15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006


Probabilité d’observer un effet indésirable en fonction de son incidence et de la taille de l’échantillon

incidence de l’EInombre de sujets

exposés

très fréquent

fréquent

occasionnel

rare

exceptionnel

> 10/100

1 – 10/100

0,1 – 1/100

0,01 – 0,1/100

0,001 – 0,01/100

100

100 – 1 000

1 000 – 10 000

10 000 – 100 000

100 000 – 500 000

Effets indésirables des antibiotiquesmineurs mais fréquents graves mais rares

impact sur l’observance, évitables car prévisibles

l’efficacité et la résistance (sauf allergiques et idiosynchrasiques)


Réactions allergiques aux béta-lactamines

Fréquence des réactions « allergiques » : 10%Réactions cutanées (rash m.p.) : 75%Réaction d’HSI (oedème, urticaire) : 20%Réactions anaphylactiques : 0,04%Réactions mortelles exceptionnelles

Pontvert et Scheinmann 2003, Gruchalla 2003

Tests cutanés positifs chez les patients soi-disants allergiques : 10 – 20%

Risque de réaction sévère chez les patients avec test cutanés négatifs : 1%

Robinson et al 2002 , Salkind et al 2001

reaction to any penicillin

history of urticarial rash, pruritis, angiooedema, hyperperistaltis, bronchospasm, hypotension or arrhythmias

history of other type reaction

Do penicillin skin test before giving any penicillin, carbapenem or cephalosporin if reaction was life-threatning

positive skin test result negative skin test result

avoid β-lactams or desensitize patient

challenge with a penicillin, cephalosporin or carbapenem

challenge with a penicillin cephalosporin or carbapenem


Rapport bénéfice/risque des bétalactamines

BENEFICE

risque

bonne tolérance cardiaquepas d’interaction médicamenteuse

Com. transparence 20.05.01: rapport efficacité/sécurité important, SMR important


Macrolides (1) : effets indésirablesrelation structure/toxicité

• agonistes partiels R motiline : intolérance digestive (éry > roxi, clari, azi)

• hépatite cholestatique immuno-allergique (éry)

hépatite aiguë (roxi)

• inhibition de la libération présynaptique de l’acétylcholine: myasthénie (éry, clari, azi)

• ototoxicité (éry i.v., azi)

• activité proarythmique : torsade de pointe (éry > clari, azi)

(Shaffer et al, CID, 2002; Ray et al, NEJM, 2004)


Macrolides (2): interactions médicamenteusesrelation structure/interaction

• inhibition du CYP 450, augmentation des concentrations libres de:

alcaloïdes de l’ergot de seigle,antiH1,statines, benzodiazépines, immunosuppresseurs, metoproplol, warfarin, théophylline, agonistes dopaminergiques, cabergoline, buspirone, carbamazépine, sildénafil (éry > clary, roxy, tély > spira, azi)

•risque d ’arythmies et de torsades de pointe avec: anti H1, cisapride, pimozide, bepridil, ébastine

macrolides contre indications déconseillé précaution d’emploi prendre en compte

tous (sauf spira) alcaloides de l’ergot de seigle

(cisapride)

agonistes dopamin.

(bromocriptine, cabergoline

pergolide)

anticoagulants oraux -

érythromycine bépridil

mizolastine

pimozide

med. donnant des torsades de pointe

buspirone, carbamazépine

tacrolimus, ciclosporine

ébastine, théophylline

toltérodine, triazolam

halofantrine

alfentanil, statines,

digoxine, lisuride,

midazolam, sildénafil,

bradycardisants,

hypokaliémants, disopyramide

-

clarithromycine bépridil

mizolastine

pimozide

tracolimus, ébastine

halofantrine

ciclo, antiprotéases,

statines, carbama, digoxine, midazolam, triazolam, rifabutine, disopyramide

théophylline

roxithromycine - - ciclosporine midazolam, theophylline

télithromycine mizolastine

pimozide, statines

triazolam, alprazolam, midazolam

digoxine, metoprolol

tracolimus, ciclosporine

-

(Vidal)


Télithromycine

1 - effets indésirables

• macrolide apparenté : effets indésirables identiques

• fréquence des diarrhées plus élevée (14%)

• troubles visuels (vision brouillée, diplopie, difficulté d’accomodation après 1ère dose)• hépatite aiguë (Clay et al, Ann Intern Med, 2006)

2 - Interactions médicamenteuses

CYP 3A4 CYP 2D6 autres CYP

cisapride (CI)

pimozide (CI)

mizolastine (CI)

simvastatine (CI)

atorvastatine (CI)

lovastatine (CI)

midazolam (à éviter)

triazolam (à éviter)

alprazolam (à éviter)

ciclosporine (surveillance)

tacrolimus (surveillance)

warfarine (NS)

ergots de seigle (CI)

bromocriptine

paroxétine

métoprolol (surv)

theophylline(NS)

digoxine(surv)


Rapport bénéfice/risque des macrolides et kétolides

BENEFICE

risque

(en respectant les règles du bon usage)

Com. transpa. Ketec 20.03.02: rapport efficacité/sécurité important, SMR important


Fluoroquinolones(1) : des effets indésirables de classe (cipro, levoflo, moxiflo)

relation structure/toxicité

• nausées, goût métallique (10%)

• diarrhées à C. difficile (surtout lors d’associations) Mackuster et al, Emerg Infect Dis, 2003 Gaynes et al, Clin Infect Dis, 2004

• SNC (R GABA): vertiges, céphalées, somnolence (1 -2%)convulsions (en cas d’épilepsie, trauma, anoxie, IM théo)neuropathies périphériques persistantes (Cohen, 2001)

• peau (UVA): phototoxicité

• tendons (Mg): tendinopathies (0,3%), rupture(facteurs de risque : âge > 60 + corticoïdes oraux)

• pancréas (cannaux K-ATP): hypo et hyperglycémie (1%)(facteurs de risque : diabète type2, âge, IR, trt

hypoglycémiants)

• cœur : torsades de pointe


Fluoroquinolones(2): quelques interactions médicamenteuses

• interaction au niveau de la résorptionsel de fer, de zinctopiques gastro-intestinauxsucralfatecimétidine

• compétition avec le CYP 450 (cipro > levo > moxi (0))théophyllineanticoagulants orauxdidanosine

• risque d’arythmie et de TPamiodaronemédicaments donnant des torsades de pointebradycardisantshypokaliémants

• risque épileptogèneAINS (fenbufen)


Fluoroquinolones : balance bénéfice / risque

BENEFICE

risque (en respectant les règles

du bon usage)

Com. Transparence Tavanic 16.07.03, Izilox 12.12.01: rapport bénef/risque important

SMR important


Streptogramines : effets indésirables

(quinupristin – dalfopristin)

• tolérance locale : douleur (40%), inflammation (42%), œdème, thrombophlébite (2,4%)

• arthralgies, myalgies (10 – 50%)

(dose dépendantes, IH, dysfonction biliaire, immunosuppresseurs, infections graves)

Carver et al,2003

• risques d’interactions médicamenteuses (CYP 450 3A4): immunosuppresseurs, midazolam,

nifédipine

rapport bénéfice risque non évaluable


Oxazolidinones : effets indésirables

(linézolide)

• diarrhées (4,3%), céphalées (3,4%), nausées (2,2%)

• effet IMAO : - risque hypertensif faible (sauf si IM, terrains fragiles)

- syndrome sérotoninergique exceptionnel (Morales-molina, 2005)

• neuropathies périphériques et oculaires +/- réversibles (rares, en cas de trt prolongé)

(Bressler et al, Lancet Infect Dis, 2004)

• complications hématologiques (0,1%) et myélosuppressions réversibles : anémies, thrombopénies (en cas de trt prolongé des inf. ostéo-articulaires)

(Rao et al,2004)

• interactions médicamenteuses (IMAO, IRS, dopaminergiques, sympatho+ )

rapport bénéfice/risque non évaluable

Com. transparence 12.12.01: Rapport B/R difficile à évaluer, SMR important


Effets indésirables et interactions logiques et bien documentées

prévisibles et évitables

Situation à risque : polymédicamentation (croissance exponentielle du risque

sujet âgé, IH, IR, immunodépression, traitement long…

(Owens,2004)



Documents

15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006