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Les traitements de la Les traitements de la Sclérose en Plaques (SEP)Sclérose en Plaques (SEP)

Cours IFSI 3ème année 17/03/08

Module de Neurologie

Anne Rouault, interne en pharmacie

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SEP : maladie dysimmunitaire du SNC

Arguments biologiques, histologiques… Effets bénéfiques des ttt

immunomodulateurs

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Les traitements

de la poussée

De la maladie

de fond

Symptomatiques

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Traitements de la poussée

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Traitement de la poussée: corticoïdes (1)

Efficacité : – durée de la poussée +++– des séquelles +

Mode d’action : anti-inflammatoire +/- immunosuppresseur

Réalité de la poussée?

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Traitement de la poussée: corticoïdes (2) Le traitement : bolus de méthylprednisolone

– principe : 2.5 à 3 g sur 5 jours (perfusions dans 250 mL de G5)

– Protocoles variables :500 mg x 5 1000 mg x 3

– peu de contre-indications (cœur, dépression, diabète)– alternatives :

• per os 4-6 semaines, • ACTH en IM

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Les traitements de fond

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Traitements de fond : généralités Nombreux essais infructueux (azathioprine,

cyclophosphamide…)

3 TTT validés:– Interféron bêta recombinant +++ : cytokine

immunomodulatrice– 1b : BETAFERON®– 1a : REBIF ®, AVONEX ®

– Copolymer (COPAXONE ®)

– Natalizumab (TYSABRI ®)

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INTERFERON BETA - INF ß (1)BETAFERON® - AVONEX® - REBIF®

Différences entre les 3 produits : – Efficacité?– Tolérance?

– Voies et fréquences d’administration !!!– SC : REBIF® - BETAFERON®, 3/semaine – IM : AVONEX® 1/ semaine– et doses augmentées progressivement (REBIF® et BETAFERON®)

Efficacité – diminution des lésions à l’IRM (50%)– diminution du nb de poussées (30%) et de leur sévérité– diminution du handicap fonctionnel

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INTERFERON BETA (2)BETAFERON® - AVONEX® - REBIF®

Modalités de prescription:– AMM stricte

• patient ambulatoire• forme rémittente (+ rémittente/progressive pour le 1ß)• désormais dès 1ères poussées (AVONEX®, BETAFERON®)

– A ce jour, la durée totale du traitement n'est pas connue. • Réévaluation du traitement après 2 ans (examen clinique)• Prolongation du traitement : au cas par cas.• Arrêt du traitement chez les patients développant une forme

chronique progressive de SEP.

– règles strictes:• prescription restreinte (neurologue)

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INTERFERON BETA (3) BETAFERON® - AVONEX® - REBIF®

Tolérance– Syndrome pseudo grippal (fièvre, frissons, sueur,

myalgies, malaise, asthénie) au décours de l’injection :– 60% des patients au début du ttt et – 8 % après 1 an de ttt

• paracétamol (antalgique antipyrétique) avant l’administration de INFß et pendant les 24 heures suivant chaque injection (ttt préventif et curatif)

• injection INF ß le soir

– Majoration des syndromes dépressifs: signaler tout symptômes de dépression et/ou d’idées suicidaires.

Concernant les patients qui présentent une dépression :– surveillance particulière durant le traitement– ttt antidépresseur approprié.– Envisager l’arrêt du traitement ?

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INTERFERON BETA (4) BETAFERON® - AVONEX® - REBIF®

– Réactions d’hypersensibilité; rares mais sévères : bronchospasmes, urticaires, réactions anaphylactiques

– Leucopénie, Thrombopénie, hépatopathie : • bilan biologique préalable puis régulier avec NFS,

transaminases et créatininémie

– Réactions inflammatoires locales pouvant aller jusqu’à la nécrose cutanée au point d’injection

(10 -15% avec INFβ-1a mais 60% avec INFβ-1b)

varier les points +++

utiliser une technique d'injection stérile

– Apparitions d’Ac neutralisant (6-30% après 1 à 2 ans) corrélée à une moindre efficacité clinique (recherche Ac pour prévoir épuisement de l’effet thérapeutique?)

Si mauvaise tolérance Si mauvaise tolérance COPAXONECOPAXONE

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INTERFERON BETA (5) BETAFERON® - AVONEX® - REBIF® Précautions : +++

– compréhension des objectifs du ttt– observance au long cours– surveillance +++

• à l’administration• régulière pendant toute la durée du ttt

– état psychique– contraception efficace (possibilités de troubles

menstruels chez la femme en période d’activité génitale)

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INTERFERON BETA (7) BETAFERON® - AVONEX® - REBIF®

Modalités de conservation de AVONEX® - REBIF® - BETAFERON® : – pour tous : A conserver à +2° +8°– mais, une fois délivré au patient et en l'absence

temporaire de moyen de réfrigération :• BETAFERON ® : peut être conservé 3 mois à moins de

25° avant reconstitution• REBIF ® peut être conservé à une température < à 25

°C pendant 30 jours maximum. Il doit ensuite être remis au réfrigérateur et utilisé avant la date de péremption.

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COPAXONE® acétate de glatimère (1)

AMM 2002 : Formes rémittentesmêmes indications que interféron :

SEP évoluant par poussées, type récurrent/rémittent

– initiation et renouvellement : neurologue– bénéfice sur le handicap moins bien démontré que pour interféron.– injections quotidiennes en sc

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COPAXONE® (2) Bonne tolérance (pas d’EI type dépression)

– réactions très fréquentes au site d’injectionérythème, induration, prurit, œdème, inflammation…

changer de sites à chaque administration

– réactions immédiates très fréquentes mais transitoires dans les minutes qui suivent l’administration

bouffées vasomotrices, oppression thoracique…

surveillance +++ à la 1ère administration

bilan préalable + suivi régulier (NFS, créatinémie, transaminases)

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TYSABRI® natalizumab (1) Immunosuppresseur sélectif

– inhibe les molécules d’adhésion– indications:

• SEP (très) actives avec échec à INF ttt bien conduit par INF, au moins une poussée dans l’année, lésions à l’IRM

• SEP rémittente-récurrente sévère d’évolution rapide au - 2 poussées invalidantes ds l’année + lésions à l’IRM ( nb ou évolutives)

• chez l’adulte

– diminue la fréquence des poussées et la progression du handicap– réservé à l’usage hospitalier– médecins spécialistes– centre avec accès rapide à IRM

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TYSABRI® natalizumab (2)

– Monothérapie ++,– Vérifier :

• absence d’immunosuppression (bilan biologique)• absence de tuberculose (radio thorax + IDR)

– 300 mg IVL (1h) x 1/ mois • après examen clinique + réévaluation du ttt • sous surveillance 1 heure après fin de l’injection

– Réactions liées à la perfusion ? – Réactions allergiques ?

– cas mortels de LEMP décrits, si association à d’autres immunosuppresseurs.

– CI : INF, COPAXONE, Immunodépression...

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Les traitements symptomatiques

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Les traitements symptomatiques Spasticité Troubles sphinctériens Douleurs Dépression Tremblements Fatigue

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TTT symptomatiques: spasticité (1)

Définition :hypertonie musculaire : réflexe myotatique exacerbé avec déficit moteur– Usage fonctionnel des membres– Inconfort : amplitudes articulaires limitées,

douleurs– Traitement :

• Myorelaxants antispastiques• Benzodiazepines myorelaxantes• Toxine botulique

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Traitements de la spasticité (2)

LIORESAL® (baclofene) • Myorelaxant antispastique• Analogue du GABA (neurotransmetteur

inhibiteur)• diminue la fréquence et l’intensité des spasmes • Instauration progressive jusqu’à la dose efficace

(Effets indésirables doses-dépendants : somnolences, nausées, vertiges voire hypotonie musculaire: diminuer la poso

• Si insuffisance rénale : diminuer la posologie

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Traitements de la spasticité (3)

DANTRIUM® (dantrolène)• Myorelaxant antispastique• Agit sur le muscle sans modifier la transmission

neuromusculaire ou la conduction nerveuse• Effets indésirables : somnolence, vertiges,

asthénie, confusion mentale Utiliser à doses très progressives jusqu’à la dose

minimale efficace

• Bilan hépatique à l’instauration puis surveillance mensuelle

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Traitements de la spasticité (4)

VALIUM ® (diazepam)• Antispastique d’efficacité comparable aux précédents• Serait cependant plus efficace dans les troubles spastiques

d’origine médullaire• Mais; posologie efficace allant de 20 à 60 mg/j : risque effets

indésirables +++ (somnolence, faiblesse musculaire)

MYOLASTAN (tétrazépam)• Benzodiazépine utilisée pour ses propriétés myrelaxantes

BOTOX® (Toxine botulique)• Clostridium botulinum, agent du botulisme• Agit au niveau de la plaque motrice: inhibe la libération

d’acétylcholine• Action curaromimétique• Effets « transitoires » car repousse axonale• Effets indésirables : paralysie transitoire du muscle injecté (et

voisins)

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Autres traitements symptomatiques Troubles sphinctériens

intérêt +++ du bilan uro-dynamiqueDITROPAN® (oxybutinine)– anticholinergique, – diminue la spasticité du détrusor (responsable de mictions

impérieuses)– effets indésirables de type « atropiniques » pouvant nécessiter

l’arrêt du ttt :bouche sèche, mydriase, troubles de l’accomodation,

constipation, risque de rétention urinaire…. Douleurs

ttt selon l ’origine (contractures? Névralgies?)Névralgies : RIVOTRIL LAROXYL TEGRETOL NEURONTIN

Dépression (50% des patients)