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24 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET-AOÛT 2013 - N°454 Cinq cents inscrits (figure 3), 296 posters (figure 4), six sessions plénières et quatorze sessions parallèles (figure 5) témoignent de la vitalité de la recherche dans le champ des vascularites, toujours en chantier ! Dans son introduction, Loïc Guillevin est revenu sur le bouleverse- ment apporté en 25 ans par la découverte des ANCA dans la prise en charge de maladies, les vascularites nécrosantes primitives, jusqu’alors orphelines et au pronostic redoutable. C’est la collabo- ration active de praticiens issus d’horizons différents (internistes, néphrologues, rhumatologues, ORL, pathologistes et immunolo- gistes notamment) qui a permis, grâce à ces congrès internationaux réguliers, de développer des stratégies thérapeutiques innovantes et efficaces dont l’objectif est désormais d’améliorer l’efficience. La conférence inaugurale du dimanche 14 après-midi était don- née en hommage à Fokko van de Woude, premier signataire de la Tombé dans la marmite de l’ANCA (antineutrophil cytoplasmic autoantibodies) business depuis le presque début (présent dès le 2 e ANCA Workshop à Noordwijkerhout aux Pays-Bas en 1989), il ne m’était pas envisageable de zapper le 16 e , organisé de main de maître par le GFEV sous la responsabilité de Loïc Guillevin (figure 1) à l’Institut des Cordeliers à Paris (figure 2), Paris qui avait déjà accueilli le 6 e en 1995 orchestré par Philippe Lesavre et Laure-Hélène Noël. Figure 1 – Loïc Guillevin à la tribune du symposium consacré au rituximab (1 er à droite). Figure 3 – Les congressistes dans l’amphithéâtre Farabœuf pendant le symposium consacré au rituximab avec leur panier repas. Figure 4 – Les posters : pendant les pauses (une heure le matin et une l’après-midi), l’étude des communications affichées installées dans le cloître de l’institut. Figure 2 – L’institut des Cordeliers : les congressistes dans le jardin à l’entrée de l’amphithéâtre Farabœuf. Organisé par le Groupe français d’étude des vascularites (GFEV) – Paris, 14 – 17 avril 2013 16 th International Vasculitis & ANCA Workshop publication multicentrique scandinave de 1985 du Lancet [1] à l’origine de la saga des ANCA et décédé à 53 ans en 2006. Cela a été l’occasion pour Charles Jennette de remettre en place les pièces du puzzle de la pathogénie des vascularites associées aux ANCA (VAA) en s’appuyant sur les travaux de l’équipe de Chapel Hill qu’il codirige avec Ron Falk. En 25 ans, de nombreuses données, en plus des auto-anticorps, se sont accumulées pour faire entrer ces patho- logies dans le club de moins en moins fermé des maladies auto- immunes (MAI). Sur un fond génétique, en présence d’un déclen- cheur environnemental (infection, médicament, xénobiotique,…) et à cause d’un dysfonctionnement de la réponse immunitaire, un individu passe de l’auto-immunité naturelle physiologique à une MAI. L’existence de modèles animaux, principalement pour les ANCA anti-MPO (myéloperoxydase), un modèle simple pour les ANCA anti-PR3 (protéinase 3) faisant encore défaut, permet de détricoter la pelote des différents mécanismes pathogéniques : auto-anticorps naturels, implications des différentes sous-popu- lations de lymphocytes (Treg, Breg, etc.), rôles des infections, de la silice, association avec certains haplotypes HLA, modifications épigénétiques, rôle de la voie alterne du complément sont autant d’éléments qui concourent à la survenue et à la pérennisation des VAA et qui peuvent désormais constituer des cibles pour des thé- rapeutiques ciblées.

16th International Vasculitis & ANCA Workshop

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Page 1: 16th International Vasculitis & ANCA Workshop

24 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET-AOÛT 2013 - N°454

Cinq cents inscrits (figure 3), 296 posters (figure 4), six sessions plénières et quatorze sessions parallèles (figure 5) témoignent de la vitalité de la recherche dans le champ des vascularites, toujours en chantier !

Dans son introduction, Loïc Guillevin est revenu sur le bouleverse-ment apporté en 25 ans par la découverte des ANCA dans la prise en charge de maladies, les vascularites nécrosantes primitives, jusqu’alors orphelines et au pronostic redoutable. C’est la collabo-ration active de praticiens issus d’horizons différents (internistes, néphrologues, rhumatologues, ORL, pathologistes et immunolo-gistes notamment) qui a permis, grâce à ces congrès internationaux réguliers, de développer des stratégies thérapeutiques innovantes et efficaces dont l’objectif est désormais d’améliorer l’efficience.La conférence inaugurale du dimanche 14 après-midi était don-née en hommage à Fokko van de Woude, premier signataire de la

Tombé dans la marmite de l’ANCA (antineutrophil cytoplasmic

autoantibodies) business depuis le presque début (présent dès

le 2e ANCA Workshop à Noordwijkerhout aux Pays-Bas en 1989),

il ne m’était pas envisageable de zapper le 16e, organisé de main

de maître par le GFEV sous la responsabilité de Loïc Guillevin

(figure 1) à l’Institut des Cordeliers à Paris (figure 2), Paris qui

avait déjà accueilli le 6e en 1995 orchestré par Philippe Lesavre

et Laure-Hélène Noël.

Figure 1 – Loïc Guillevin à la tribune du symposium consacré au rituximab (1er à droite).

Figure 3 – Les congressistes dans l’amphithéâtre Farabœuf pendant le symposium consacré au rituximab avec leur panier repas.

Figure 4 – Les posters : pendant les pauses (une heure le matin et une l’après-midi), l’étude des communications affichées installées dans le cloître de l’institut.

Figure 2 – L’institut des Cordeliers : les congressistes dans le jardin à l’entrée de l’amphithéâtre Farabœuf.

Organisé par le Groupe français d’étude des vascularites

(GFEV) – Paris, 14 – 17 avril 2013

16 th International Vasculitis & ANCA Workshop

publication multicentrique scandinave de 1985 du Lancet [1] à l’origine de la saga des ANCA et décédé à 53 ans en 2006. Cela a été l’occasion pour Charles Jennette de remettre en place les pièces du puzzle de la pathogénie des vascularites associées aux ANCA (VAA) en s’appuyant sur les travaux de l’équipe de Chapel Hill qu’il codirige avec Ron Falk. En 25 ans, de nombreuses données, en plus des auto-anticorps, se sont accumulées pour faire entrer ces patho-logies dans le club de moins en moins fermé des maladies auto-immunes (MAI). Sur un fond génétique, en présence d’un déclen-cheur environnemental (infection, médicament, xénobiotique,…) et à cause d’un dysfonctionnement de la réponse immunitaire, un individu passe de l’auto-immunité naturelle physiologique à une MAI. L’existence de modèles animaux, principalement pour les ANCA anti-MPO (myéloperoxydase), un modèle simple pour les ANCA anti-PR3 (protéinase 3) faisant encore défaut, permet de détricoter la pelote des différents mécanismes pathogéniques : auto-anticorps naturels, implications des différentes sous-popu-lations de lymphocytes (Treg, Breg, etc.), rôles des infections, de la silice, association avec certains haplotypes HLA, modifications épigénétiques, rôle de la voie alterne du complément sont autant d’éléments qui concourent à la survenue et à la pérennisation des VAA et qui peuvent désormais constituer des cibles pour des thé-rapeutiques ciblées.

Page 2: 16th International Vasculitis & ANCA Workshop

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET-AOÛT 2013 - N°454// 25

Journée scientifique

JJ T 22013 13 - NN°454///// 2525°454/// 2JUILLET-AOÛT

Quoi de neuf en 2012 concernant la classification des vascularites sous le soleil des INCA (ANCA, oups !) ? Si la fin du monde n’a pas eu lieu le 21 décembre 2012, celle de la première classification de Chapel Hill de 1994 est bien survenue à cette échéance. Une classification révisée (CHCC 2012, Chapel Hill Consensus Clas-sification) a été publiée récemment [2] : elle est plus descriptive et physiopathologique dans ses définitions, s’affranchissant autant que faire se peut des noms propres : le groupe des VAA y fait son entrée en tant que tel, au même titre que celui des vascularites associées aux complexes immuns et celles ne touchant qu’un seul organe. Elle fait cependant encore débat, puisque ce congrès a été l’occasion de voir qu’il serait peut-être pertinent de pousser encore plus loin la distinction entre VAA à MPO-ANCA et VAA à PR3-ANCA qui semblent bien des entités cliniques de pathogé-nie, d’évolution différentes, et, par là, de prise en charge distincte. Certains militent donc pour que ces définitions remplacent celles adoptées de granulomatose avec polyangiite (GPA, ex maladie de Wegener) et micropolyangiite (MPA). Des travaux collaboratifs internationaux en cours ont été présentés pour une classification des vascularites en pédiatrie et l’établissement de nouveaux critères diagnostiques de pseudo-polyarthrite rhizomélique.

Plusieurs communications présentées dans les sessions sur l’immu-nité naturelle ou plus spécifiquement sur le polynucléaire neutrophile (PNN) ont confirmé que le PNN avait dépassé le stade de simple cellule effectrice (kamikaze), seulement responsable de l’agres-sion des endothéliums vasculaires. Des images de microscopie confocale intra-vitale objectivent une migration trans-endothéliale réverse (des tissus vers le sang), pouvant expliquer la dissémination systémique à partir d’un foyer inflammatoire localisé. Le PNN, par la multitude de cytokines et de chémokines qu’il sécrète, devient

une cellule capable d’interagir (« cross-talk ») avec toutes les cellules immunocompétentes : cellules dendritiques, sous-populations de lymphocytes T et B, ce qui peut avoir d’importantes implications dans la rupture de tolérance initiale ou dans le maintien de proces-sus inflammatoires des VAA au même titre que les modifications induites par ses différentes façons de mourir (nécrose, apoptose, nétose). Les cibles antigéniques des ANCA (PR3) sont capables de se lier aux phosphatidylsérines des microparticules apoptotiques, qui constituent un véhicule de transfert vers les cellules dendritiques plasmocytoïdes à l’origine d’une possible rupture de tolérance.

La session sur les modèles animaux des VAA a fait le point sur les modèles existants et les enseignements qui en sont tirés. Les modèles de VAA à MPO sont plus anciens, moins sophistiqués et plus répandus que ceux à PR3. Ils ne nécessitent que (sic !) des souris KO MPO, immunisées par de la MPO native, des souris sau-vages ou KO Rag 2 (immunodéficientes) à qui sont transférés soit les splénocytes des souris immunisées, soit seulement les ANCA anti-MPO obtenus. Une variante consiste à irradier à dose létale les souris MPO KO après immunisation et à les reconstituer avec une greffe de cellules souches hématopoïétiques de souris sauvage. Une deuxième variante consiste après l’immunisation des souris MPO KO à leur injecter des doses sub-néphrogéniques d’anticorps anti-membranes basales glomérulaires. Un autre modèle utilise chez le rat WKY de la MPO humaine pour l’immunisation. Les lésions observées sont des atteintes rénales de glomérulonéphrite à crois-sants. Pour les VAA à PR3 les modèles sont plus récents et plus sophistiqués, car il existe plus de différences entre l’homme et la souris pour la PR3 que pour la MPO : pas de PR3 membranaire sur les PNN murins, moins d’homologie inter-espèce pour la PR3 que pour la MPO. Il s’agit de transfert de splénocytes de souris NOD

SYMPOSIUM I CONGRÈS I JOURNÉE SCIENTIFIQUE I SALON

Figure 5 – Le programme du congrès.

Page 3: 16th International Vasculitis & ANCA Workshop

26 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET-AOÛT 2013 - N°454

immunisées par de la PR3 murine à des souris NOD-SCID, ou bien de transfert passif de PR3-ANCA IgG à des souris NOD-SCID KO IL2-Rγ irradiées et reconstituées par des allogreffes de cellules souches hématopoïétiques humaines. Ces modèles permettent de disséquer les processus pathogéniques et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques : rôle effecteur clé du PNN, amplification par les lipolysaccharides bactériens et les cytokines pro-inflammatoires, identification par une élégante technique de spectrométrie de masse après excision épitopique de trois catégories d’épitopes sur la MPO (épitopes non pathogènes reconnus par les ANCA naturels, épi-topes pathogènes reconnus par les ANCA associés aux poussées des VAA dont certains sont des épitopes masqués par la cérulo-plasmine sur la MPO au cours des MPA ANCA négatives, épitopes non pathogènes persistant chez les VAA en rémission), importance de la glycosylation des IgG sur le pouvoir pathogène des ANCA, implication de certaines sous-populations de lymphocytes T CD4, T effecteurs mémoire et T helper folliculaires, dont les effets passent par la sécrétion d’IL-17 et d’IL-21 respectivement (on observe une diminution de la fonction des Treg et une résistance des lymphocytes T à l’action de ces Treg), rôle inattendu et majeur de la voie alterne du complément conduisant à l’utilisation d’un anticorps monoclonal bloquant le C5 (eculizumab) récemment validé par la Food & Drug Administration, effet bloquant sur la génération des MPO-ANCA par inhibition du protéasome par le bortezomib.

Les communications de la session consacrée à l’épidémiologie et à la génétique ont toutes fait référence à la publication récente de Lyons dans le New England Journal of Medicine de 2012 [3] : cette étude GEWAS (genome-wide association study) a retrouvé une association pour les VVA à PR3 -ANCA avec des SNPs de HLA-DPB1, SERPINA1 (gène codant pour l’alpha-1-anti-trypsine, inhibiteur de la PR3) et pour le gène codant pour la PR3, PRNT3, et avec HLA-DQ pour les VAA à MPO-ANCA. Ces associations sont retrouvées quelle que soit la présentation clinique, GPA ou MPA. Les anomalies des Treg et des Breg étant communes aux deux types de VAA, c’est dans la nature même des antigènes (MPO ou PR3) qu’il faut peut-être chercher les différences évolutives et cliniques (plus grande fréquence des atteintes sino-pulmonaires, des rechutes dans la GPA à PR3-ANCA). Un défaut de méthylation sur la lysine 27 de l’histone H3 pourrait rendre compte de l’activité inappropriée du gène de la PR3 dans le PNN mature. La liaison de la PR3 et de son peptide complémentaire a été objectivée sur HLA-DPB1*15. Les études des épitopes ont montré que lors des rechutes, les anticorps sont dirigés contre l’épitope initial pour les VAA à MPO-ANCA, et contre un nouveau pour celles à PR3-ANCA, à l’origine peut-être de la plus grande fréquence des rechutes de ces dernières. Les variations ethniques ont été confirmées : plus grande fréquence des VAA à MPO-ANCA en Asie, avec fibrose pulmonaire prédominante.

La session consacrée au diagnostic des vascularites n’a pas apporté de concept révolutionnaire : la séquence retenue est tou-jours celle du dépistage par immunofluorescence indirecte (IFI) et de la confirmation de la cible par test en phase solide, même si certains voudraient mettre la charrue des tests en phase solide avant les bœufs de l’IFI ! L’apport des analyseurs d’image en IFI est en cours d’étude tout comme celle des nouvelles techniques de multiplexage (technologie Luminex®). Deux communications ont fait le point sur des situations cliniques particulières associées aux ANCA et qui ne sont pas des vascularites, ce qui a des impli-cations thérapeutiques majeures : les endocardites et l’exposition à la cocaïne frelatée par le lévamisole.

Une session parallèle était consacrée aux formes rares ou nou-velles de vascularites (vascularites avec anticorps anti-membranes basales glomérulaires, maladie de Behcet, vascularite d’un seul organe, aortite chronique et syndrome d’hyper-IgG4).

La dernière session plénière et un symposium satellite étaient consacrés au traitement de vascularites. Les orateurs ont pré-senté les progrès accomplis pour la prise en charge des VAA : i) : années, 1950, pas de traitement, 50 % de mortalité à 5 mois ; ii) : puis utilisation des corticoïdes, 50 % de mortalité à un an ; iii) : arrivée du cyclophosphamide associé aux corticoïdes, survie de 80 % à 8 ans. Ceci a été rendu possible par le progrès des connaissances physiopathologiques, la validation d’outil de mesure de l’activité (score BVAS, Birmingham activity vasculitis score) et de la gravité (VDI, vasculitis damage index), mais surtout, pour ces pathologies de faible occurrence, par le passage d’essais monocentriques à des essais randomisés multicentriques inter-nationaux pilotés par des réseaux d’experts (EUVAS, European vascularity society ; VCRC : Vasculity clinical research consor-tium, et GFEV). Les protocoles d’induction et d’entretien sont désormais bien codifiés : le rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20) est désormais reconnu comme une alternative d’efficacité équivalente au cyclophosphamide pour le traitement d’induction. Pour le traitement d’entretien, les études doivent se poursuivre. Les objectifs des essais cliniques randomisés sont désormais d’améliorer le rapport bénéfices/risques en testant des variantes moins dosées des protocoles actuels ou de nouvelles thérapies, principalement des biothérapies, mais aussi d’appliquer la même démarche d’essais randomisés multicentriques à des maladies autres que les VAA (vascularites des gros vaisseaux : artérite giganto-cellulaire, maladie de Takayasu ; maladie de Behcet) ou à des populations délaissées (pédiatriques).

Pour toutes ces questions en suspens, rendez-vous a été pris

en 2015 pour le 17 th International Vasculitis & ANCA Workshop,

qui se tiendra à Londres, et sera organisé par Charles Pusey

et ses collaborateurs, qui auront pour défi de faire aussi bien

que les membres du GFEV. Alain Chevailler

Laboratoire d’immunologie et d’allergologie Plateau de biologie hospitalière

Institut de Biologie en santéCentre hospitalier universitaire

49933 Angers cedex [email protected]

NB : n’étant pas encore doué d’ubiquité, je n’ai pas pu me démultiplier pour assister à toutes les sessions parallèles et renvoie donc les lecteurs aux actes du congrès publiés par La Presse Médicale & Quaterly Medical Review, avril 2013, volume 42, N° 4, cahier 2.

Références[1] van der Woude F.J., Rasmussen N., Lobatto S., et al. Antibodies against neutrophils and monocytes : tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener’s granulomatosis. Lancet 1985;1:425-9.

[2] Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel Hill consensus conference nomenclature of vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65(1):1-11.

[3] Lyons PA, Rayner TF, Trivedi S, et al. Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2012;367(3):214-23.