1 Prévention de la transmission du VIH par l'allaitement maternel à Abidjan en Côte d'Ivoire Le projet ANRS 1201/1202 Ditrame Plus Renaud Becquet sous

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Prévention de la transmission du VIH Prévention de la transmission du VIH

par l'allaitement maternelpar l'allaitement maternel

à Abidjan en Côte d'Ivoireà Abidjan en Côte d'Ivoire

Le projet ANRS 1201/1202 Ditrame PlusLe projet ANRS 1201/1202 Ditrame Plus

Renaud Becquet

sous la direction de Valériane Leroy

Unité INSERM 593

Thèse pour le Doctorat de l’Université Bordeaux 2

Mention : Sciences Biologiques et Médicales

Option : Épidémiologie et Intervention en Santé Publique

Université Bordeaux 2 - ISPED - 20 décembre 2005

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ProblématiqueProblématique

• Quelles interventions permettent de réduire le risque de transmission postnatale du VIH en Afrique ?

• Comment peut-on les évaluer ?

• Comment les mettre en œuvre sur le plan opérationnel ?

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Plan de la soutenancePlan de la soutenance

• Position du problème

• Le programme Ditrame Plus à Abidjan en Côte d’Ivoire

• Principaux résultats– pratiques alimentaires avant la mise en place de Ditrame Plus– acceptabilité sociale de l’intervention– répercussions sur la santé infantile de l’intervention

• Discussion - Conclusion

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Les défis soulevés par la prévention de la transmission mère-enfant du VIH en Afrique




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Prévalence élevée du VIH Prévalence élevée du VIH chez les femmes en âge de procréer en Afrique chez les femmes en âge de procréer en Afrique

• Les femmes, une cible privilégiée du VIH en Afrique– vulnérabilité biologique et sociale des femmes– prévalence trois fois plus élevée chez les jeunes filles que chez les

jeunes garçons âgés de 15 à 24 ans– prévalence élevée de l’infection par le VIH dans les cliniques

anténatales, atteignant 10% à Abidjan en Côte d’Ivoire

• La fécondité chez les femmes en Afrique est parmi les plus élevées du monde

• Se pose ainsi le problème de la transmission mère-enfant du VIH en Afrique

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Quel est le risque de transmission Quel est le risque de transmission mère-enfant du VIH en l’absence d’intervention ?mère-enfant du VIH en l’absence d’intervention ?

Moment

de la

transmission

Allaitement maternel

non pratiqué

Allaitement maternel

pratiqué

Taux de

transmission (%)

Part

attribuable

Taux de

transmission (%)

Part

attribuable

In utero 5-10 1/3 5-10 1/5

Intra partum 10-20 2/3 10-20 2/5

Postnatal - - 10-20 2/5

Total 15-30 1 25-50 1

Adapté de De Cock JAMA 2000

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Quelles interventions permettent de réduire Quelles interventions permettent de réduire le risque de transmission mère-enfant du VIH ?le risque de transmission mère-enfant du VIH ?

Des interventions périnatalespour réduire le risque de transmission autour de l’accouchement

Des interventions postnatalespour réduire le risque de transmission lié à l’allaitement maternel

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Prévention Prévention de la transmission périnatale du VIHde la transmission périnatale du VIH

• Régimes courts d’antirétroviraux– zidovudine (AZT), lamivudine (3TC), névirapine (NVP)– les multithérapies les plus longues sont les plus efficaces

Leroy AIDS 2005

Dabis Lancet 1999

Dabis AIDS 20050

5

10

15

20

Taux de transmission du VIH à 4-6 semaines, à Abidjan, Côte d’Ivoire (%)

placebo

AZTAZTNVP

AZT + 3TCNVP

20,6%20,6%

12,5%12,5%

6,5%6,5%4,7%4,7%

Essai Ditrame (1995-2000) Cohorte Ditrame Plus (2001-2003)

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Importance de la transmission postnatale Importance de la transmission postnatale du VIH en Afrique, en l’absence d’interventiondu VIH en Afrique, en l’absence d’intervention

• Allaitement maternel largement pratiqué et souvent prolongé au-delà de un an en Afrique

• Risque important de transmission postnatale du VIH– ce risque perdure tant que l’enfant est allaité : cumulatif croissant– 9 cas pour 100 enfant-années d’allaitement

• Déterminants de la transmission postnatale– immunodépression maternelle– charge virale maternelle élevée, dans le plasma et le lait maternel– santé des seins : abcès, lésions, mastites– modalités d’alimentation infantile ?

Nduati JAMA 2000 ; BHITS JID 2004 ; Leroy AIDS 2003 ; Manigart JID 2004 ; Illif AIDS 2005

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Transmission postnatale et efficacité à long terme Transmission postnatale et efficacité à long terme des interventions antirétrovirales périnatalesdes interventions antirétrovirales périnatales

• Pour réduire le risque global de transmission mère-enfant du VIH, il faut compléter cela par des interventions postnatales

Leroy AIDS 2003

Age (mois)

0 6 12 18 24

0

2

4

6

8

10

AZTPlacebo

9,0%

8,2%

Taux cumulé de transmission postnatale du VIH (%)

Différence des taux : 0,8% (IC 95% : -4,6-6,4)

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Le dilemme de l’alimentation des enfants Le dilemme de l’alimentation des enfants nés de mère infectée par le VIH en Afriquenés de mère infectée par le VIH en Afrique

• Éviter d’exposer l’enfant au lait maternel : une approche consensuelle en Europe mais plus complexe en Afrique

• L’allaitement maternel est aussi responsable d’un grand nombre d’infections pédiatriques par le VIH

• Mais bénéfices multiples de l’allaitement maternel– apport nutritionnel le mieux adapté à l’enfant et gratuit– protection contre maladies diarrhéiques et infections respiratoires– favorise espacement des naissances à l’échelle de la collectivité

WHO Lancet 2000 ; Bryce Lancet 2005

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Quelles interventions de prévention de la transmission Quelles interventions de prévention de la transmission mère-enfant du VIH sont envisageables en postnatal ?mère-enfant du VIH sont envisageables en postnatal ?

• Alternatives à l’allaitement prolongé

• Interventions antirétrovirales– prophylaxie antirétrovirale chez la mère et/ou l’enfant pendant

l’allaitement– traitement de la mère par multithérapie antirétrovirale

• D’autres interventions plus théoriques– pasteurisation du lait maternel– banques de lait– nourrices

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Alternatives à l’allaitement maternel prolongéAlternatives à l’allaitement maternel prolongé

• Interventions nutritionnelles envisageables– ne pas allaiter : alimentation artificielle depuis la naissance– réduire la durée de l’allaitement : sevrage précoce à partir du 4ème mois– promouvoir l’allaitement maternel exclusif

• Innocuité et efficacité de ces interventions peu connues

• Évaluation complexe et multicritère : balance des risques et bénéfices pour la santé infantile et maternelle– acceptabilité sociale– innocuité : morbidité, mortalité, croissance– efficacité : transmission postnatale du VIH– impact en terme de santé reproductive

Nduati JAMA 2000 ; Mbori-Ngacha JAMA 2001

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• Population et méthodes

Le programme Ditrame Plus à Abidjan en Côte d’Ivoire



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Le site d’Abidjan : le programme PAC-CILe site d’Abidjan : le programme PAC-CI

• Depuis 1995, ce programme réunit à Abidjan les partenaires français et ivoiriens dans la recherche sur le VIH/SIDA– pour développer la recherche clinique sur le VIH– et former des professionnels ivoiriens à la recherche sur le VIH– financement : Agence Nationale de Recherches sur le SIDA (ANRS),

Sidaction

• Laboratoire de référence du programme PAC-CI pour les examens biologiques : le Centre de Diagnostic et de Recherches sur le Sida (CeDReS)

Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

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Le programme de recherche Le programme de recherche Ditrame Plus ANRS 1201/1202 Ditrame Plus ANRS 1201/1202

• Cohorte prospective de femmes enceintes infectées par le VIH et leurs enfants à naître– financée par l’ANRS– avec l’appui du Ministère français des Affaires Étrangères– et coordonnée par l’unité INSERM 593 de Bordeaux

• Évaluation d’interventions de prévention de la transmission mère-enfant du VIH– antirétrovirales autour de l’accouchement (F. Dabis – C. Welffens-Ekra)

– nutritionnelles et cliniques en postnatal (V. Leroy – M. Timite-Konan)


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Les sites du projet Ditrame PlusLes sites du projet Ditrame Plus

• Recrutement de femmes enceintes infectées par le VIH– dans 2 quartiers populaires : Abobo et Yopougon– 7 centres de dépistage implantés

• 6 Formations de Santé Urbaine Communautaire (FSUcom) préexistantes

• 1 au CHU de Yopougon

• Couples mère-enfant suivis dans deux centres– exclusivement dédiés au projet de recherche– consultation, hôpital de jour, pharmacie, cuisine, saisie des données

• Équipe pluridisciplinaire de 60 personnes


18Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

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Critères d’inclusion et intervention périnataleCritères d’inclusion et intervention périnatale

• Critères d’inclusion – femme enceinte et infectée par le VIH de type 1– âgée d’au moins 18 ans– d’âge gestationnel supérieur à 32 semaines d’aménorrhées– résidant à Abidjan– ayant accepté le principe de l’étude

• Prévenir la transmission du VIH autour de l’accouchement– administration systématique de régimes courts d’antirétroviraux– deux régimes évalués successivement

• zidovudine + névirapine monodose

• zidovudine + lamivudine + névirapine monodose


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Interventions postnatalesInterventions postnatales

• Proposition systématique en prénatal d’alternatives à l’allaitement maternel prolongé– alimentation artificielle depuis la naissance– allaitement maternel exclusif et sevrage précoce au cours du 4ème mois

• Mère soutenue dans son choix par le personnel de santé– formation spécifique à la modalité d’alimentation choisie

• débute en prénatal, personnalisée suivant le choix de la mère

• sessions collectives et individuelles

– fourniture des substituts de lait maternel jusqu’à l'âge de 9 mois et du matériel nécessaire

– fourniture d’un inhibiteur de la montée laiteuse aux femmes non allaitantes qui le désirent


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Modalités de suivi des couples mère-enfantModalités de suivi des couples mère-enfant

• Calendrier de suivi

• Suivi clinique et nutritionnel systématique, avec prise en charge des frais médicaux

• Dépistage pédiatrique précoce du VIH – à S6, puis 2 mois après arrêt de l’allaitement ou à 18 mois– prophylaxie des infections opportunistes par Cotrimoxazole

• Mise à disposition d’un service de planification familialeCohorte Ditrame Plus - Méthodes

J2 S1 S6 M2 M12 M24

hebdomadaire mensuel trimestriel

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Modalités de recueil Modalités de recueil des données alimentaires et des événements morbidesdes données alimentaires et des événements morbides

• Recueil standardisé des données alimentaires– objectif : documenter exhaustivement ce qui a été ingéré par l’enfant – permet de classer les enfants et de comprendre les pratiques

effectives d’alimentation infantile– utilisation de deux outils, conformément aux recommandations

• rappel alimentaire des dernières 24 heures

• fréquentiel des six derniers jours

• Comité de validation des événements cliniques– validation a posteriori, en insu des modalités d’alimentation infantiles– événements morbides suivants

• diarrhée

• infections respiratoires

• malnutrition

Gaillard Stat Med 2001


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Critères de jugement de l’évaluationCritères de jugement de l’évaluationdes alternatives à l’allaitement maternel prolongédes alternatives à l’allaitement maternel prolongé

• Acceptabilité et faisabilité– acceptabilité sociale des interventions : quel est le choix des mères ?– que font les mères en pratique ?

• Risques pour l’enfant– morbidité et mortalité– croissance

• Efficacité– réduction du risque de transmission postnatale du VIH

• Risques pour la mère– stigmatisation– nouvelles grossesses en particulier

non désirées


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Critères de jugement de l’évaluationCritères de jugement de l’évaluationdes alternatives à l’allaitement maternel prolongédes alternatives à l’allaitement maternel prolongé

• Acceptabilité et faisabilité : chez les mères allaitanteschez les mères allaitantes– acceptabilité sociale des interventions : quel est le choix des mères ?– que font les mères en pratique ?

• Risques pour l’enfant– morbidité et mortalité– croissance

• Efficacité– réduction du risque de transmission postnatale du VIH

• Risques pour la mère– stigmatisation– nouvelles grossesses en particulier

non désirées


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• Résultats

Évaluation des alternatives à l’allaitement prolongé– pratiques alimentaires avant la mise en place de Ditrame Plus– acceptabilité sociale de l’intervention– répercussions sur la santé infantile de l’intervention


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Pratiques d’alimentation infantile Pratiques d’alimentation infantile avant la mise en place de Ditrame Plusavant la mise en place de Ditrame Plus

• Enquête transversale détaillant les pratiques d’alimentation infantile dans la population générale des mères à Abidjan– étude conduite en mars 2000 auprès de femmes de statut VIH inconnu– se rendant dans les FSUcom où Ditrame Plus allait être implanté– N=225 couples mère-enfant

• Trois caractéristiques de base– 99% des enfants avaient été allaités, 94% l’étaient toujours à six mois– allaitement maternel exclusif inexistant, du fait de l’introduction

d’autres liquides dès un jour de vie– 20% des enfants avaient reçu du lait artificiel, dès trois semaines de

vie, généralement en complément du lait maternel

Becquet J Trop Ped 2005

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Cohorte Ditrame Plus : population d’étudeCohorte Ditrame Plus : population d’étude

• Parmi les mères incluses entre mars 2001 et mars 2003, nous avons analysé les données de celles dont l’enfant était– né vivant– alimenté au moins une fois

• 557 couples mère-enfant analysés– 295 (53%) mères débutent une alimentation artificielle– 262 débutent un allaitement maternel

• Les femmes qui choisissent une alimentation artificielle ont des conditions de vie plus favorisées que celles qui allaitent– 67% sont d’un niveau d’éducation primaire ou inférieur vs. 82% p<0,001

– 59% vivent dans une cour commune vs. 74% p<0,001

– 38% ont un robinet dans le domicile vs. 23% p<0,001

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Acceptabilité de l’allaitement maternel exclusifAcceptabilité de l’allaitement maternel exclusifavec sevrage précoce (1)avec sevrage précoce (1)

• La question de l’acceptabilité sociale des interventions postnatales est essentielle

• Chez les femmes choisissant d’allaiter : l’intervention postnatale comprend 2 composantes– allaitement maternel exclusif

• objectif : allaiter l’enfant exclusivement jusqu’au sevrage

• méthode : probabilité d’être allaité exclusivement depuis la naissance

– sevrage précoce au cours du 4ème mois• objectif : avoir complètement cessé l’allaitement à la fin du 4ème mois

• méthode : probabilité de ne plus être allaité, durée médiane d’allaitement

29


Becquet JAIDS 2005

Probabilité d’être allaité exclusivement depuis la naissance

Temps en mois

5% des enfants allaités exclusivement de la naissance au début du sevrage

1 2 3 4 5 6 7 8 9

30


Becquet JAIDS 2005

Probabilités d’avoir débuté le sevrage et d’avoir complètement arrêté d’allaiter

Temps en mois

sevrage débuté

allaitement maternel arrêté

Durée médiane d’allaitement :

4 mois

Intervalle Interquartiles :

3 mois - 5 mois

1 2 3 4 5 6 7 8 9

31


• Acceptabilité hétérogène– allaitement maternel exclusif non pratiqué– bonne acceptabilité du sevrage précoce, avec une durée d’allaitement

réduite à 4 mois en médiane

• Déterminants du sevrage précoce – environnement social des mères : impact négatif de la promiscuité de

la belle famille– rôle du personnel de santé

32

Adéquation nutritionnelleAdéquation nutritionnelledes aliments de sevrage chez les enfants allaitésdes aliments de sevrage chez les enfants allaités

• Promotion du sevrage précoce bouleverse les habitudes– description des âges d'introduction et des fréquences d'utilisation de chaque

aliment

• Évaluation de l'adéquation nutritionnelle de l'alimentation : création d’un indice – qualité de la source d'alimentation lactée– diversité alimentaire– fréquences des repas et d'utilisation de divers groupes d'aliments

• Apports lactés appropriés entre 6 et 12 mois

• Diversité alimentaire– insatisfaisante à 6 mois– mais améliorée ensuite

Becquet Pediatrics sous presse

M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M12

Lait maternel 100 /Lait artificiel 74 107Eau 98 8Jus de fruit 76 147Thé 35 52Bouillie 88 135Légumes 66 229Fruits 53 232Tubercules 79 200Produits laitiers 67 199Viande 29 260Poisson 83 200Œufs 74 199

(1) : 0% : 1-25% : 26-50% : 51-75% : 76-100%

Aliment déjà reçu

(%)

Age médian d'introduction

(jours)

Proportion d'enfants recevant l'aliment (1)

33

Adéquation nutritionnelleAdéquation nutritionnelledes aliments de sevrage chez les enfants allaitésdes aliments de sevrage chez les enfants allaités

• Promotion du sevrage précoce bouleverse les habitudes– description des âges d'introduction et des fréquences d'utilisation de chaque

aliment

• Évaluation de l'adéquation nutritionnelle de l'alimentation : création d’un indice – qualité de la source d'alimentation lactée– diversité alimentaire– fréquences des repas et d'utilisation de divers groupes d'aliments

• Apports lactés appropriés entre 6 et 12 mois

• Diversité alimentaire– insatisfaisante à 6 mois– mais améliorée ensuite

Becquet Pediatrics sous presse

34

Morbidité et mortalité chez l'enfant à deux ansMorbidité et mortalité chez l'enfant à deux ansen fonction des pratiques d'alimentation (1)en fonction des pratiques d'alimentation (1)

• Comparer chez les enfants allaités et non allaités la survenue de problèmes de santé– événements sévères

• hospitalisation

• décès

– événements morbides validés• diarrhée

• infection respiratoire

• malnutrition

• Critère combiné, puis événements étudiés individuellement

Becquet IAS Paris 2003 et ICASA Nairobi 2003

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Probabilité de ne pas présenter de problème de santé

alimentation artificielle (AA)

allaitement maternel (AM)

Temps en mois

AM : 0,37

AA : 0,34Log Rank : p=0,45

Risque relatif ajusté :

1,10 [0,87-1,38]2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

36


Probabilité de ne pas présenter un événement sévère (hospitalisation ou décès)

alimentation artificielle (AA)

allaitement maternel (AM)

Temps en mois

AA : 0,86

AM : 0,85

Log Rank : p=0,62

Risque relatif ajusté :

1,15 [0,71-1,86]

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

37


Incidence des évènements morbides validés

Allaitement maternel Alimentation artificielle

Diarrhée

Incidence / 100 PA 22 (18-26) 27 (23-31)

Risque relatif ajusté * 1,35 [1,03-1,76] ; p=0,03

Infection respiratoire

Incidence / 100 PA 6 (4-9) 9 (6-12)


Malnutrition

Incidence / 100 PA 14 (10-18) 11 (8-14)


* enfants alimentés artificiellement par rapport à ceux allaités

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• Chez enfants allaités et non allaités, à deux ans– probabilités de ne pas présenter un problème de santé comparables– probabilités de survenue d'événements sévères comparables– taux de mortalité comparables– différences de risque global en incidence

• risques de diarrhée et infection respiratoire plus élevés chez non allaités

• risque de malnutrition plus élevé chez enfants allaités

• ces différences se compensent entre elles

• Dans ce contexte : alimentation artificielle pas délétère pour la santé de l'enfant

39

Bilan des alternatives à l'allaitement prolongéBilan des alternatives à l'allaitement prolongédans Ditrame Plusdans Ditrame Plus

• Contexte : conseil débute en prénatal, choix laissé aux mères, accès à l'eau potable, suivi clinique et nutritionnel, substituts de lait maternel gratuits

• Alternatives à l'allaitement maternel prolongé– acceptables– faisables– sûres pour la santé de l'enfant– efficaces

• D'autres questions restent à évaluer

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Vers une politique d’accès aux intervention de prévention de la transmission postnatale du VIH en Afrique

41

Intérêts et limites de Ditrame PlusIntérêts et limites de Ditrame Plus

• Choix du schéma d'étude : allocation des pratiques d'alimentation infantile non randomisée – inconvénient : choix du mode d'alimentation influencé par

caractéristiques maternelles– randomisation discutable d'un point de vue éthique– randomisation ne permet pas l'étude de l'acceptabilité

• Bonne représentativité des femmes incluses

• Contexte protégé de notre projet de recherche rend difficile l'extrapolation des résultats

42

Difficultés opérationnelles de mise en œuvre Difficultés opérationnelles de mise en œuvre des alternatives à l'allaitement maternel prolongédes alternatives à l'allaitement maternel prolongé

Mère infectée par le VIH et ses enfants

Alternativesà

l'allaitement maternel prolongé

Environnement socialPartenaire

FamillePersonnel de santé

pression pression socialesociale

problèmes problèmes logistiqueslogistiques

Politiques

pression pression idéologiqueidéologique

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Perspectives de recherche : évaluer d’autres Perspectives de recherche : évaluer d’autres interventionsinterventions

• Accès aux multithérapies antirétrovirales en Afrique : porteur d’espoirs en matière de réduction du risque global de transmission mère-enfant du VIH

• Mais des inconnues persistent– diminution de la charge virale dans le lait maternel ?– sélection de virus résistants dans le lait maternel ?– diffusion des molécules antirétrovirales ?

• Mise en place de l’étude ARVAM-CI à Abidjan– AntiRétroViraux et Allaitement Maternel en Côte d’Ivoire– financée par Sidaction– coordonnée par l’unité INSERM 593 (V. Leroy – R. Becquet)

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ConclusionConclusion

• Transmission mère-enfant du VIH en Afrique– des progrès considérables pour la réduire autour de l’accouchement

– réduction du risque postnatal : enjeu de santé publique

• Stratégie évaluée dans Ditrame Plus s’est avérée payante– repose sur le choix des mères

– soutien, conseil, suivi : clés de la réussite

– mais il existe un problème d’accès aux interventions

• Mobilisation internationale est nécessaire pour bâtir des programmes de santé publique– accès aux antirétroviraux pour les familles

– accès aux interventions de prévention de la transmission mère-enfant du VIH

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Merci au groupe d'étude Ditrame PlusMerci au groupe d'étude Ditrame Plus

Investigateurs principauxInvestigateurs principauxFrançois Dabis, Valériane Leroy, Marguerite Timite-Konan,Christiane Welffens-Ekra

Coordination à AbidjanCoordination à AbidjanLaurence Bequet, Didier K. Ekouévi, Besigin Tonwe-Gold,Ida Viho

MethodologMethodologieie, biostatisti, biostatistiqueques and s and gestion des donnéesgestion des données Gérard Allou, Renaud Becquet, Katia Castetbon, Laurence Dequae, Charlotte Sakarovitch, Dominique Touchard

Equipe CliniqueEquipe CliniqueClarisse Amani-Bosse, Ignace Ayekoe, Gédéon Bédikou, Nacoumba Coulibaly, Christine Danel, Patricia Fassinou,Apollinaire Horo, Ruffin Likikouet, Hassan Toure

LaboratoireLaboratoireAndré Inwoley, François Rouet, Ramata Touré

Equipe psycho-socialeEquipe psycho-socialeHélène Agbo, Hortense Aka-Dago, Hermann Brou, Alphonse Sihé, Annabel Desgrées-du-Loû, Annick Tijou-Traoré, Benjamin Zanou

Comité scientifiqueComité scientifiqueStéphane Blanche, Jean-François Delfraissy, Philippe Lepage,Laurent Mandelbrot, Christine Rouzioux, Roger Salamon

Documents

1 Prévention de la transmission du VIH par l'allaitement maternel à Abidjan en Côte d'Ivoire Le projet ANRS 1201/1202 Ditrame Plus Renaud Becquet sous