1 Paediatric medicine Daniel Vasmant M.D. Ph.D. Sanofi-Aventis
/ Public Affairs [email protected] Clinical
development issues
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2 Spcificits de la pdiatrie L'enfant n'est pas un petit adulte
Absorption, distribution, mtabolisme et excrtion Typologie des
maladies, spcifique ou diffrente tumeurs infections affections du
SNC (pilepsie, attention) Effets atteints d'intensit diffrente
Organe en cours de maturation Dents Cur Cerveau - BHE ?
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3 Spcificits de la pdiatrie Les essais cliniques sont
difficiles mener en pdiatrie Invasivit nombre d'chantillons
Importance relative des volumes sanguins douleur - anxit
Recrutement / consentement difficile Multiplicit des strates -
classes d'ge (ICH E11) Ils sont pourtant encore plus ncessaires :
Importance des prescriptions hors AMM Formes galniques inappropries
Manque de donnes de pharmacocintique, d'efficacit et de scurit
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4 Spcificits de la pdiatrie Aspects thiques Pas de diffrence
argumentaire par rapport l'adulte L'usage du placebo est aussi
licite que chez l'adulte dans les situations d'incertitude Les
prescriptions hors AMM pourraient tre assimiles des essais sauvages
non dclars de faible puissance Il n'est pas thique de ne pas faire
d'essais cliniques chez l'enfant
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5 Structure et typologie des modles Modle descriptif Ex :
volution de la fonction rnale en fonction de l'ge et du poids
(nouveau-n, nourrisson et enfants) Modle mcanistique Ex: Maturation
des processus mtaboliques, modlise partir des donnes in vitro :
SimCyp, T Johnson
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6 Composants des modles dits "de population" Modlestructurel
e.g.Relation Dose-Conc. Relation Conc.-Effect Mcanismes
physiologiques Processus de maturation Modlestatistique Variabilits
intra et inter- individuelles, inter-priodes et rsiduelles Modle de
covariables Relations entre les paramtres et les caratristiques
individuelles comme l'ge et le poids
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7 Les connaissances pralables peuvent tre introduites dans les
modles de population Modle semi-mcanistique de population
Information sur le mdicament chez l'adulte Information sur le
mdicament chez l'enfant Informations externes sur les systmes
physiologiques en jeu Informations externes sur les mdicaments
similaires
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8 Prvention d'checs de dveloppement du mdicament La forme
nasale du sumatriptan dans le traitement de la migraine est trs
efficace chez l'adulte et le grand adolescent, mais s'avre un chec
chez l'enfant... qui peut s'expliquer par le dfaut de prise en
compte dans le modle PK-PD des spcificits ontogniques : jusqu'
l'adolescence, les enfants ont des petits pieds, et un petit nez
!!!
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9 Combinaison des donnes PK adultes et pdiatriques L'analyse
conjointe des donnes PK adultes et pdiatriques de la ciclosporine a
permis : l'augmentation de la puissance de la modlisation l'analyse
de l'impact des covariables l'identification des paramtres
essentiels, pour un ensemble dfini de classes d'ge Une dmarche
similaire avec le carboplatine a permis de proposer une rgle
d'ajustement posologique
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10 Recherche de dose de l'ibuprofne dans la fermeture du canal
artriel Approche squentielle bayesienne Amlioration par r-valuation
continue des paramtres Rsultat : dtermination de la dose pour un
essai ultrieur de phase III, partir d'un nombre limit de patients
(20)
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11 Recherche de dose de l'ibuprofne dans la fermeture du canal
artriel
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12 Optimisation du plan exprimental de l'essai clinique
Limitation du nombre et optimisation des temps des prlvements
Limitation des effectifs Optimisation du choix des doses viter les
prlvements non informatifs (au- dessous de la limite de
quantification, etc.) Optimisation de la mthode d'analyse des
donnes
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13 2- Pediatric Medicine : clinical developpement issues
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14 To be known before setting a Paediatric Development plan
Condition severity ? frequency ? available therapeutic options ?
need for an adapted formulation (age range) ? Cost/size of the
potential market Risk management Methodology evaluation criteria
(validation, invasiveness ?) size sample/feasibility of the trial ?
network of well trained investigators ?
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15 Avenues to explore before setting a Paediatric development
plan Toxicity ? in vitro in vivo toxicity in animals need for
juvenile animal work ? safety profile in adults PK-PD in silico
development adult PK -> children PK ? no healthy volunteers in
children Methodology to optimise size sample of trials population
PK concepts factorial design
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16 When to Develop in Children: Development Scenarios according
to ICH E 11 1.Diseases predominantly or exclusively affecting
pediatric patients Development in children only, e.g. lung
surfactant 2.Serious or life-threatening diseases, occurring in
both adults and pediatric patients, for which there are currently
no or limited therapeutic options Pediatric development should
begin early after initial safety data and reasonable evidence of
benefit 3.Other diseases and conditions Less urgent in children,
start development in phase IIIb/IV
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17 IC H E 11 The following is one possible categorization.
There is, however, considerable overlap in developmental (e.g.,
physical, cognitive, and psychosocial) issues across the age
categories. Ages are defined in completed days, months, or years.
Preterm newborn infants Term newborn infants (0 to 27 days) Infants
and toddlers (28 days to 23 months) Children (2 to 11 years)
Adolescents (12 to 16-18 years (dependent on region))
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18 Network for performance of clinical trials Essential for any
pharmaceutical R&DEssential for any pharmaceutical R&D New
science and technologies (e.g., genetics)New science and
technologies (e.g., genetics) No specific Database
Standards/requirements in line withStandards/requirements in line
with General standards (EUDRACT)
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19 General Drug Development Submit. Dossier PoC/PoE adults
Pivotal & LT safety adults Ph IV Ph III Ph IIb Ph IIaPh
IPreclin. Pre-IND Mtg. EoPh2a Mtg EoPh2b Mtg. Pre-subm. Mtg. Animal
studies: bioavailability p.o. long-term toxicities teratogenicity
(rats, rabbits) Animal studies: Carcinogenicity (mouse, rat) Local
tol. i.v. rabbit Mechanistic toxicity 2w i.v. toxicity rat, dog
long-term toxicities (dog, monkey) In vitro assessments &
animal studies - protein binding - metabolism - toxicities
(short-term) Fertility, early embryonic dev, pre- /post natal
toxicity, milk excretion
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20 Integrated Pediatric Development Prepare ped. assessment Ph
IV Ph III Ph IIb Ph IIaPh IPreclin. Pre-IND Mtg. EoPh2a Mtg EoPh2b
Mtg. Pre-subm. Mtg. Rat studies: Fertility, early embryonic
development, pre-/post natal toxicity, juvenile tox (optional),
milk excretion Submit. Dossier
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21 Integrated Pediatric Development PoC/PoE adults Pivotal
& LT safety adults Pivotal & LT safety pediatric Taste
trial Bioavailability ped. formulation Prepare ped. assessment Ph
IV Ph III Ph IIb Ph IIaPh IPreclin. Pre-IND Mtg. EoPh2a Mtg EoPh2b
Mtg. Pre-subm. Mtg. Decide about requested waivers / deferrals
dosage form pediatric PK ped Paediatric Formulation(s) Feasability
Final Market Formulation Dosage strengths defined Rat studies:
Fertility, early embryonic development, pre-/post natal toxicity,
juvenile tox (optional), milk excretion if needed: chronic tox in
juvenile animals Submit. Dossier
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22 Accelerated Pediatric Development PoC/PoE adults Pivotal
& LT safety adults Pivotal & LT safety pediatric Taste
trial Bioavailability ped. formulation Prepare ped. assessment Ph
IV Ph III Ph IIb Ph IIaPh IPreclin. Pre-IND Mtg. EoPh2a Mtg EoPh2b
Mtg. Pre-subm. Mtg. Decide about requested waivers / deferrals
dosage form pediatric PK ped Paediatric Formulation(s) Feasability
Final Market Formulation Dosage strengths defined Rat studies:
Fertility, early embryonic development, pre-/post natal toxicity,
juvenile tox (optional), milk excretion if needed: chronic tox in
juvenile animals Sub. Dos. adult &ped