigraphie osseuse : hyperfixation tête fémur et tibia

Cas clinique 1 : une drôle de cruralgie


• Transfert à l’hôpital Foch :

• IRM du fémur : aspect d’infarctus osseux

•Biologie

- Hb: 12g/dl, Plaquettes 100 000/mm³,

- Anticoagulant circulant de type lupique à taux faible, AAN négatifs

- Gammaglobulines : 15 g/l

• Confrontation : radio-clinique

Cas clinique 1 : une cruralgie atypique

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• Pas d’hépatomégalie

• Minime splénomégalie (grand axe : 15 cm)

• Ferritinémie : 450 µmol/l

• Chitotriosidase : 445 nmol/ml/h

• ECA : 60 U PATR : 13

• Dosage de la bétaglucocerébrosidase : déficit

Diagnostic Maladie de Gaucher

Infarctus osseux, infiltration médullaire, thrombopénie, splénomégalie

Cas clinique 1 : une drôle de cruralgie


• Nés en 1974• 1976: Splénomégalie modérée, épistaxis, plaquettes 95 000/mm³

- Pr Jean Bernard, myélogramme - Cellules de Gaucher, pas de suivi

• Jumeau B : 2004 : douleur de l’aine gauche, ONA, Plq 120 000/mm³, pas de palpation abdominale, PTH, descellement, avis orthopédie àBeaujon

Cas 2 : Différences phénotypiques chez des jumeaux monozygotes

Jumeau A Jumeau B

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Jumeau B



Jumeau A

Biegstraaten M et al, - A monozygotic twin pair with highly discordant Gaucher phenotypes Blood Cells Mol Dis 2011;46(1):39-41.Elstein D et al. Disease severity in sibling pairs with type 1 Gaucher disease J Inherit Metab Dis. 2010 :79-83.Lachmann RH et al. Twin pairs showing discordance of phenotype in adult Gaucher’s disease QJM. 2004 :199-204.


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Paramètres biologiques 2004 2008 2012Hb (g/dl) 8 11 12

Plaquettes (mm3) 70 000 135 000 200 000

GB (mm3) 3500 4500 5000

Chitotriosidase (nmol/ml/h) 750 400 250

Ferritinémie (µmol/l) 435 350 280

ECA 75 45 40

PATR 12 6 ND

Gammaglobulines (g/l) 14 12 10

DEXA T score ColT score LombaireZ score ColZ score LombaireT

- 2- 2.3- 2

- 1.5

- 1.5- 1.9- 1.5- 1

Jumeau B : traitement enzymatique


• Patient né en 1943, Bretagne

• Père décédé maladie de Parkinson

• 1985 :

- Douleurs sacro-iliaques à bascule

- Durée : 10 jours

- Douleurs inflammatoires

- Pas de douleurs sur d’autres sites

- Pas de fièvre, bon état général

Consultation en rhumatologie

- Thrombopénie : 110 000/mm³

- Hb : 11g/dl

- Dg : SPA

Cas 3 : Douleurs sacroiliaques

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1986

• Thrombopénie : 90 000/mm³

• Splénomégalie modérée : Pas d’hépatomégalie

• Myélogramme : Cellules de Gaucher

• Déficit en Bétaglucocérébrosidase

• Genotype : N370/L444P



1990 : ONA hanche gauche 1992 : Traitement enzymatique substitutif : 1992, 60U/Kg/2semaine, traité en hématologie

2008 : Amimie, hypertonie, maladie de ParkinsonAucun symptome de la maladie de Gaucher

2009 : Déficit de l’attention et des fonctions Troubles de mémoire, troubles de la marche Hallucinations visuelles, détérioration cognitive

2010 : Démence progressive à corps de Lewy Décès d’une pneumopathie bilatérale

1984 1986 1992 Tt 2000 2010

Hb (g/dl) 14 13.8 15 14 14

Plaquettes (mm3) 110 000 90 000 82 000 150 000 191000


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Née en 1970

ATCD familiaux : 5 frères, 3 soeurs- 1 frère avec une atteinte sévère, refus de traitement- 1 sœur, forme hématologique pure

1984 : Dg de MG (myélogramme)

- Epistaxis- SMG- Thrombopénie : 70000/mm³

1990 - Infarctus osseux: tibia, pelvis - ONA 1992, PTH - Ankylose des sacroiliaques- L444P/?

1992, TES

2005 : TES toutes les 3 semaines

2011 : douleurs chroniques modérées, plaquettes : 95 000/mm³

Magnetic resonance imaging assessment of sacroiliac joint involvement in Gaucher’s disease Bisagni-Faure et all.J Rheumatol. 1992 ;19(12):1984-7.



- Pt…., né en 1959 - Dg de MG : 7 ans - HSM, thrombopénie (myélogramme)- Splénectomie : 25 ans- ONA, PTH G

- 1990 en vacances - Douleurs intenses sévères - Aspect Inflammatoire extrémité supérieure du tibia - GB : 12 000/mm³, CRP : 50 mg/l, plaquette N- Radiographies, lésion lytique, os hétérogène - Biopsie chirurgicale pour éliminer une infection Cellules de Gaucher, cellules inflammatoires

Cas 5 : Ostéomyélite

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- 8 jours plus tard tuméfaction Ponction à l’aiguille:Bacteroides fragilisAmoxicilline : 3 semaines

- 1991 :écoulement purulentOstéomyélite chronique

- TES : 1992 - Interventions chirurgicales (18)

- infection nosocomiale à SARMSuppuration chronique persistante

- Amputation 2009, 1/3 cuisse



Descellement aseptique de prothèse


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• La maladie de Gaucher peut se révéler par un évènement rhumatologique- infarctus osseux, ONA, douleurs sacroiliaques - facteurs prédisposants : enfant, splénectomie, grossesse, post-op

• L’absence de détection de la splénomégalie retarde le diagnostic

• Parfois complication osseuse sans splénomégalie majeure

•Thrombopénie parfois modérée entre 100 000 et 150 000/mm3

• Conséquence délai diagnostic (5 à 10 ans)

Gaucher's disease and B27-negative sacroiliitis.Dalphin JC et all. Presse Med. 1984 ;13(20):1278. Avascular necrosis of the sacroiliac joint in a patient with Gaucher disease. Aharoni D et all. Isr Med Assoc J. 2001 ;(10):767-8. Roentgenologic characteristics of Gaucher’s disease. Trinidad C et all .Med Clin (Barc). 1979 ;72(7):299-302. Chronic Gaucher’s disease: radiological findings in 17 South African cases. Myers HS et all. Br J Radiol. 1975;48(570):465-9.

Messages


• Hétérogéneité de la maladie et hétérogéneité familiale

• Complication ou association - Parkinson, démence à corps de Lewy après 7 ans de enzymatique

• Risque accru d’infection : facteurs prédisposants- Splénectomie, sévérité de la maladie, durée de la maladie, non traités- Chirurgie orthopédique- Les biopsies osseuses peuvent se compliquer d’infection (anaérobiose acidose, hématome)- Ostéomyélite : case reports, 15 cas, anaérobies - Vaccination et antibiotiques chez les patients splénectomisés- Autres infections : angiocholite (lithiase)

Aker M et al, Abnormal neutrophil chemotaxis in Gaucher disease,Br J Haematol. 1993 ;83(2):187-91.. Liel Y et al, Monocyte dysfunction in patients with Gaucher disease: evidence for interference of glucocerebroside with superoxide generation Blood. 1994;83(9):2646-53.Finkelstein R et al. Anaerobic osteomyelitis in patients with Gaucher disease Clin Infect Dis.1992 Nov;15(5):771-3

Messages

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• Première description : Ernest Philippe Gaucher, 1882 Maladie rare : Le registre national de la maladie de Gaucher

- de 1980 à 2010 : 562 patients diagnostiqués

- 472 vivants

- 6000 pts traités dans le monde

• Déficit en bétaglucocérébrosidase

(βglucosidase acid)Brady RO, 1962

• Autosomique récessive

• Type 1: 94%, type 2 et 3 neuronopathique Stirnemann 2012 Orphanet J Rare Dis , the ICGGD 2011


Gène de la betaglucocerebrosidase : chromosome 1

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Autosomique récessive


Physiopathologie

Glucocérébroside(glucosylceramide)

Glucose Ceramide

Glycosphingolipides

Betaglucocérébrosidase

Déficit, perte de fonction

Accumulation de glucocerebroside dans les macrophages

Cellules de Gaucher

Dégradation des membranes cellulaires

Infiltration :

Rate, foie, os, poumon

Toxicité?betaglucocérébrosidase

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Hépatosplénomégalie Atteinte osseuse

Atteinte osseuse

Hépatosplénomégalie

Type 195 %

Troubles neurologiquesType 2

Type 3

Maladie de Gaucher de type 1 : pas d’atteinte neurologique +++


1991 Alglucérase Genzyme

2010 Velaglucérase alfa Shire

1994 Imiglucérase Genzyme

2012 Taliglucérase alfa Protalix

Traitement Enzymatique Substitutif

Traitement par réduction de substraSRT

Substrate Reduction Therapy

2004 Miglustat Actelion Phase 3 Eliglustat

Genzyme

Traitement pharmacologique par les molécules Chaperonnes

RechercheEssais cliniques

Traitement

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• Accumulation de cellules de Gaucher: maladie de surcharge

-Infiltration des organes, organomégalie : foie, rate,

•Accumulation de glucosylceramide : activation macrophagique

-Production de cytokines (TNF alpha, IL6, MG-CSF, etc.)

• Facteurs procoagulants (APL, ?)

• Enzymes lysosomales : Chitotriosidase, Phosphatases acide Tartrate Résistante • Enzyme de conversion de l’angiotensine, CCL18

• Ferritinémie, Gammaglobulines élevées (MGUS)

• Anomalies de l’hémostase et des lipides

Physiopathologie

Leanne K, 2007, Hollak C, 2012, Lecour S, 2010, 2012, Stirnemann 2010


• Fibrose locale, cicatrices irréversibles

• Altération de la formation osseuse (ostéoblastes)

• Altération du microenvironnement médullaire

• Cellules souches mésenchymateuse, hématopoïèse

• Toxicité du glucosylcéramide et de ses métabolites dans divers organes , sur le système nerveux centralrôle dans le risque de cancer ?

Physiopathologie

Lecour S, 2010, 2012,

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• Dans certains cas, la mutation provoque un défaut d’enroulement misfolding

• et dont un mauvais adressage mistrafficking de l’enzyme,

• Rôle du cholestérol et du calcium intracellulaire

Physiopathologie

(Horowitz M, 2012)


Anomalies des globules rouges• Alteration de la déformabilitité, aggrégabilité, viscosité

• Possible rôle dans les évènements vaso-occlusives

Bratosinin 2011, Franco M, Franco, Blood 2012

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• Prédilection ethnique No

• Prévalence <1/500 000• Début Premiers mois• Hépatosplénomégalie +++

• Hypersplénisme ++

• Atteinte osseuse absent ou• Atteinte pulmonaire sévère

• Manifestations neurologiques- Trismus, strabisme, opisthotonos- Manifestations extrapyramidales- Déterioration neurologique

• Décès 2 ans

Type 2, neuronopathique


Type 2 , néonatal, létalIchthyose, collodion, arthrogrypose

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• Predilection éthnique Norbottnien,

Suède

• Prévalence <1/100 000

• Début Age médian au diagnostic 2 ans

adolescent• Hepatosplénomégalie ++, +++• Hypersplénisme ++

• Atteinte osseuse +, +++

• Cyphoscoliose +,+++• Atteinte pulmonaire

• Type 3c avec des calcifications valvulaires D409Hcorneal opacities (Palestine Jenine)

Type 3, neuronopathique


• Manifestations neurologiques

- Dysfunction des saccades, hépato-splénomégalie- Ophtalmoplegie dans le regard horyzontal - Apraxie oculomotrice- Epilepsie myoclonique - Epilepsie généralisée- Manifestations extrapyramidales - Ataxie cérebelleuse- Retard cognitif

• Décès : 2nd – 3ème décennie avant le TES

Type 3, neuropathique

CRML


0

10

20

30

40

50

60

70

Epilepsie(32% myoclonique)

%

Signes d’ateinte PyramidaleSignes

Cérébelleux Détérioration des fonctions cognitives

Signes d’atteinteExtrapyramidale

Type 3 10 patients

Mignot C, Brain Dev 2011

Ophtalmoplégie


Type 3 Anomalies dans le regard horyzontal

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• Predilection éthnique Juifs Ashkénazes• Prévalence 1/40 to 100 000• Incidence 1/500-1/1000

Juifs ashkénazes

• Début Enfant, adultes50% diagnostic avant 10 ans

• Hépatosplénomégalie ++, ++++• Hypersplénisme +, +++

• Atteinte osseuse absent , +, +++• Asthénie, retard pubertaire et de croissance, poumon

• Survie variable, diminuée de 10 ans/population générale mais pas d’étude depuis l’enzymothérapie

Type 1, le plus fréquent, non-neuronopathique, hétérogène


• Splénomégalie: 90%, 10-20 X N• Douleurs, infarctus • Fibrose• Nodules

• Hypersplénisme - thrombopénie : 30-90000épistaxis, gingivorrhagie, ecchymoses, hématomes- Anémie modérée

hématomes- amie- leucopénie

Rate

CRML


• Hépatomégalie95 %, 2-4 XN• Douleurs, infarctus• Cholestase 30-50%• Lithiases 25% (glucosylcéramide)

• Cytolyse 30 %• Nodules• Fibrose• Cirrhose-Hypertension portale

-Insuffisance hépatocellulaire rare, sévère

• CHC

Foie

Lachman, Mistry, Bohte 2010, 2011, 2013


Complications osseuses• Crises osseuses : - infarctus osseux, «pseudo-ostéomyélite»- Ostéonécroses aseptiques• Lyses osseuses, amincissement de la corticale • Fractures pathologiques• Ostéopénie, ostéoporose, tassements de

vertèbres, ostéonécrose vertébrale ?• Ostéomyélites• Descellement de prothèse • Douleurs chroniques• Complications, myélome, sarcome,«gauchomes »

CRML


Déformation en flacon d’ErlenmeyerInfarctus osseux, ostéocondensation


Ostéonécroses

CRML


Particularités des ONA GaucherONA « classiques »

• Corticoides, alcool etc.• « froides »: indolores au

départEn général synchrones

• Sur sites riche en graisse:Épiphyses et métaphyses os

longs

ONA « sur moëlle riche• Drépanocytose, Gaucher, •« chaudes »: pseudo-

ostéomyélite• Évolution par crises,

n’importe quand

• Sur sites hématopoïétiques:Sites variés, étendus


Lésions lytiques, fractures

CRML


Tassement de vertèbre

Katz, Spine 1993; Stirnemann, Rev Med Int 2006; Javier, Osteoporosis Int 2010

• 8-21% des patients• Souvent uniques, souvent sévères• Relation avec la DMO: non évidente• Non associées à la splénectomie• Associées à sévérité osseuse + importante


• Graisse dans la moelle osseuse- hypersignal T1 - iso ou hypersignal signal T2• Infiltration par les cellules de Gaucher - Diminution de la graisse - hyposignal T1 et T2• Infiltration • Oedème, infarctus, ostéonécroses• Scores (Mas, etc)• Futur : IRM corps entier

IRM

• L.W. Poll, Blood Cells Mol Diseases (2010)

CRML


Complications osseuse : Epidémiologie

• Stirnemann J et all Arthr Research Therap 2010, 2011

• Rossi L Joint and Bone 2010

• Deegan P Medecine 2011

• Goker Alpan-Ozlem Molecular Genetics and Metab 2011

- Atteintes osseuses au diagnostic (30 à 40%)

- Atteinte osseuse au cours de l’évolution (80%)

- Atteintes osseuses au cours du traitement (5-30%)


Complications osseuses

Fig. 1. Baseline bone manifestations in patients with type 1 Gaucher disease before therapy (Gaucher Registry Annual Report 2010).

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IRM Infiltration osseuse et infarctus osseux asymptomatique dans la maladie de Gaucher

conduite à tenir ?


Complications osseuses : Caractéristiques

• Très hétérogènes

• Souvent silencieuses

• Parfois sévères : douleurs, handicap,

• Pas de parallélisme avec les autres atteintes

• Plus fréquentes et sévères si splénectomie

• N370S/N370S, ferritinémie

• Thrombopénie au diagnostic

• Evolution sous traitement moins favorable que les atteintes hématologiques et organomégalie

• Importance du délai entre diagnostic et traitement

(Mistry et al 2010)

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Autres manifestations

• Asthénie

• Retard pubertaire, retard de croissance

• Atteinte pulmonaire interstitielle

• Hypertension artérielle pulmonaire

• Infiltration myocardique et péricardique

• Rein, peau (pigmentation), oculaire

• Colite hémorragique

• Tumeur des parties molles


• Détection des cellules de Gaucher (50%)

- Myélogramme

- Autres biopsies

• Confirmation : dosage de l’activité de la bétaglucocérébrosidase < 20-30%

dans les leucocytes ou fibroblastes de la peau Stirnemann Orphanet J Rare Dis 2012

Diagnostic

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• Bras long du chromosome 1, q21 ; 300 mutations

• N370S, L444P, 84GG, IVS2+1, R463C, etc.

• N370S : homozygote ou hétérozygote : exclue type 2 or 3

• Homozygote L444P/L444P : risque de développer un type 3

• D409H : calcifications cardiaques • Difficile de prédire la sévérité de la maladie • Conseil génétique : -population à risque : famille de MG, consanguinité, juifs ashkénazes- type 2 et 3- type 1?

Génétique


Evaluation initiale et suivi

- Evaluation clinique

Multidisciplinarité : neurologue, hématologiste, pédiatres généticien, rheumatologues, orthopédistes, pharmaciens , etc.

- Activité de la bétaglucocerebrosidase

- Génotype

- Conseil génétique, anticiper les grossesses

Biologie/3 à 6 mois puis une fois par an chez les non ou peu symptomatiques

- GB, Hb, Plaquettes, CRP, calcémie, hemostase

- Transaminases, phosphatases alcaline, gamma GT, Cholesterol

- Electrophorèse des protides

- Vitamine B12 , folates, vitamine D

- Auto-anticorps PNDS, 2007, Hughes D ,2010, Kaplan P 2012

CRML


Biomarqueurs/ 6 mois - Ferritinémia,- Enzyme de Conversion de l’Angiotensinogène- PATR les deux premières années car normalisation rapide- Chitotriosidase, CCL 18 Imagerie osseuse Evaluation puis / 2 ans ou plus (à évaluer, étude en cours avec David Petrover)- Radio Standard X : bassin, fémur, tibias, humérus, rachis : à l’évaluation - IRM : bassin, rachis, fémurs, tibias- DEXA tous les 2 ans ou plus

Imagerie abdominale- Echographie, IRM, volumétrie, lésions

Echographie cardiaque

- HTAP

- Plus fréquente chez les femmes splénectomisées

Evaluation initiale et suivi


• Survie moins 10 ans comparé à la population générale

•Causes de décès avant le TES- Cirrhose, hypertension portale- Atteinte pulmonaire, HTAP- Infections (splénectomie)

• Causes de décès depuis ERT - Myélome (RR; 5.5), Amyloses- Hémopathies lymphoides - Hépatocarcinome (RR: 13.3) (plus fréquents chez les splénectomisés)

- Autres néoplasies (mélanomes etc.)- Parkinson, démence à corps de Lewy

Survie et mortalité

Lachmann 2010, Zimran A2009, Grobois B, 2010, Stirnemann J2012

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Manifestations Neurologiques dans le type 1 (Pastores G, Bembi P, Shiffmann R; Sidransky, 2004-2012

Hollack C 2007, Chérin P 2008, Achraf 2009, Stirnemann J 2012)

• Anomalies de mouvements oculaires

• Polyneuropathie : 10,7% (103 pts)

• Parkinson

- Gaucher et Parkinson (cas cliniques depuis 1993)

- Gaucher et parkinsonism

- Parkinson dans la famille des Gaucher

Lachmann 2010, Zimran A2009, Grobois B, 2010, Stirnemann J2012


L’incidence de Parkinson et démence à corps de Lewy plus élevée dans MG type 1

ICGG Gaucher Registre, publications

• La probabilité qu’un patient avec une MG 1 développe une maladie de Parkinson est plus élevée chez les Juifs Ashkénazes- 5 to 7% avant 70 ans, 9 to 12% avant 80 ans• Sévérité de la MG : variable • PD parfois 10 ans après le TES• Début plus tardif de la MG • PD peut révéler la MG • PD plus précoce• Moins de tremblements • Détérioration cognitive précoce• Résistance à la Dopa ?

Nalls NA 2013,Sidransky H, 2009, 2012, Rosenbloom B, 2010, Kraoua I, 2010 etc.

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• Cristal storing macrophage

- MGUS, Cellules de pseudo Gaucher, infarctus osseux

• Maladie de Niemann Pick B

• Pneumocystes

• Hémopathies

Diagnostic différentiel

De Lastours V et all, J Rheumatol 2006


• Antalgiques• Ostéosynthèses, prothèses si ostéonécroses, fractures

• Splénectomie :

- rare depuis l’avènement du traitement enzymatique

- indication : volumineuse rate, fibreuse, cicatricielle, thrombopénie

persistante

- vaccinations (pneumocoque, haemophilus)

• Prise en charge hygiéno-diététique

- privilégier le calcium alimentaire, vitamines D, folates, si carence

• Ostéoporose : bisphosphonates à évaluer, peu d’études

• Activité physique, psychothérapie

• Education thérapeutique

Traitement symptomatique

CRML


Glucosylceramide

Ceramide

Glucosylceramidesynthetase

SphingomyelineGalactosylceramide

Lactosylceramide

Dégradation Synthèse

Noyau

Lysosome

Golgi

Gaucher Disease

Glucocérébrosidase


Glucosylcéramide

Céramide

Glucosylcéramidesynthetase

SphingomyélineGalactosylcéramide

Lactosylcéramide

Dégradation

Syntheèse

Noyau

LysosomeGolgi

Glucocérebrosidase

ImiglucéraseVelaglucéraseTaliglucérase

CRML


Inhibiteur de Substrat

Glucosylcéramide

Céramide

Glucosylcéramidesynthétase

SphingomyélineGalactosylcéramide

Lactosylcéramide

Dégradation

Noyau

LysosomeGolgi

Glucocerebrosidase

MiglustatEliglustat

-


CEREZYME ® imiglucérase, 1996

• Cellules CHO

• Perfusion : 1 heure• 60 U/kg/2 semaines

• Flacon : 400U

• N’a pas le statut de médicament orphelin


CRML


VPRIV® vélaglucérase, 2010

• Lignéee de fibroblastes humains

• Durée de la perfusion : 1 heure

• 60 U/kg/2 smaines

• Flacon : 400U

• En Europe : statut de médicament orphelin



ELELYSO ®, taliglucérase : ATU nominative en France

• Cellules de carottes

• Durée de la perfusion : 1 à 2 heures

• 60 U/kg/2 semaines

• Flacons : 200U

• AMM: USA. Brésil, Israël

• Refus d’AMM en Europe car exclusivité pour Vélaglucérase jusqu’en 2020

Enzyme Replacement therapy

CRML


• Imiglucérase, vélaglucerase, taliglucérase

• Patients symptomatiques type 1, types 3

• Efficacité nette sur les paramètres hématologiques et l’organomégalie

• Moins bonne efficacité sur l’os, les grosses rates fibreuses cicaricielles • Pas d’efficacité sur la maladie de Parkinson

• Traitement à vie

Traitement enzymatique substitutif


• Effets secondaires : rare Hypersensibilité, anticorps 1 to 15%, non neutralisants

• Individualiser le traitement après stabilisation -Diminution des doses -Augmenter l’intervalle, pas plus de 3 semaines

• Traitement possible pendant la grossesse


CRML


Traitement par Réduction de Substrat

ZAVESCA ® Miglustat • Pénètre dans le LCR : 100 mg X3

• Indication: GD type 1 si TES ne convient pas

• Moindre efficacité mais maintient la stabilité

• Indication : patients stabilisés ayant une forme modérée, refusant les perfusions.

• Contraception nécessaire chez l’homme et la femme

• Intolérance digestive : > 50%; transitoire, les 6 premiers mois, diarrhée, flatulence, amaigrissement justifiant une alimentation adaptée pauvre en dissacharidases.

• Tremblements : 20%


Eliglustat

• Essais cliniques

-ENCORE

-ENGAGE

-EDGE

Traitement par Réduction de Substrat

CRML


Coût du traitement

Elelyso Vpriv /Cerezyme

Infusion Year Infusion Year Delta / An

20 kg 4 562€ 114 050€ 5 072€ 126 800€ 12 750€

40 kg 9 124€ 228 100€ 10 144€ 253 600€ 25 500€

60 kg 13 686€ 342 150€ 15 215€ 380 375€ 38 225€80 kg 18 248€ 456 200€ 20 287€ 507 175€ 50 975€

ZAVESCA 91 247€

Drug Price /unit

Elelyso ( 200 U) 760€ 3,80€

Vpriv ( 400 U ) 1691€ 4,23€

Cerezyme ( 400 U ) 1691€ 4,23€

60 U/kg every 2 weeks, 26 Infusion/year


Chaperonnes

In Gaucher patients, the mutated enzyme is non-functional or only partially functional.

In many cases, the mutation results in misfolding and subsequentmistrafficking of the enzyme, which is degraded in the proteasome.

Chaperones can mimick the glucose moiety and may bind to the enzyme active site and promote its correct folding, recovering its activity through a rescuing mechanism.(ClinicalTrials.gov identifier: NCT00433147 : pretreated pts (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00446550) : naifs pts

Expert Opin Ther Patents 2011;21:885-903

CRML


PNDS : Protocole Nationale de Diagnostic et de Soins Indication of treatment in type 1

No therapeutic Indication Indication to be

discussed Indication

All the criteria

Platelets.

> 80 000/ mm3

Hb > 10,5 (F)/ 11,5 (M)

HSM moderate

No liver, cardiac, pulmonary dysfunction

No bone disease moderate osteopenia

Erlenmeyer deformation

Normal Quality of live

One of this criteria

Platelets. < 60 000/ mm3

Hb < 8g à 10g (ou Σtique)

Symptomatic HSM Σtique

Liver, cardiac, lung disease ,

Bone lesions

(infarcts, osteonecrosis, lytic lesions, fracture, osteoporosis)

Every cases

Discussed in a multidisiplinary

comity

Comité d’Evaluation du Traitement de la

maladie de Gaucher

CETG

Social Security

Health minister

Treating PhysiciansBiological and Imaging

abnormalities in asymptomatic patients

Balwani M, Arch Intern Med. 2010 Sep

13;170(16):1463-9


Quand traiter une maladie de Gaucher ?• Type 3

• Atteintes symptomatiques cliniquement

• Anémie < 10g/dl, plaquettes < 100 000/mm3

• Atteintes osseuses asymptomatiques ?• Concept de maladie résiduelle

• Anomalies des biomarqueurs ?

• Bilan complet de la maladie au diagnostic et suivi évolutif Discussion multidisciplinaire CETG

• PNDS à actualiser

CRML

Maladie de Gaucher N. Belmatoug, 7 Mars 2014 Développement du Registre français de la maladie de Gaucher

Stirnemann J et al, Orphanet J Rare


Conclusions et perspectives

• Maladies très hétérogène, intérêt des registres

• Physiopathologie multifactorielle, recherches en cours

• Amélioration de la connaissance d’autres maladies, parkinson, myélome, macrophage

• Traitements :

- 4 traitemens enzymatiques substitutifs ; bonne efficacité sur les paramètres hématologiques et l’organomégalie, moins bonne efficacité sur les lésions osseuses

- Un inhibiteur de substrat a l’AMM, un inhibiteur de substrat en essai clinique

- Traitements coûteux non disponibles dans tous les pays

CRML


Conclusions et perspectives

• Traiter avant les lésions irréversibles

• Traitement à vie

- Généraliser le traitement à domicile; auto-perfusion

- Programme d’Education Thérapeutique

- Transition Enfant –Adulte

• Traitement per os

-Inhibiteur de substrat

-Enzyme entourée de substances résistantes à la digestion : amidon, etc.)

Documents

Ppt0000197.ppt [Lecture seule]