Cycles menstruels, hormones féminines et reproduction

• Introduction : l’ovaire et le cycle ovarien • La folliculogénèse • L’ovogenèse • Le cycle ovarien (cycle menstruel)

– Généralités – Les différentes phases du cycle ovarien – Le contrôle hormonal du cycle ovarien : l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien

I- Introduction : l’ovaire et le cycle ovarien

L’ovaire

Partie médiane : médullaire vascularisée

Partie périphérique : cortex modifications les plus importantes avec différents stades folliculaires - Folliculogénèse : indépendante du contrôle HH - Cycle ovarien : contrôle hormonal complexe et rigoureux

De la puberté à la ménopause - Fonction endocrine :

Production des stéroïdes sexuels (progestérone et oestrogènes) Production de polypeptides (inhibines A et B)

- Fonction exocrine

Maturation et croissance des gamètes féminines Libération des gamètes matures fécondables

- Régulation lors du cycle ovarien, sous la dépendance de l’axe Hh.

L’unité fonctionnelle : le follicule ovarien - Présent dès la naissance dans une forme quiescente immature = follicules primordiaux développés dès les

1ères semaines de la vie fœtale - Reprennent leur développement à la puberté évolution sous différents stades = 1ère partie indépendante

du contrôle Hh - Puis sensibilité aux hormones dans la 2ème partie

Contient l’ovocyte dont la croissance et la maturation sont en étroite relation avec la maturation du follicule.

II- La folliculogénèse Généralités

Ensemble des étapes maturatives des follicules ovariens

Processus continu

A la naissance : environ 1M de follicules primordiaux, seuls 400 atteindront le stade de l’ovulation

99,9% : apoptose

Follicules primordiaux : pool de réserve pendant la vie intra-utérine

Chaque follicule a sa propre vitesse de croissance

Follicule primordial

Structure : - Ø de 60µm - Unique couche de cellules folliculeuses - Contient ovocyte boqué en P1 - Localisé en périphérie de l’ovaire

Follicules quiescents

Susceptibles d’évoluer à partir de la puberté, à tout moment, jusqu’au stade pré-antral

Follicule primaire

Structure : - Issus des follicules primordiaux - Ø de 60-70µm - Zone pellucide - Couche de cellules cubiques, membrane

de Slavjansky

Non sensible aux gonadotrophines

Croissance sous l’influence notamment IGF1, TGFα, EGF …

Follicule secondaire

Ø de 0,2mm

Granulosa : - Multiplications de cellules épithéliales folliculaires concentriques - Expression progressive de récepteurs à la FSH

Thèque interne : - Multiplication et différenciation à partir de fibroblastes du stroma - Expression des récepteurs à la LH

Quand apparition de la thèque interne follicule pré-antral

Dernier stade non sensible aux gonadotrophines. Follicule tertiaire = follicule antral

Follicule dominant recruté à la fin de la phase lutéale du cycle précédent

Sensible aux gonadotrophines

Ø de 0,2 à 0,5mm

Granulosa épaisse

Antrum

Thèque : - Interne (rôle fonctionnel) - Externe (fibreuse) continuité follicule – stroma ovarien

Entre 5 et 10 par cycles Follicule pré-ovulatoire ou follicule de De Graaf

Ø de 16-20mm

Granulosa épaisse : - Exprime les récepteurs à la FSH - Production d’oestrogènes (expression de l’aromatase)

Thèque interne - Expression des récepteurs à la LH - Production Δ4 androstène dione

Très volumineux antrum qui contient le liquide folliculaire Uniquement un follicule pré-ovulatoire, les autres follicules tertiaires auront dégénéré Le corps jaune

Corps jaune périodique - Issu de la transformation du follicule déhiscent, après l’ovulation - Maintenu au dela de 14j uniquement en cas de grossesse sous l’effet de la sécrétion ↗ de β-HCG

Indispensable à la sécrétion de progestérone en 2ème partie de cycle :

- Transformation des cellules de la granulosa en cellules lutéales qui interviennent dans la synthèse de progestérone

- Transformation des cellules de la thèque en cellules para-lutéales : synthèse d’oestradiol

Elimination du corps jaune laisse une cicatrice : corpus albicans Dynamique et contrôle de la folliculogénèse

Initiation = développement des follicules primordiaux pendant la vie IU et jusqu’à la naissance

Croissance folliculaire basale : Sous la dépendance de facteurs de croissance

Recrutement : début de cycle ovarien J25-J28 : une 10aine de follicules recrutés

Sélection / dominance : un seul follicule devient dominant - Follicule qui a le seuil de sensibilité à la FSH le plus bas (le 1er à exprimer l’aromatase et à synthétiser des

oestrogènes) - Croissance sous l’effet de la FSH durant la 1ère partie du cycle

Ovulation : pic de LH (36h avant l’ovulation) : arrêt de la croissance folliculaire

Lutéinisation en corps jaunes

III- L’ovogénèse

Généralités

Le follicule contient l’ovocyte : gamète féminine

Ovogènèse : maturation de la gamète femelle

De la puberté à la ménopause

Processus discontinu, en étroite interaction avec la maturation folliculaire L’ovocyte primaire

Au sein du follicule primordial et jusqu’au stade de follicule antral : Ovocyte primaire bloqué en prophase 1 L’ovocyte secondaire

Pic de LH = ovocyte secondaire par : - Reprise de la 1ère division méiotique - Initiation de la 2ème division et blocage en métaphase II (ovocyte secondaire) - Modifications nucléaires et cytoplasmiques préparant une éventuelle fécondation - Fin de méiose uniquement en cas de fécondation

IV- Le cycle ovarien (cycle menstruel)

A- Généralités

Ensemble des modifications physiologiques cycliques que subit l’organisme féminin pour préparer une éventuelle grossesse

Apparaît à la puberté et se termine à la ménopause

Durée habituelle de 28j

Débute le 1er jour des menstruations

2 périodes de 14 jours : - Phase folliculaire (ou phase proliférative) - Phase lutéale - Entre les 2 : phase ovulatoire (J14)

Aboutit en absence de grossesse et de lactation aux menstruations

Sous la dépendance des gonadotrophines Hh Cycle ovarien et hormones

Hypothalamus : sécrétion pulsatile de GnRH ou LHRH

Hypophyse : sécrétion pulsatile / cyclique de : - FSH = hormone folliculo-stimulante - LH = hormone lutéinisante

Ovaire : - Oestrogènes - Progestérone

B- Différentes phases du cycle ovarien

Phase folliculaire

Entre J1 et J14 - Débute le 1er jour des menstruations - Se termine avec l’ovulation

- De durée habituellement de 14j (mais variabilité +++)

- Phase de prolifération folliculaire

Au niveau hormonal : - Sécrétion ovarienne oestrogénique : 17-β-oestradiol et oestrone (par la granulosa du follicule dominant) - Ø de progestérone en début de cycle !! - Sécrétion d’androgènes par la thèque interne - Sécrétion Hh :

FSH : ↗ en début de cycle, discret pré-ovulatoire LH : discrète ↗ au cours du cycle mais surtout PIC OVULATOIRE 36h avant l’ovulation

Maturation folliculaire : - Phase de recrutement et de maturation du follicule dominant - Sous l’effet de la FSH : développement de la granulosa, expression de l’aromatase - ↗ progressive de la synthèse d’oestrogènes

Collaboration ++ entre les cellules de la thèque et des cellules de la granulosa dans la synthèse des oestrogènes

Aromatase = enzyme clé qui permet la transformation de la β4 androstènedione en oestrogènes.

Modifications physiologiques endométriales : - Prolifération de la muqueuse endométriale et de la vascularisation

Autres organes cibles : - Muscle utérin : ↗ contraction du muscle lisse utérin - Col utérin : stimulation des glandes de la muqueuse cervicale favorisant l’apparition d’une glaire abondante,

filante, propice au passage des spz - Muqueuse vaginale : prolifération et maturation de l’épithélium vaginal, favorise la prolifération du bacille

de Döderlein responsable du pH acide vaginal - Seins : prolifération des canaux galactophoriques.

Phase ovulatoire

J14 : - 36h après le pic de LH (induit par l’↗ des oestrogènes = pic) - Fonction exocrine de l’ovaire avec la libération de l’ovocyte I dans la trompe utérine

Phase lutéale

Entre J14 et J28 (durée stable) - Débute après l’ovulation - Se termine avec les menstruations en absence de grossesse - De durée fixe de 14J dégénérescence programmée du corps jaune

Au niveau hormonal : - Sécrétion de progestérone par les cellules lutéales - Poursuite de la sécrétion des oestrogènes par les cellules para-lutéales

Corps jaune - Issu de la déhiscence du follicule après l’ovulation - Sécrétion progestérone par les cellules lutéales (transformations des cellules de la granulosa) - Sécrétion d’oestrogènes par les cellules para-lutéales (thèque interne)

Modifications endométriales : préparation de la nidation - Sous l’effet de la progestérone - Uniquement sur une muqueuse préalablement impregnée par les oestrogènes - Glandulaire : apparition de phénomènes sécrétoires au niveau des glandes - Stroma : œdème, décidualisation - Vasculaire : la paroi des artérioles s’épaissit et prennent une disposition en hélice : artérioles spiralées - Action anti-oestrogènes : antiproliférative

Autres organes cibles : - Sur le myomètre : Ø contraction du muscle utérin - Sur le col utérin : ↘ production et coagulation de la glaire cervicale - Sur la muqueuse vaginale : effet inverse des oestrogènes - Sur les seins : prolifération des acini mammaires - Effets métaboliques : ↗ de la thermogénèse

Fin de la phase lutéale : - Ovule fécondé et implanté (J23)

Trophoblaste sécrète de la β-HCG qui mime les effets de la LH Sous l’effet de l’HCG le corps jaune est « sauvé » de la lutéolyse et sécrète des quantités ↗

d’oestrogènes et de progestérone Endomètre et embryon sont maintenus en place par ces stéroïdes Rôle capital du corps jaune jusqu’au 2ème mois de grossesse puis relai pris par le placenta.

- Pas de fécondation

Involution du CJ en 12-14j

Effondrement des taux d’oestrogènes et de progestérone Au niveau de l’endomètre : stase vasculaire et VC nécrose hémorragies menstruelles par

desquamation de la muqueuse endométriale.

C- Contrôle hormonal : axe Hh Hypothalamus

Petite structure à la base du V3 contenant des neurones sécrétoires

Noyau arqué de l’hypothalamus

Sécrétion de GnRH (LH-RH) : - GnRH : gonadotrophin releasing hormone - Décapeptide commun à tous les mammifères - Pulsatile toutes les 90mn, grâce à la décharge de neurones « pacemaker » - Stimule la libération de FSH et de LH au niveau de l’antéhypophyse.

Contrôle de la sécrétion hypothalamique

Phénomène de RC (positif ou négatif) : mal connu

Action du SNC - Complexe ++ - Rôle de multiples molécules dans le caractère pulsatile de GnRH (le GABA, les endorphines, le VIP, le NO) - Effet inhibiteur des endorphines, de la sérotonine - Explique l’effet du stress et autres troubles psychologiques dans les troubles du cycle menstruel

Hypophyse

Sécrétion par les cellules antéhypophysaires gonadotropes de : - FSH : hormone folliculo-stimulante - LH : hormone lutéinisante - Possèdent 2 sous-unités

Sous-unité α commune Sous-unité β spécifique

- Sécrétion pulsatile et cyclique

Effets de la FSH : principal facteur de maturation folliculaire - Prolifération et différenciation des cellules de la granulosa - Expression des enzymes de la stéroïdogénèse dans la granulosa et notamment celle de l’aromatase - Apparition des récepteurs de la LH sur les cellules de la thèque - Sécrétion de l’inhibine β et de l’IGF 1

Effets de la LH (en fin de phase folliculaire) - Inhibe la prolifération des cellules de la granulosa - Stimule la stéroïdogénèse en favorisant la synthèse des androgènes par la thèque et leur conversion en

oestrogènes par la granulosa - Induit le pic ovulatoire (par activation d’enzymes protéolytiques responsables de la dégradation secondaire

de l’apex du follicule et de sa rupture) - Reprise de la division méiotique - Stimule la transformation du follicule dominant en corps jaune.

Contrôle de la sécrétion hypophysaire

2 phénomènes - Action stimulante directe de la sécrétion de GnRH hypothalamique sur les cellules gonadotropes de

l’hypophyse - Phénomène de RC : contrôle des stéroïdes ovariens sur l’hypophyse (et l’hypothalamus)

Double contrôle - En aval : RC (feedback) par les stéroïdes ovariens sur l’hypophyse (et l’H) et par

les inhibines A (inhibition sécrétion de FSH) Tant que le taux d’oestro est bas en début de cycle : RC – mais faible Effet seuil : quand la concentration en oestro atteint une certaine valeur, et

que ce seuil est maintenu > 24h RC + de la sécrétion sur l’antéhypophyse.

Après l’ovulation : production de progestérone RC – revient sur la FSH et la LH en 2ème partie de cycle

Etapes :

O : élimination du CJ entraîne un ↘↘ oestrogènes et progestérone ↘ du RC – sur l’hypophyse et faible ↗ de la FSH en début de phase folliculaire

1 : début de prolifération folliculaire = faibles ↗ des oestrogènes faible RC - faible ↗ LH et FSH

2 : sous l’effet de la FSH : ↗ follicules antraux sécréteurs d’oestrogènes

3 : le follicule dominant (seuil le plus bas à la FSH) va être responsable de l’↗↗ importante des oestrogènes (5)

6 : RC – de l’œstrogène sur la sécrétion de FSH : ↘ FSH involution des autres follicules antraux

7 : lorsque oestrogènes atteignent un seuil (200pg/mL) : inversion du RC – en un RC + pic de LH (8)

9 : pic de LH entraîne une reprise de la méiose ovocytaire et permet une ovulation en 36h (10)

11 : maturation du CJ : ↗ de la sécrétion d’oestrogènes et de progestérone (12)

13 : la progestérone exerce un RC – sur l’axe Hh (↘ FSH et LH)

14 : involution du CJ induit une ↘ des oestrogènes et progestérone LH et FSH en fin de cycle (16 et 0)

Ovaire

Contrôle des sécrétions ovariennes est double (comme pour l’axe Hh) - Régulation en amont par les gonadostimulines - Régulation paracrine (de l’ovaire lui-même) et autocrine (régulation s’exerce au niveau de la même cellule,

une substance modulant la synthèse d’une autre substance) La plupart des substances ovariennes ont une action à la fois paracrine et autocrine.

Les oestrogènes - Stimulent l’expression des récepteurs à la FSH dans la granulosa : ↗ effet de la FSH sur la synthèse

oestrogénique

La progestérone : - Inhibe l’expression des récepteurs à œstrogène

Synthèse 1. La phase folliculaire

a) ↗ taux de FSH b) Accroissement des follicules ovariens c) ↗ oestrogènes sécrétées par ces follicules d) ↘ sécrétion FSH due à un RC – des oestrogènes sur l’hypophyse

2. Phase ovulatoire

a) ↗ taux de LH due à un RC + des oestrogènes b) Libération de l’ovocyte par rupture folliculaire. Transformation du follicule rompu en CJ sécrétoire

3. Phase lutéale

a) ↗ de la progestérone sécrétée par le CJ b) Taux bas de FSH et LH c) Persistance d’une sécrétion de LH d) Maintien du CJ

CCL :

- Cycle menstruel = phase émergée et visible d’une cascade d’évènements Hh, ovariens et endométriaux. - Correspond au destin d’une minorité de follicules sauvés de l’apoptose par la FSH et entrés en croissance

longtemps avant le début du cycle concerné - L’ensemble des processus a pour objectif la préparation à une fécondation et à une grossesse.