22
1 Paediatric medicine Daniel Vasmant M.D. Ph.D. Sanofi- Aventis / Public Affairs [email protected] Clinical development issues

1 Paediatric medicine Daniel Vasmant M.D. Ph.D. Sanofi-Aventis / Public Affairs [email protected] Clinical development issues

Embed Size (px)

Citation preview

  • Page 1
  • 1 Paediatric medicine Daniel Vasmant M.D. Ph.D. Sanofi-Aventis / Public Affairs [email protected] Clinical development issues
  • Page 2
  • 2 Spcificits de la pdiatrie L'enfant n'est pas un petit adulte Absorption, distribution, mtabolisme et excrtion Typologie des maladies, spcifique ou diffrente tumeurs infections affections du SNC (pilepsie, attention) Effets atteints d'intensit diffrente Organe en cours de maturation Dents Cur Cerveau - BHE ?
  • Page 3
  • 3 Spcificits de la pdiatrie Les essais cliniques sont difficiles mener en pdiatrie Invasivit nombre d'chantillons Importance relative des volumes sanguins douleur - anxit Recrutement / consentement difficile Multiplicit des strates - classes d'ge (ICH E11) Ils sont pourtant encore plus ncessaires : Importance des prescriptions hors AMM Formes galniques inappropries Manque de donnes de pharmacocintique, d'efficacit et de scurit
  • Page 4
  • 4 Spcificits de la pdiatrie Aspects thiques Pas de diffrence argumentaire par rapport l'adulte L'usage du placebo est aussi licite que chez l'adulte dans les situations d'incertitude Les prescriptions hors AMM pourraient tre assimiles des essais sauvages non dclars de faible puissance Il n'est pas thique de ne pas faire d'essais cliniques chez l'enfant
  • Page 5
  • 5 Structure et typologie des modles Modle descriptif Ex : volution de la fonction rnale en fonction de l'ge et du poids (nouveau-n, nourrisson et enfants) Modle mcanistique Ex: Maturation des processus mtaboliques, modlise partir des donnes in vitro : SimCyp, T Johnson
  • Page 6
  • 6 Composants des modles dits "de population" Modlestructurel e.g.Relation Dose-Conc. Relation Conc.-Effect Mcanismes physiologiques Processus de maturation Modlestatistique Variabilits intra et inter- individuelles, inter-priodes et rsiduelles Modle de covariables Relations entre les paramtres et les caratristiques individuelles comme l'ge et le poids
  • Page 7
  • 7 Les connaissances pralables peuvent tre introduites dans les modles de population Modle semi-mcanistique de population Information sur le mdicament chez l'adulte Information sur le mdicament chez l'enfant Informations externes sur les systmes physiologiques en jeu Informations externes sur les mdicaments similaires
  • Page 8
  • 8 Prvention d'checs de dveloppement du mdicament La forme nasale du sumatriptan dans le traitement de la migraine est trs efficace chez l'adulte et le grand adolescent, mais s'avre un chec chez l'enfant... qui peut s'expliquer par le dfaut de prise en compte dans le modle PK-PD des spcificits ontogniques : jusqu' l'adolescence, les enfants ont des petits pieds, et un petit nez !!!
  • Page 9
  • 9 Combinaison des donnes PK adultes et pdiatriques L'analyse conjointe des donnes PK adultes et pdiatriques de la ciclosporine a permis : l'augmentation de la puissance de la modlisation l'analyse de l'impact des covariables l'identification des paramtres essentiels, pour un ensemble dfini de classes d'ge Une dmarche similaire avec le carboplatine a permis de proposer une rgle d'ajustement posologique
  • Page 10
  • 10 Recherche de dose de l'ibuprofne dans la fermeture du canal artriel Approche squentielle bayesienne Amlioration par r-valuation continue des paramtres Rsultat : dtermination de la dose pour un essai ultrieur de phase III, partir d'un nombre limit de patients (20)
  • Page 11
  • 11 Recherche de dose de l'ibuprofne dans la fermeture du canal artriel
  • Page 12
  • 12 Optimisation du plan exprimental de l'essai clinique Limitation du nombre et optimisation des temps des prlvements Limitation des effectifs Optimisation du choix des doses viter les prlvements non informatifs (au- dessous de la limite de quantification, etc.) Optimisation de la mthode d'analyse des donnes
  • Page 13
  • 13 2- Pediatric Medicine : clinical developpement issues
  • Page 14
  • 14 To be known before setting a Paediatric Development plan Condition severity ? frequency ? available therapeutic options ? need for an adapted formulation (age range) ? Cost/size of the potential market Risk management Methodology evaluation criteria (validation, invasiveness ?) size sample/feasibility of the trial ? network of well trained investigators ?
  • Page 15
  • 15 Avenues to explore before setting a Paediatric development plan Toxicity ? in vitro in vivo toxicity in animals need for juvenile animal work ? safety profile in adults PK-PD in silico development adult PK -> children PK ? no healthy volunteers in children Methodology to optimise size sample of trials population PK concepts factorial design
  • Page 16
  • 16 When to Develop in Children: Development Scenarios according to ICH E 11 1.Diseases predominantly or exclusively affecting pediatric patients Development in children only, e.g. lung surfactant 2.Serious or life-threatening diseases, occurring in both adults and pediatric patients, for which there are currently no or limited therapeutic options Pediatric development should begin early after initial safety data and reasonable evidence of benefit 3.Other diseases and conditions Less urgent in children, start development in phase IIIb/IV
  • Page 17
  • 17 IC H E 11 The following is one possible categorization. There is, however, considerable overlap in developmental (e.g., physical, cognitive, and psychosocial) issues across the age categories. Ages are defined in completed days, months, or years. Preterm newborn infants Term newborn infants (0 to 27 days) Infants and toddlers (28 days to 23 months) Children (2 to 11 years) Adolescents (12 to 16-18 years (dependent on region))
  • Page 18
  • 18 Network for performance of clinical trials Essential for any pharmaceutical R&DEssential for any pharmaceutical R&D New science and technologies (e.g., genetics)New science and technologies (e.g., genetics) No specific Database Standards/requirements in line withStandards/requirements in line with General standards (EUDRACT)
  • Page 19
  • 19 General Drug Development Submit. Dossier PoC/PoE adults Pivotal & LT safety adults Ph IV Ph III Ph IIb Ph IIaPh IPreclin. Pre-IND Mtg. EoPh2a Mtg EoPh2b Mtg. Pre-subm. Mtg. Animal studies: bioavailability p.o. long-term toxicities teratogenicity (rats, rabbits) Animal studies: Carcinogenicity (mouse, rat) Local tol. i.v. rabbit Mechanistic toxicity 2w i.v. toxicity rat, dog long-term toxicities (dog, monkey) In vitro assessments & animal studies - protein binding - metabolism - toxicities (short-term) Fertility, early embryonic dev, pre- /post natal toxicity, milk excretion
  • Page 20
  • 20 Integrated Pediatric Development Prepare ped. assessment Ph IV Ph III Ph IIb Ph IIaPh IPreclin. Pre-IND Mtg. EoPh2a Mtg EoPh2b Mtg. Pre-subm. Mtg. Rat studies: Fertility, early embryonic development, pre-/post natal toxicity, juvenile tox (optional), milk excretion Submit. Dossier
  • Page 21
  • 21 Integrated Pediatric Development PoC/PoE adults Pivotal & LT safety adults Pivotal & LT safety pediatric Taste trial Bioavailability ped. formulation Prepare ped. assessment Ph IV Ph III Ph IIb Ph IIaPh IPreclin. Pre-IND Mtg. EoPh2a Mtg EoPh2b Mtg. Pre-subm. Mtg. Decide about requested waivers / deferrals dosage form pediatric PK ped Paediatric Formulation(s) Feasability Final Market Formulation Dosage strengths defined Rat studies: Fertility, early embryonic development, pre-/post natal toxicity, juvenile tox (optional), milk excretion if needed: chronic tox in juvenile animals Submit. Dossier
  • Page 22
  • 22 Accelerated Pediatric Development PoC/PoE adults Pivotal & LT safety adults Pivotal & LT safety pediatric Taste trial Bioavailability ped. formulation Prepare ped. assessment Ph IV Ph III Ph IIb Ph IIaPh IPreclin. Pre-IND Mtg. EoPh2a Mtg EoPh2b Mtg. Pre-subm. Mtg. Decide about requested waivers / deferrals dosage form pediatric PK ped Paediatric Formulation(s) Feasability Final Market Formulation Dosage strengths defined Rat studies: Fertility, early embryonic development, pre-/post natal toxicity, juvenile tox (optional), milk excretion if needed: chronic tox in juvenile animals Sub. Dos. adult &ped