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Désordres de la Coagulation dans le Sepsis Sévère Quelles sont les anomalies ? Pourquoi y a-t’il des anomalies ? Ont-elles un rôle Y. Ozier, SARC CH Cochin, Univ. Paris

050612 Ozier Coag Sepsis

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SEPSIS

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  • Dsordres de la Coagulation dans le Sepsis SvreQuelles sont les anomalies ?Pourquoi y a-til des anomalies ?Ont-elles un rle dterminant ?Y. Ozier, SARC CH Cochin, Univ. Paris V

  • Lquilibre de la coagulation / 4 composantesPlaquetteThrombineFibrineCoagulationDaprs F. Taylor, Semin Thrombosis Haemostasis 2001

  • PlaquetteThrombineFibrineCoagulationFT-VIIaFTFT

  • PlaquetteThrombineCoagulationFT-VIIaMonocyteCytokinesPro-inflammatoires

  • PlaquetteThrombineEndotheliumCoagulationAnticoagulationFT-VIIa

  • AntithrombineThrombineEndotheliocyte

  • Protine CThrPCEPCRThrombomodulineEndotheliocyte

  • PlaquetteThrombineEndotheliumCoagulationAnticoagulationFT-VIIaFibrine

  • Sepsis & coagulationLa faillite des systmes rgulateurs :ATIII

    ConsommationSynthse diminue(cytokines proinflammatoires)Pertes extravasculairesProtolyse (lastase leucocytaire)Dysfonction hpatique ?Protine C

    ConsommationSynthse diminuePertes extravasculaires

    Dfaut dactivation(cytokines proinflammatoires)

  • PlaquetteThrombineEndotheliumCoagulationAnticoagulationFT-VIIaFibrinet-PAFibrinolysePAIAntifibrinolyseCytokinesPro-inflammatoires

  • Sepsiset coagulation

  • Activation de la coagulation dans le sepsisControleSepsisSepsis svreChoc septiqueMavrommatis AC et al, CCM 2000

  • Consommation des facteurs de coagulation dans le sepsisMavrommatis AC et al, CCM 2000

  • Consommation des plaquettes et du fibrinogne dans le sepsisPlaquettes (G/L)Fibrinogne (g/L)Mavrommatis AC et al, CCM 2000

  • Activation systmique de la coagulation dans la microcirculationCoagulation IntraVasculaire Dissmine

  • Comment les perturbations de la coagulation joueraient-elles un rle dans lvolution fatale ?FibrinoformationIntra-microvasculaireThromboseIschmie, hypoxieMort cellulaireDfaillance viscraleMORT?

  • Faust, S. N. et. al. N Engl J Med 2001Mningococcmie

  • Coagulation, Inflammation et SepsisCT Esmon et al, Haematologica 1999CollapsusDfaillance viscraleThromboseIschmieRadicaux oxydantsMORTInflammationCoagulationInflammationCoagulationInflammationCoagulationInflammation

  • La Thrombine : Agoniste cellulaire multifonctionsCoagulationPlaquettesProlifrationMigration extravasculaireIL-6, IL-8TNFaMol.adhsionPMNFibroblastes Cellules musculaires lissesTM-PC-PS

    TAFINOLy MonocytesThrombinePolynuclaires

  • Antithrombin III stimulates prostacyclin (PGI2) production by endothelial cellsinhibits platelet aggregationPGI2Vasodilatationinhibits TNFa synthesis by monocytesinhibits reactive O2 speciesand elastase productionby granulocytesinhibits neutrophiladhesion to endothelium

  • Antithrombin inhibits nuclear factor B in human monocytes and vascular endothelial cellsAT receptor/syndecan-4GAGLPSSignal transductioncascadeNFBTranscription factormRNAIL6TFIL6TFC. Oelschlager et al, Blood 2002

  • Protine CAgent anti-coagulant, anti-inflammatoire, anti-apoptotiqueC. EndothlialePCaTNFTransductiondu signalNFBICAM-1E-selectinVCAM-1FractalkineProtines dadhsionGnes pro-apoptotiquesGnes anti-apoptotiquesJoyce DE et al, J Biol Chem 2001

  • Les Modulateurs de la Coagulation dans le Sepsis SvreTrs bon marqueurs pronostiques

    Les modles exprimentaux de sepsis grave montrent une rduction de la mortalit en cas dadministration dATIII, de PCa, ou de TFPI

    Les tudes cliniques de phase II suggrent que les modulateurs de la coagulation (ATIII, PCa, TFPI) rduisent la mortalit dans le sepsis svre

  • Initial ATIII level : Best laboratory predictorof death in patients with septic shock F. Fourrier et al, Chest 1992SurvivantsMorts

  • Les Modulateurs de la Coagulation dans le Sepsis SvreTrs bon marqueurs pronostiques

    Les modles exprimentaux de sepsis grave montrent une rduction de la mortalit en cas dadministration dATIII, de PCa, ou de TFPI

    Les tudes cliniques de phase II suggrent que les modulateurs de la coagulation (ATIII, PCa, TFPI) rduisent la mortalit dans le sepsis svre

  • Efficacy of Antithrombin III Supplementation in Animal Models of Fulminant Escherichia coli Endotoxemia or BacteremiaT.E. Emerson et al - Am J Med 1989; 87: 3B-25S Saline(n=124)25 U/kg(n=20)50 U/kg(n=45)100 U/kg(n=20)250 U/kg(n=124)Percent survival*RatsSalineLow-dose ATIIIHigh-dose ATIIIBaboons

  • Les Modulateurs de la Coagulation dans le Sepsis SvreTrs bon marqueurs pronostiques

    Les modles exprimentaux de sepsis grave montrent une rduction de la mortalit en cas dadministration dATIII, de PCa, ou de TFPI

    Les tudes cliniques de phase II suggrent que les modulateurs de la coagulation (ATIII, PCa, TFPI) rduisent la mortalit dans le sepsis svre

  • 0204060801000102030Survival (days)Rel. frequency (%)Antithrombin III (n=60)Placebo (n=62)Antithrombin in severe sepsis : Meta-analysis of phase II trialsB. Eisele et al. (Intensive Care Med 1998;24:663-72)

  • Les grandes tudes prospectives multicentriques randomises en double insu

    2001PROWESS1690 patientsDrotrcogine alfa (active) analogue recombinant de la PCa2001KyberSept2314 patientsAntithrombine2003OPTIMIST1754 patientsTifacogine analogue recombinant du TFPI

  • Survival (%)Placebo (n=1157)AT III (n=1157)Time on study (days)0102030405060708090p=0.45JAMA 2001; 286: 1869-1878ATIIIKyberSept Survie globale 90 j (en intention de traiter)BL Warren et al, JAMA 2001

  • Efficacy of recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis (PROWESS)24,7%30,8% Rduction absolue de mortalit : 6,1% Rduction du risque relatif de dcs : 19,4% 1 vie sauve pour 16 patients traitsG Bernard et al, NEJM 2001Mortalit

  • rhPCa : Une efficacit dpendante du risqueSM Banks et al, CCM 2003

  • n Organ dysfunctions

    Reduction in mortality1 2 3 4 5

    -1-5-8-8-21%PROWESS: analyse de sous-groupes Ely, Crit Care Med 2003;31:1:12-19

  • Complications hmorragiques G. Bernard et al, CCM 2003,7:155-163Steingrub et al. Crit Care Med 2003; 30:A423Saignement intracrnien, ou mettant la vie en danger,3CGR 2j conscutifs

    serious bleedingPlacebo2,0 %Drotrecogine alpha3,5 %p = 0,06

  • Risque hmorragique et PCaLimiter les procdures invasives avant/pendant perfusionArrt perfusion 2h avant et reprise 12h aprs procdure invasive Dbut de perfusion (1er jour)Thrombopnie 2, TCA>2xNRisque de saignement (polytrauma,)Mningite

  • Pourquoi la PCa a march et pas lATIII ?1- Design de ltude KYBERSEPT ?

    2- Effet profibrinolytique de la PCa ?

    3- Effet anti-apoptotique de la PCa ?

  • Placebo (n=346)AT III (n=352)Time on study (days)0102030405060708090Survival (%)p=0.03JAMA 2001; 286: 1869-1878BL Warren et al, JAMA 2001ATIIIKyberSept Survie globale 90 j (sans hparine)

  • Groupe des patients avec CIVD sans hparine

    PlaceboATIIIpMortalit 28J40,0%25,4%0,024Mortalit 90J50,4%34,3%0,015

  • Does heparin keeps antithrombin away from its cellular binding sites ?AT receptor/syndecan-4GAGLPSSignal transductioncascadeNFBTranscription factormRNAIL6TFIL6TFCirculating heparin

  • Pourquoi la PCa a marchet la PC pourrait ne pas marcher ?Dysfonction endothlialeExpression altre de laThrombomodulineEPCRAbsence dactivation de la PC

  • En rsum (1)Au cours du sepsis, il existe une activation systmique de la coagulation dans la microcirculationLtat pro-coagulant est entretenu par une inefficience des systmes anticoagulants endognes et une inhibition de la fibrinolyse. Lendothlium acquiert des proprits procoagulantes et antifibrinolytiques et/ou perd ses proprits anti-coagulantes et pro-fibrinolytiques. Le dsquilibre de la balance coagulo-lytique du sepsis est induit par des mdiateurs de la raction immuno-inflammatoire

  • En rsum (2)Labaissement des taux dAT et de PC sont de bons marqueurs pronostiques la phase initiale

    Lapport exogne dinhibiteurs naturels de la coagulation diminue la mortalit des modles animaux

  • En rsum (3)Lefficacit de la PCa recombinante a t dmontre chez les malades prsentant un risque important de dcs. Les mcanismes ne sont pas identifis avec certitude

    Lutilisation de la PCa recombinante est associe une augmentation du risque hmorragique, particulirement en cas de facteur favorisant

    Pas de dmonstration dun effet favorable de lAT, notamment en cas de co-administration dhparine, mais effet bnfique possible en labsence dhparine