1 Monothérapie : réflexion sur le concept Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine, Paris

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Monothérapie : réflexion sur le concept

Pierre-Marie GirardHôpital St Antoine, Paris

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Pourquoi reconsidérer le dogmede la trithérapie ?

Durée d’exposition aux ARV sera longue… très longue

Toxicité à long terme des ARV est « temps-dépendante »

Profil de tolérance des ARV récents s’est amélioré mais des inconnues persistent sur le long terme (rein, os, vasculaire, mitochondries, ….)

Stratégies d’interruptions sont… interrompues… jusqu’à nouvel ordre

Faut-il la même puissance antirétrovirale en induction et en maintenance ?

L’arsenal thérapeutique est croissant = pronostic de l’échec virologique en 2010 n’a rien à voir avec celui de 2000 (INTI/ IP/INNTI 2nde génération, anti-intégrase, CCR5…)

La monoclasse permet des options très larges en cas d’échec

Allocation rationnelle des ressources

3

nRTV

(543)

Placebo

(547)

Décès* 26(4,8%)

35(6,4%)

Événements SIDA

93 (17,1%)

170 (31,1%)

Total événements**

119 (21,9%)

205 (37,5%)

D’où vient le concept de Trithérapie antirétrovirale ? (1)

Cameron DW et al. Lancet 1998;351:543-9.

* p = 0,0105** p < 0,0001

* p = 0,0072

Patients en échec avancé de bithérapie nucléosidique

0 21 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

543547

537538

523518

511498

495484

417398

328324

149149

1217

Nombre à risque :RitonavirPlacebo

Figure 3. Survie globale (jusqu’à la fin de la période 3)A noter que l’échelle de temps diffère de la figure

Temps depuis la randomisation (mois)

Pro

po

rtio

n d

e su

rvie

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0Ritonavir

Placebo

5

ADAM trial: Reijers MH et al. Maintenance therapy after quadruple Induction therapy in HIV1- infected individuals: Amsterdam

Duration of Antiretroviral Medication. Lancet 1998, 352: 185-190

D’où vient le concept de Trithérapie antirétrovirale ? (3)

Patients en succès de trithérapie

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Uncontrolled Viral Replication as a Risk Factor for Non-AIDS Severe Clinical Events in HIV-Infected Patients on Long-Term Antiretroviral Therapy: APROCO/COPILOTE (ANRS CO8)

50

40

30

20

10

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Temps (années)

Est

ima

tio

n d

e la

pro

bab

ilit

é (%

)

Événements non liés au SIDA

Événements liés au traitement ARV

Événements liés au SIDA

D’après Ferry T et al. AIDS 2009;51:407-15.

Tristan Ferry, MD, PhD, François Raffi, MD, PhD, Fidéline Collin-Filleul, MD, PhD, Michel Dupon, Pierre Dellamonica, MD, PhD, Anne Waldner, MD, Christophe Strady, MD, PhD, Geneviève Chêne, MD, PhD, Catherine Leport, MD, PhD, and Vincent Le Moing, MD, PhD, and the ANRS CO8 (APROCO-COPILOTE) Study Group

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Induction/maintenance : cahier des charges 2005 actualisé 2010 (1)

Efficacité virologique maintenue (quid des blips ?)

Efficacité maintenue dans les réservoirs cellulaires et anatomiques

Faciliter l’observance : traitement simplifié

Améliorer la tolérance notamment sur le long terme (toxicité mitochondries et dyslipidémies)

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Induction/maintenance : cahier des charges 2005 actualisé 2010 (2)

Préserver les options futures en cas d’échappement virologique

Préserver les options futures dans la quête du graal (l’éradication) et, en attendant, « primum non nocere »

Réduire, ou plutôt, optimiser les dépenses

Contribuer par l’évaluation au Nord de stratégiesbien plus coût/efficace à l’objectif ONUSIDA/OMS de Traitement Universel dans les pays à ressources limitées

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ATV/r ATV/r

DRV/rDRV/r

IDV/r

IDV/r

LPV/rLPV/r

IP/rIP/rMONARK (n = 136)Campo (n = 6)

OK (n = 42)Molto (n = 51)Sprinz (n = 27)

MO3-613 ( n = 155)

KalMo (n = 60)

OK04 (n = 205)

Kalesolo (n = 186)

MOST (n = 60)

ATARITMO (n = 30)ACTG 5201 (n = 34)Karlström (n = 15)

Kalhert (n = 12)

Bilan des essais de monothérapie par IP/r

MONOI-ANRS 136 (n = 225)

MONET (n = 256)

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Essai OK04 : Statut des niveaux d’ARN et des arrêts de traitement à S48

Pulido F. AIDS 2008;22:F1-F9.

Discontinu

Sous ttt, ARN-VIH>500

Sous ttt, ARN-VIH50-500

Sous ttt, ARN-VIH<50

Semaines

Trithérapie

0 12 24 36 48

LPV/r

Semaines

0 12 24 36 48

0%

20%

40%

60%

80%

100%

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Essai KALESOLO : Statut des niveaux d’ARN et des arrêts de traitement à S48

Meynard JL et al. JAC Sept 2010.

Trithérapie Monothérapie LPV/r

ARN-VIH < 50 copies/mL

ARN-VIH 50-400 copies/mL

ARN-VIH > 400 copies/mL

ARN-VIH manquant

Ttt discontinu

14

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% p

ati

en

ts e

n s

uc

cè

s v

iro

log

iqu

e

IP/r Trithérapie

IDV/r

Essais de monothérapie IP/r en maintenance

LPV/r ATV/r IDV/r DRV/r

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Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique

Emergence de résistance ?

Impact sur les réservoirs anatomiques ?

Impact sur les réservoirs cellulaires ?

Activation immunitaire a minima ?

Bénéfice en terme de tolérance ?

Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ?

Bénéfice en terme d’observance ?

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Semaines depuis la randomisation

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

ARN VIH c/mL

Génotype : pas de mutations

Réinduction: AZT + 3TC

Cmin LPV3.81 g/mL 4.40 g/mL

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Patient DO-10

Arribas JP. et al., XV IAC, Bangkok, Thailand, July 2004; TuPeB4486

Les 3 patients en échec de maintenance n’ont pas développé de résistance aux IP et ont resupprimé leur charge virale après réintroduction des INTI (exemple)

17McKinnon JE et al. AIDS 2006;20:2331-5.

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Essai MOST (Monotherapy Switzerland/Thailand study) : Méthodologie

Critère de jugement principal

Echec du traitement dans le SNC et/ou le compartiment génital :ARN-VIH > 40 copies/mL

PL et prélèvement génital systématiques à S0, S48 et à l’arrêt de l’étude

Randomisation 1:1

Etude ouverte, multicentrique,prospective de 96 semaines(durée médiane de suivi = 48 semaines) Switch vers monothérapie

proposé à S48 (n=13)

Gutmann C et al. AIDS 2010;24:2347-54.

Monothérapie LPV/r400/100 mg BID

(n=29)

Trithérapie inchangée(n=31)

60 patients sous trithérapie > 6 moisARN-VIH < 50 copies/mL depuis ≥ 3 mois

Pas d’ATCD d’échec virologique

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Most of MOST is unconvincing…

Un seul des 6 patients dits en échec répondait à la définition préétablie dans l’essai

Ont été assimilés 3 patients dont CV CSF détectable MAIS symptomatologie clinique inhabituelle et aucun stigmate inflammatoire CSF. Ce profil était décrit à l’inclusionchez 3 patients du bras Trithérapie.

Nombre de ponctions lombaires dans bras mono (25/29) >> bras trithérapie (15/31)

Faible valeur prédictive de CV CSF pour neuro/VIH

2-3/6 patients dits en échec étaient peu observants

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Emergence de résistance ?Rare ou très rare (OK4, Kalesolo, Monet, Monoi)

Impact sur les réservoirs anatomiques ?Non (Imani CNS, Monark Sperme, Essai Most ??)

Impact sur les réservoirs cellulaires ?Non (ADN proviral dans Monark)

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Relation between T Cell Activation and CD4+ T Cell Count in HIV-Seropositive Individuals with Undetectable Plasma HIV RNA Levels in the Absence of TherapyPeter W. Hunt, Jason Brenchley, Elizabeth Sinclair, Joseph M. McCune, Michelle Roland, Kimberly Page-Shafer, Priscilla Hsue, Brinda Emu, Melissa Krone, Harry Lampiris, Daniel Douek, Jeffrey N. Martin, and Steven G. Deeks

Hunt PW et al. J Infect Dis 2008;197:126-33.

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Caractéristiques des patients

Caractéristiques Patients non

infectés par le VIH (n = 47)

Contrôles infectés par le VIH avec

CV<75 (n = 30)

Patients infectés par le VIH avec

CV<75 et traités par des antirétroviraux

(n = 187)

Patients infectés par le VIH avec CV>75 et non

traités (n = 66)

Age, années 37 (30-43) 48 (45-51) 46 (41-51) 42 (37-48)

Femmes, no. (%) 0 (0) 12 (40) 32 (17) 14 (21)

Nombre de CD4+, cellules/mm3 943 (689-1058) 727 (512-1037) 442 (274-633) 351 (250-511)

Niveau d’ARN-VIH plasmatique, log10 copies/mL

… <1.9 (…) <1.9 (…) 4.0 (3.4-4.5)

Diagnostic de SIDA, no. (%) 0 (0) 2 (7) 25 (13) 12 (18)

Nadir de CD4+, cellules/mm3 … 496 (350-642) 114 (40-191) 270 (137-400)

Séropositifs pour le virus de l’hépatite C, no. (%)

0 (0) 19 (79) 54 (29) 32 (48)

Relation between T Cell Activation and CD4+ T Cell Count in HIV-Seropositive Individuals with Undetectable Plasma HIV RNA Levels in the Absence of TherapyPeter W. Hunt, Jason Brenchley, Elizabeth Sinclair, Joseph M. McCune, Michelle Roland, Kimberly Page-Shafer, Priscilla Hsue, Brinda Emu, Melissa Krone, Harry Lampiris, Daniel Douek, Jeffrey N. Martin, and Steven G. Deeks

Hunt PW et al. J Infect Dis 2008;197:126-33.

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2.3 kgsp < 0.001

Diminution du risque de lipoatrophie

Po

urc

enta

ge

méd

ian

de

mo

dif

icat

ion

s en

tre

l’in

clu

sio

n e

t S

96

Semaines

EFV graisse membres

LPV/r masse grasse membresEFV masse grasse membres

LPV/r masse grasse tronc

EFV masse grasse tronc

Cameron DW et al. J Infect Dis 2008;198:234-40.

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Modification médiane à S48

ParamètresTrithérapie

(n=23)

Monothérapie LPV/r(n=19)

Valeur P

Poids, kg

IMC, kg/m²

Mesure de la masse grasse, kg Graisse tronc

Graisse périphérique (membres inférieurs)

Densité minérale osseuse, g/cm² Colonne vertébrale

Col du fémur

Hanche totale

0(-1;2)0,11

(-0,65;0,92)

0,64(-0,07;1,41)

-0,05(-0,66;0,25)

-0,004(-0,021;0,009)

-0,002(-0,013;0,011)

0,002(-0.015;0,017)

0(-2;2)0,00

(-0,68;0,62)

0,47(-0,79;1,56)

0,16(-0,13;0,89)

-0,013(-0,019;0,009)

-0,001(-0,015;0,015)

0,001(-0,014;0,011)

0,98

0,66

0,61

0,023

0,86

0,81

0,6

Meynard JL et al. JAC 2010;65:2436-44.

Essai Kalesolo : Sous-Etude DEXAchez 42 patients

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MONARK : Nombre total de symptômes

Spire B et al. Antivir Ther 2008;13:591-9.

LPV/rLPV/r + AZT/3TC

Auto-déclarés

Engendrantun inconfort

6

8

10

12

14

4

2

077 41 73 40 70 37 63 33 60 33

S48S24S12S4BLnb. de sujets

5 4 4 8 4 6 4 8 4 7[2;9] [1;8] [1;7] [3;12] [1;8] [2;10] [2;9] [3;12] [2;9] [3;12]

médiane[IQR]

p = 0.13p = 0.03p = 0.13p = 0.09p = 0.18Wilcoxon test

6

8

10

12

14

4

2

077 41 73 40 70 37 63 33 60 33

S48S24S12S4BLnb. de sujets

3 2 3 5 2 4 3 6 3 6

[1;8] [0;7] [1;6] [2;8] [0;6] [1;8] [0;5] [1;9] [1;5] [2;10]

médiane

[IQR]

p = 0.01p = 0.03p = 0.15p = 0.03p = 0.24Wilcoxon test

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Emergence de résistance ?Rare ou très rare (OK4, Kalesolo, Monet, Monoi)

Impact sur les réservoirs anatomiques ?Non (Imani CNS, Monark Sperme, Essai Most ??)

Impact sur les réservoirs cellulaires ?Non (ADN proviral dans Monark)

Activation immunitaire a minima ? Pas de données

Bénéfice en terme de tolérance ? Oui

Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? Pas de données

Bénéfice en terme d’observance ?Neutre, « Pardonnance » moindre ?

Allocation des Ressources

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Economie Annuelle = 222 000 000 Euros/an

France : 60 000 patients éligibles/ 85 000

patients sous ARV

40 000 patients sous Monothérapie IP/r

16 Euros/jour = 5840 Euros/an

5 % de ré-intensification (11, 680 M Euros/an)

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Bilan des essais de monothérapie par IP/r

Avantages démontrés

Efficacité virologique maintenue

Emergence de mutations de résistance très rare

Re-suppression de la CV à la réintroduction des INTI en cas d’échappement

Efficacité immunologique maintenue

Efficacité dans le sperme et sur l’ADN-VIH intracellulaire

Moindre risque de lipo-atrophie

Moindre coût

Inconvénients ?

Blips plus fréquents avec conséquences potentielles surla résistance et les réservoirs non démontrées

Pardonnance moindre ?

Peu de données sur les réservoirs

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Poursuivre les essais thérapeutiques :

DREAM ANRS140, PIVOT MRC, EARNEST, ACTG 5230 & SARA en

Afrique,PRIMEVA

Poursuivre les essais thérapeutiques :

DREAM ANRS140, PIVOT MRC, EARNEST, ACTG 5230 & SARA en

Afrique,PRIMEVA

Intérêts et limites des résultats des Essais Comparatifs disponibles

Durée de suivi maximale de 96 semaines Nucléosidiques divers y compris analogues

thymidiniques

Mais aussi : Dans les essais de maintenance, sélection de patients

sans intolérance aux nucléosidiques

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MERCI !

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1 Monothérapie : réflexion sur le concept Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine, Paris