68
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2010 2011 2 CASE REPORTS: DE ZIEKTE VAN CUSHING EN ENCEFALOMYELITIS door Jordy VAN DE WIEL Klinische casus in het kader van de Masterproef

2 CASE REPORTS: DE ZIEKTE VAN CUSHING EN ...lib.ugent.be/fulltxt/RUG01/001/788/790/RUG01-001788790...De ziekte van Cushing is een andere benaming voor de aandoening die hypercorticolisme

  • Upload
    others

  • View
    3

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

  • UNIVERSITEIT GENT

    FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

    Academiejaar 2010 – 2011

    2 CASE REPORTS: DE ZIEKTE VAN CUSHING EN ENCEFALOMYELITIS

    door

    Jordy VAN DE WIEL

    Klinische casus in het kader van de Masterproef

  • UNIVERSITEIT GENT

    FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

    Academiejaar 2010 – 2011

    ZIEKTE VAN CUSHING TEN GEVOLGE VAN EEN BIJNIERTUMOR

    door

    Jordy VAN DE WIEL

    Promotor: Prof. Dr. S. Daminet Klinische casus in het kader van de Masterproef

  • UNIVERSITEIT GENT

    FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

    Academiejaar 2010 – 2011

    ZIEKTE VAN CUSHING TEN GEVOLGE VAN EEN BIJNIERTUMOR

    door

    Jordy VAN DE WIEL

    Promotor: Prof. Dr. S. Daminet Klinische casus in het kader van de Masterproef

  • Voorwoord

    Bij deze wil ik iedereen bedanken die heeft bijgedragen bij het tot stand komen van de uitwerking van

    deze klinische casus.

    In eerste instantie wil ik mijn promotor prof. Dr. Sylvie Daminet bedanken. Ik dank haar voor de

    samenwerking en voor haar hulp, opbouwende kritiek en tijd bij het maken van deze thesis. Ik heb de

    samenwerking met haar als zeer prettig ervaren

    Verder wil ik mijn ouders, Jan van de Wiel en Wilma van de Wiel-Henselmans bedanken voor de

    morele steun bij het maken van deze thesis.

    Tot slot wil ik mijn vriendin Gerda van den Bogerd bedanken voor het vrijmaken van tijd om deze

    thesis door te lezen en te controleren op fouten en onjuistheden. Ik bedank haar dan ook voor de

    kritische opmerkingen die er mede voor hebben gezorgd dat deze thesis is geworden wat het nu is.

  • INHOUDSOPGAVE

    SAMENVATTING ................................................................................................................................... 1

    1. INLEIDING ..................................................................................................................................... 2

    2. Klinische casus ............................................................................................................................... 4

    2.1. Signalement ............................................................................................................................ 4

    2.2. Anamnese .............................................................................................................................. 4

    2.3. Lichamelijk onderzoek ............................................................................................................ 4

    2.4. Probleemlijst ........................................................................................................................... 5

    2.5. Differentiaal diagnoses ........................................................................................................... 5

    2.5.1. PU/PD ............................................................................................................................. 5

    2.5.2. Urinaire incontinentie ...................................................................................................... 7

    2.5.3. Abdominale Distentie ...................................................................................................... 8

    2.5.4. Beven ........................................................................................................................... 10

    2.5.5. Wisselende eetlust bij Cushing ..................................................................................... 11

    2.6. Plan van aanpak ................................................................................................................... 12

    2.6.1. High-dose Dexamethasone Supressie (HHDS) test & UCRR ....................................... 12

    2.6.2. Controle via ACTH-stimulatie test ................................................................................. 13

    2.6.3. Aanvullende onderzoeken ............................................................................................ 14

    2.7. Resultaten ............................................................................................................................ 16

    2.7.1. HDDS-test & urine C/C ratio’s ....................................................................................... 16

    2.7.2. ACTH-stimulatie test ..................................................................................................... 16

    2.7.3. Resultaten echografie abdomen ................................................................................... 17

    2.7.4. Resultaten RX thorax .................................................................................................... 17

    2.7.5. Resultaten urineonderzoek ........................................................................................... 19

    2.7.6. Resultaten van de cytologie van de levermassa ........................................................... 19

    2.8. Diagnoses ............................................................................................................................. 19

    2.8.1. Te verklaren symptomen .............................................................................................. 19

    2.8.2. Niet te verklaren symptomen ........................................................................................ 20

    2.9. Behandeling .......................................................................................................................... 20

    2.9.1. Adrenalectomie ............................................................................................................. 20

    2.9.2. Chemotherapie ............................................................................................................. 21

  • 2.9.3. Trilostane (Vetoryl®) ..................................................................................................... 21

    2.10. Oorzaken van plotse sterfte bij Cushing ............................................................................... 23

    2.10.1. Trilostane (Vetoryl ®) .................................................................................................... 23

    2.10.2. Pulmonair Thrombo Embolisme (PTE) ......................................................................... 24

    2.10.3. Hypertensie & congestief hartfalen ............................................................................... 24

    2.10.4. Overige oorzaken ......................................................................................................... 25

    2.11. Conclusie .............................................................................................................................. 25

    3. LITERATUURLIJST ...................................................................................................................... 26

    Bijlage 1: Resultaat HDDS-Test & C/C-ratio......................................................................................... 28

    Bijlage 2: resultaten bloedonderzoeken ............................................................................................... 28

    Bijlage 3: resultaat ACTH-stim testen ................................................................................................... 29

    Bijlage 4: resultaten urine onderzoek Merelbeke .................................................................................. 30

    De auteur geeft de toelating deze studie voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander

    gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron

    uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze

    literatuurstudie berust bij de promotor(en). Het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en

    eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren, blijft daarbij gevrijwaard. De auteur en de promotor(en)

    zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele dosering die in deze studie geciteerd en beschreven

    zijn.

  • 1

    SAMENVATTING

    Vixen is een vrouwelijk gecastreerde Golden Retriever van 12 jaar oud, die is aangeboden met initiële

    klachten van PU/PD, abdominale distentie, incontinentie en beven. De eigen dierenarts heeft een

    dexamethasone supressietest met urinaire Corticoid/Creatinine ratio’s (UCCR) uitgevoerd en op basis

    hiervan de diagnose van een bijnier-afhankelijke hypercorticolisme (HC) gesteld. Er werd een

    behandeling met Trilostane (Vetoryl®) gestart en deze werd opgevolgd met ACTH-stimulatietesten.

    Vixen werd doorverwezen omdat de eigen dierenarts de problemen niet onder controle kreeg.

    Bijnier afhankelijke HC kan worden veroorzaakt door een adenoma of een carcinoma van de bijnier,

    beide nemen ongeveer 50% van de gevallen voor hun rekening. Carcinoma’s kunnen metastaseren

    naar de lever en longen en hebben bijgevolg een slechtere prognose28,34

    . Door de toename van

    bijnierschors weefsel wordt er een grotere hoeveelheid cortisol vrijgesteld welke tot een verhoogd

    metabolisme lijdt. Dit heeft een verhoogde glycogeenopslag in de lever, eiwitafbraak in spieren en

    redistributie van vet naar het abdomen tot gevolg11,16,23,,37

    . Hiermee zijn alle hoofdklachten van Vixen

    te verklaren.

    Om na te gaan hoe groot de tumor van de bijnier was en of er metastasen waren, werd er

    beeldvorming uitgevoerd. Op echografie van het abdomen werden massa’s gevonden in de linker

    bijnier, milt en lever. Van deze laatste massa werd een staal genomen door middel van fijne naald

    aspiratie om cytologie op uit te voeren. Op radiografieën van de thorax werden geen afwijkingen

    gevonden. Verder werd er ook een urine-onderzoek uitgevoerd om andere oorzaken van PU/PD zoals

    chronische nier insufficiëntie en urineweginfectie uit te sluiten17

    , alsmede om een eventuele

    proteïnurie op te sporen.

    Er bestaan verschillende behandelings mogelijkheden voor HC, ook wel de ziekte van Cushing,

    waaronder een adrenectomie of chemotherapie met mitotane (Lysodren®)23,28,34

    . De eigenaren van

    Vixen hebben echter vanwege de leeftijd van de hond besloten geen chirurgie of chemotherapie meer

    te willen. Daarom is een medicamenteuze behandeling met Trilostane (Vetoryl®) gestart. Dit is een

    enzym inhibitor die de productie van cortisol inhibeert. Mogelijke bijwerkingen zijn necrose van de

    bijnierschors wat zelfs tot sterfte kan lijden10

    . Andere complicaties zijn zwakte, lethargie, braken en

    diarree20

    . Het is belangrijk om de cortisolwaarde binnen de normaalwaarden te krijgen, het is dan ook

    van belang de juiste dosis Trilostane(Vetoryl®) bij elke patiënt te gebruiken. Om dit te bereiken dient

    de therapie regelmatig te worden opgevolgd door het uitvoeren van een ACTH-stimulatie test28

    .

    Vixen is kort na het bezoek aan de kliniek in Merelbeke plots overleden. Een mogelijke oorzaak van

    de plotse sterfte is een complicatie van de Trilostane (Vetoryl®) therapie10,20

    . Een andere mogelijkheid

    is Pulmonaire Thrombo Embolie, met mogelijk shock en sterfte tot gevolg23

    . Een laatste mogelijke

    oorzaak is dat een door HC geïnduceerde hypertensie tot congestief hartfalen en uiteindelijk sterfte

    lijdt41

    . De mogelijke oorzaken van plotse sterfte worden verderop in dit werk verder uitgewerkt,

    waaronder ook de nevenwerkingen van de Trilostane (Vetoryl ®) therapie.

  • 2

    Figuur 1: Regulatie van de glucocorticoid

    vrijstelling via de HHB-as22

    1. INLEIDING

    De ziekte van Cushing is een andere benaming voor de aandoening die hypercorticolisme (HC) wordt

    genoemd28

    . Het is een van de meest voorkomende endocriene stoornissen bij de hond30

    .

    De werking van de bijnieren wordt geregeld door de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HHB-as). (Zie

    Figuur 1) In de hypothalamus komen het corticotropine

    releasing hormone (CRH) en vasopressine vrij. Deze

    beide hormonen komen via het poortader systeem, dat

    zich tussen de hypothalamus en de hypofyse bevindt, in

    de hypofyse terecht waar ze binden op corticotropische

    cellen. Als gevolg van deze binding wordt de hypofyse

    gestimuleerd tot vrijstelling van het adrenocorticotropic

    hormone (ACTH) in de bloedbaan. Na transport via het

    bloed zal het ACTH in de cortex van de bijnieren de

    productie van glucocorticoiden en in mindere mate van

    mineralocorticoiden en androgene steroïden stimuleren.

    Het hormoon dat het meest onder invloed staat van

    ACTH is het glucocorticoid cortisol welke verantwoordelijk is voor de feedback informatie. Het cortisol

    komt via de bloedbaan deels terug in de hypothalamus waar het bindt op de neuronen die CRH en

    Vasopressine produceren waardoor deze productie wordt geinhibeert. Daarnaast komt het cortisol

    deels in de hypofyse waar het bindt op de corticotropische cellen en zo de productie van ACTH

    inhibeert. Dit systeem wordt negatieve feedback genoemd34,37

    .

    De ziekte van Cushing kan enerzijds een iatrogene oorzaak hebben door overmatige toediening van

    glucocorticoiden en anderzijds kan het spontaan optreden door overmatige productie van

    glucocorticoiden. Bij deze laatste groep wordt dan verder onderscheid gemaakt in ten eerste een

    bijnier afhankelijke vorm, ook wel ACTH-onafhankelijke of primaire HC genoemd. En in ten tweede de

    hypofyse afhankelijke vorm, ook wel ACTH-afhankelijke of secundaire HC genoemd 28,30,34

    .

    De secundaire vorm van HC is de hypofyse-afhankelijke vorm en is met 80 tot 85% van de gevallen

    veruit de meest voorkomende vorm. Van deze hypofyse afhankelijke vorm wordt 90% veroorzaakt

    door een ACTH-producerende neoplasie van de pars distalis of pars intermedia. De overige 10% komt

    door een hyperplasie van de ACTH-producerende cellen in de pars distalis of pars intermedia. Door

    de neoplasie of hyperplasie van de hypofyse ontstaat er een overproductie van ACTH, dat via de

    HHB-as vervolgens tot een overproductie van cortisol leidt30

    . Zie Figuur 2 (a)

  • 3

    Figuur 2: (a) de HHB-as bij secundaire HAC. (b) de HHB-as bij primaire HAC

    22

    De primaire vorm van HC, de

    bijnier afhankelijke vorm, neemt

    logischerwijs dus 15 tot 20% van

    de gevallen voor zijn rekening.

    Deze wordt veroorzaakt door een

    neoplasie van de bijnieren. In de

    meeste gevallen gaat het om een

    unilaterale aantasting waarbij er

    geen verschil wordt gezien in de

    frequentie van aantasting tussen

    de linker en rechter bijnier. In

    slechts 10% van de gevallen van primaire Cushing gaat het om een bilaterale aantasting van de

    bijnieren. De voorkomende tumoren zijn adenoma’s en carcinoma’s, beide komen waarschijnlijk aan

    dezelfde frequentie voor. Dit is echter moeilijk met zekerheid vast te stellen wegens het gebrek aan

    klinische of biochemische tekenen op basis waarvan onderscheid tussen adenoma en carcinoma zou

    kunnen worden gemaakt. Op basis van de grootte van de massa is het niet mogelijk om met

    zekerheid onderscheid te maken tussen adenoma’s en carcinoma’s. Wel is het zo dat hoe groter de

    massa is, hoe groter de kans is dat het om een carcinoma gaat34

    . Het onderscheid tussen beide

    tumoren is van belang aangezien een adenoma benigne is, terwijl een carcinoma maligne is. Een

    carcinoma kan binnendringen in omliggende structuren zoals de nieren, lever en vena cava.

    Daarnaast kan een carcinoma hematogeen tot metastases leiden in de lever en longen28

    .

    Een adenoma of carcinoma van de bijnieren leidt tot een overproductie van glucocorticoiden,

    waaronder cortisol. De overmatige cortisol productie veroorzaakt verhoogde cortisol waarden in het

    bloed waardoor de negatieve feedback op hypofyse en hypothalamus verder wordt versterkt. Hierdoor

    wordt de CRH productie in de hypothalamus en de ACTH productie in de hypofyse onderdrukt.

    Doordat het ACTH niveau in het bloed daalt en hierdoor de bijnieren minder gestimuleerd worden,

    zullen de normale cellen in de aangetaste bijnier en de volledige niet-aangestaste bijnier gaan

    atrofiëren34

    . Tevens zal er ten gevolge van het overmatige inhiberende effect van de glucocortioiden

    een atrofie optreden van de parvocellulaire neuronen in de hypothalamus en de corticotropische

    cellen in de hypofyse30

    . Zie Figuur 2 (b)

    De ziekte van Cushing wordt doorgaans gezien bij honden ouder dan zes jaar, op een gemiddelde

    leeftijd van tien jaar. Er zijn echter ook gevallen beschreven bij dieren vanaf een leeftijd van één jaar.

    De bijnier afhankelijke vorm komt zowel bij kleine als grote hondenrassen voor, bij de hypofyse

    afhankelijke vorm daarentegen gaat het in 75% van de gevallen om honden lichter dan 20kg. De

    klinische symptomen die kunnen worden waargenomen bij honden met de HC zijn: Polyurie

    (PU)&Polydispie (PD), polyfagie, hijgen, abdominale distentie, endocrinologische alopecie, zwakte,

    lethargie, calcinos cutis en hyperpigmentatie. Daarnaast kunnen bij de hypofysaire afhankelijke vorm,

    indien het om een maligne tumor gaat, ook neurologische symptomen optreden zoals stupor, ataxie,

    cirkelgang, doelloos rondlopen en gedragsveranderingen23,28

    .

  • 4

    2. KLINISCHE CASUS

    2.1. SIGNALEMENT

    De patiënt in deze casus betreft de Golden Retriever Vixen, een vrouwelijk gecastreerde hond

    geboren op 15 november 1998. Vixen is overleden op 24 juni 2010.

    2.2. ANAMNESE

    Vixen is op 20 maart 2010 bij de eigen dierenarts aangeboden met klachten van abdominale distentie,

    lethargie en Polyurie/Polydipsie (PU/PD). Er is op 24 maart 2010 door de eigen dierenarts een

    dexamethasone suppressie test uitgevoerd waarbij de urinaire Corticoid/Creatinine ratio’s (UCCR)

    werden bepaald. Op basis van de resultaten van deze test heeft de dierenarts de ziekte van Cushing

    gediagnosticeerd. Op 31 maart werd vervolgens gestart met een medicamenteuze behandeling,

    namelijk Trilostane (Vetoryl®) 120mg 1x daags.

    Op 10 april 2010 is Vixen op controle bezoek geweest bij de eigen dierenarts. Klinisch ging het toen

    veel beter met haar: de PU/PD was afgenomen en Vixen was weer levendiger. Er is toen een ACTH-

    stimulatie test uitgevoerd, waarbij er een te geringe stimulatie werd waargenomen. Daarnaast is er op

    10 april een biochemisch onderzoek gedaan waaruit een hyperglycemie en gestegen alkalische

    fosfatase naar voren kwamen. De dosis van de Trilostane (Vetoryl®) werd hierop verlaagd naar 90mg

    1x daags.

    Op 31 mei 2010 werd Vixen terug aangeboden bij de eigen dierenarts, met de klachten van terug erge

    PU/PD, hijgen en in huis plassen. Na een nieuwe ACTH-stimulatie test is besloten de Trilostane

    (Vetoryl®) dosis naar 30mg 2x daags bij te stellen.

    Vixen is vervolgens op 21 juni 2010 doorverwezen voor onderzoek bij de universiteitskliniek kleine

    huisdieren te Merelbeke. Vixen had op dit moment bijkomende klachten, namelijk: spierzwakte, beven,

    inspanningstolerantie en snel vermageren. Er was normale stoelgang, maar de hond kan haar

    ontlasting, evenals haar urine, moeilijk ophouden waardoor ze haar behoeften regelmatig in huis doet.

    De PU/PD was nog altijd aanwezig.

    De ACTH-stimulatie test en de dexamethasone supressietest zullen verderop in deze casus uitgebreid

    worden besproken. De resultaten van deze testen uitgevoerd door de eigen dierenarts vindt u terug in

    Bijlage 1: Resultaat HDDS-Test & C/C-ratio en Bijlage 3: resultaat ACTH-stim testen.

    2.3. LICHAMELIJK ONDERZOEK

    Vixen woog op 21 juni nog 26 kilo, twee weken eerder woog zij nog 28 kilo. Er werd dan ook een Body

    Condition Score (BCS) van 2 toegekend. Wat betreft de algemene indruk was ze alert maar kalm. De

    ademhalingsfrequentie was onmeetbaar ten gevolge van hyperventilatie. De hartfrequentie was

    80/min waarbij de polskwaliteit symmetrisch en goed geslagen was. De mucosa waren mooi roze

    gekleurd en de Capilaire Vullings Tijd (CVT) was normaal: korter dan 2 seconden. Bij palpatie van de

    lymfeknopen werden geen afwijkingen gevonden. Tot slot bedroeg de lichaamstemperatuur 38,3°C.

  • 5

    Daarnaast werd er gezien de klacht van abdominale distentie een buikpalpatie uitgevoerd. Hierop

    werd vastgesteld dat de buik soepel was met een slappe bespiering.

    2.4. PROBLEEMLIJST

    PU/PD

    Incontinentie

    Abdominale distentie

    Beven

    Lethargie/zwakte

    Vermageren

    Inspanningsintolerantie

    De lethargie/zwakte, het vermageren en de inspanningsintolerantie zijn hoogstwaarschijnlijk

    problemen die secundair zijn aan de oorzaak van PU/PD, incontinentie, abdominale distentie en het

    beven.

    2.5. DIFFERENTIAAL DIAGNOSES

    2.5.1. PU/PD

    Men spreekt van polydipsie wanneer de drankopname per dag meer is dan 100ml per kg

    lichaamsgewicht. Van polyurie is sprake wanneer de urineproductie per dag meer is dan 50ml per kg

    lichaamsgewicht25,26

    . Er bestaan vele mogelijke oorzaken van PU/PD bij kleine huisdieren, deze zullen

    nu besproken worden29

    .

    2.5.1.1 Ziekte van Cushing

    De oorzaak van PU/PD bij deze aandoening ligt meestal in een verminderde vrijstelling van ADH door

    de hypofyse. Echter, in sommige gevallen bleek de oorzaak te liggen bij een interferentie met ADH ter

    hoogte van de renale tubuli26

    . In 80% van de gevallen van de ziekte van Cushing blijkt PU/PD een

    belangrijk symptoom te zijn17,23

    .

    Andere symptomen die door Cushing veroorzaakt kunnen worden zijn polyfagie, hijgen, abdominale

    distentie, endocrinologische alopecie, zwakte, lethargie, calcinos cutis en hyperpigmentatie28

    . Bij

    Vixen zijn hijgen, abdominale distentie, zwakte en lethargie ook aanwezig. Gezien de diagnose van

    Cushing werd bevestigd door de doorverwijzende dierenarts is dit de meest voor de hand liggende

    oorzaak van PU/PD bij Vixen. De andere oorzaken zullen voor de volledigheid worden besproken.

    2.5.1.2 Diabetes Mellitus

    Diabetes mellitus wordt veroorzaakt door een relatief of absoluut tekort aan insuline. Hierdoor ontstaat

    er een hyperglycemie. Als deze hoger wordt dan 10.0mmol/L 1, wordt de reabsorptie capaciteit van de

    renale tubuli overschreden met een glucosurie als gevolg. De glucose in de urine werkt osmotisch en

    leidt op deze manier tot een polyurie, gevolgd door ook polydipsie26

    .

    Er is door de universitaire kliniek een urineonderzoek uitgevoerd, in de urine werd geen glucose

    aangetroffen. In het bloedonderzoek bij de eigen dierenarts was de glucosewaarde wel bij elk

  • 6

    onderzoek hoger dan de normaalwaarden (zie Bijlage 2: resultaten bloedonderzoeken). Gezien de

    afwezigheid van glucosurie kan DM worden uitgesloten bij Vixen. Er zijn andere zaken die de

    verhoogde bloedglucose waarden kunnen verklaren, zoals stress over de aanwezigheid van de

    Cushing.

    2.5.1.3 Leverfalen

    Doordat bij leverfalen de ureumproductie daalt gaat de activiteit van de renale tubuli omlaag.

    Daarnaast worden bij leverfalen aldosteron en cortisol minder snel afgebroken door de lever. Door de

    hoge aldosteron gehaltes wordt polydipsie geïnduceerd. Door de hoge cortisol gehaltes wordt polyurie

    geïnduceerd1.

    Bij patiënten met ernstig leverfalen verwacht men ook andere symptomen, te weten:

    groeiachterstanden, cachexie, hepato-encephalopathie, gastro-intestinale problemen en ascites.

    Ascites zou bij Vixen eventueel de abdominale distentie kunnen verklaren, de andere symptomen zijn

    niet aanwezig. Op de uitslagen van de bloedonderzoeken van de eigen dierenarts (zie Bijlage 2:

    resultaten bloedonderzoeken), zien we dat de leverwaarden Alkalische Fosfatase (ALF) en Alanine

    Transferase (ALT) op alle onderzoeken duidelijk gestegen zijn. Een gestegen ALT waarde wordt bij

    veel HC-patiënten gezien, doordat er leverschade optreedt als gevolg van glycogeen opstapeling

    onder invloed van cortisol23

    . Dit lijkt de meest voor de hand liggende verklaring voor de gestegen ALT

    en ALF.

    2.5.1.4 Chronische Nierinsufficiëntie (CNI)

    CNI is de meest voorkomende oorzaak van PU/PD. Doordat er een verlies van nefronen optreedt zal

    het urineconcentrerend vermogen van de nieren afnemen met een polyurie als gevolg. Dit leidt in

    tweede instantie tot polydipsie17

    .

    Bijkomende symptomen bij een CNI zijn braken, diarree, anorexie, gewichtsverlies en sufheid. Op het

    gewichtsverlies en de sufheid na zijn deze symptomen niet aanwezig bij Vixen. Verder vind men op

    lichamelijk onderzoek soms een stinkende mondgeur, slecht haarkleed, bleke mucosae en

    deshydratatie13

    . Ook deze zaken zijn niet aanwezig bij Vixen. Verder zou men bij een CNI afwijkingen

    in bloed een azotemie verwachten. Uit de testen die door de eigen dierenarts uitgevoerd werden,

    bleek dat de nierwaarden normaal waren. Het urineonderzoek vertoonde wel enkele afwijkingen, deze

    zullen verderop besproken worden. Alles bij elkaar kan CNI worden uitgesloten als oorzaak van de

    PU/PD in dit geval.

    2.5.1.5 Diabetes Insipidus (DI)

    Bij DI wordt onderscheid gemaakt tussen een centrale vorm en een nefrogene vorm. De centrale vorm

    is een zeldzame aandoening die ontstaat door een verminderde of afwezige ADH-secretie. De

    oorzaak hiervan is meestal idiopatisch maar het kan ook komen door trauma, een neoplasie van de

    hypofyse, neoplasie van de hypothalamus of het kan secundair aan HC zijn. De nefrogene vorm

    ontstaat door een ongevoeligheid van de renale tubuli voor ADH. De oorzaak kan erfelijk zijn bij de

    Husky of verworven. De verworven vorm ontstaat secundair aan HC, hypercalcemie of bijwerkingen

    van geneesmiddelen1,17,26

    .

  • 7

    Bij een idiopathische centrale DI worden geen bijkomende symptomen verwacht terwijl die er wel zijn

    bij Vixen en bij een traumatische centrale DI worden zenuwsymptomen verwacht die afwezig zijn bij

    Vixen. Dit in combinatie met het zeldzame voorkomen van deze aandoening maken dat DI als

    primaire oorzaak van PU/PD laag staat op de differentiaal diagnose.

    2.5.1.6 Hypercalcemie

    Door deze aandoening worden de ADH receptoren in de renale tubuli beschadigd en raken de tubuli

    zelf verkalkt. Hierdoor wordt de reabsorptie van water geblokkeerd en ontstaat er een PU/PD. De

    meest voorkomende oorzaak van hypercalcemie is neoplasie25

    .

    Andere symptomen die door hypercalcemie worden veroorzaakt zijn anorexie en zwakte. Zwakte is

    een symptoom dat ook bij Vixen voorkomt, de anorexie echter niet. De calcium waarden waren op het

    bloedonderzoek van de eigen dierenarts volledig normaal. Dit leidt tot de beslissing dat hypercalcemie

    afvalt als mogelijke oorzaak.

    2.5.1.7 Overige

    Op basis van signalement kunnen twee andere oorzaken van PU/PD worden uitgesloten. Ten eerste

    de pyometra aangezien Vixen gecastreerd is. En ten tweede hyperthyroïdie, onder andere omdat

    deze aandoening hoofdzakelijk bij katten voorkomt en er geen massa voelbaar was ter hoogte van de

    hals.

    Tot slot is ook primaire polydipsie uit te sluiten, dit omdat men dan enkel PU/PD zou verwachten. Er

    zijn echter meerdere symptomen aanwezig.

    2.5.2. Urinaire incontinentie

    Oorzaken van urinaire incontinentie worden onverdeeld in twee grote groepen. Namelijk een groep

    van neurologisch oorsprong en een van niet-neurologische oorsprong3. Aangezien er bij Vixen geen

    afwijkingen op neurologisch gebied zijn waargenomen, wordt aan dit deel van de differentiaal

    diagnose geen aandacht besteed. Binnen de resterende groep, deze van niet neurologische

    oorzaken, wordt dan verder onderscheid gemaakt in 2 grote groepen. Namelijk incontinentie met

    controle verlies waardoor lekkage optreedt en een groep waarbij het dier nog wel controle heeft maar

    een afwijkende blaaslediging heeft27

    .

    2.5.2.1 Urine lekkage

    Urine lekkage kan worden veroorzaakt door anatomische afwijkingen. Dit kan zowel congenitaal zijn,

    zoals een ectopische ureter of een urachus persistens, als verworven door bijvoorbeeld trauma of

    tumoren. Anderzijds kunnen obesitas, castratie/ovariahysterectomie14

    en een afwijkende blaashals

    positie leiden tot een sfincter mechanisme incompetentie (SMI). Dit heeft ook urine lekkage als gevolg.

    Op basis van signalement zou dit laatste een mogelijkheid kunnen zijn gezien het feit dat Vixen

    gecastreerd is. Echter, in de anamnese is er geen sprake van ongecontroleerde urine lekkage3.

  • 8

    2.5.2.2 Afwijkende blaaslediging

    Bij afwijkende blaaslediging is er onderscheid te maken in 3 groepen27

    .

    2.5.2.2.1. PU/PD

    Een van de voornaamste oorzaken van het niet goed kunnen ophouden van urine en het in huis

    plassen, is simpelweg overmatige drankopname en bijgevolg overmatige urineproductie: PU/PD. De

    differentiaal diagnose van PU/PD werd besproken in paragraaf 2.5.1. PU/PD als gevolg van HC is

    gezien de symptomen van Vixen en de uitgevoerde testen bij de eigen dierenarts zeer waarschijnlijk

    als oorzaak van de incontinentie.

    2.5.2.2.2. Blaaslediging bij lage urine volumes

    Het legen van de blaas terwijl deze nog maar gedeeltelijk gevuld is kan worden veroorzaakt door een

    instabaliteit van de musculus detrusor vesicae welke verantwoordelijk is voor de blaascontractie.

    Daarnaast kan de oorzaak ook liggen in een aanhoudende drang. Een aanhoudende drang kan

    worden veroorzaakt door een cystitis, door een ruimte innemend proces met druk op de blaas of door

    een fibrotische blaas. Een cystitis is bij Vixen niet uit te sluiten op basis van het urine onderzoek, om

    cystitis met zekerheid vast te stellen is er een urine cultuur nodig. Dit omdat pathogene bacteriën niet

    altijd gezien worden op een urine onderzoek. Een ruimte innemend proces in het abdomen is ook

    minder waarschijnlijk omdat men dan ook dysurie zou verwachten.

    2.5.2.2.3. Abnormaal gedrag

    Een gedragsprobleem als oorzaak van het in huis plassen is in dit geval weinig waarschijnlijk

    aangezien het geen verklaring biedt voor de overige klachten3.

    2.5.3. Abdominale Distentie

    Om te beginnen dient er te worden vastgesteld of de toegenomen buikomvang veroorzaakt wordt door

    vrij vocht in de buikholte of niet. Zie Figuur 3. Dit wordt bepaald door het abdomen met de hand in te

    drukken aan de ene kant en aan de contralaterale kant te palperen. Wordt er bij de palpatie een

    golfbeweging gevoeld, dan bevestigt dit de aanwezigheid van vrij vocht. Daarnaast kan, indien nodig,

    door middel van een paracentesis worden nagegaan of er vocht aanwezig is in de buikholte. Het

    lichamelijk onderzoek toonde een abdominale distentie zonder vrij vocht. Om deze reden zullen

    enkele de oorzaken van abdominale distentie worden besproken waarbij er geen vrij vocht aanwezig

    is.

    2.5.3.1 Uitgesloten oorzaken

    Op basis van signalement kunnen enkele punten uit de differentiaal diagnose reeds worden

    geschrapt. Zo is Vixen vermagerd tot 26 kg en werd er een BCS van 2 op 5 toegekend, waardoor

    obesitas dus afvalt. Daarnaast is Vixen gecastreerd, een uteromegalie noch dracht kunnen dus nog

    aanleiding geven tot abdominale distentie.

  • 9

    Figuur 3: Differentiaal diagnose abdominale distentie 2

    Ook op basis van de

    anamnese vallen enkele

    zaken af. Zo is er in het

    verhaal sprake van normale

    ontlasting die Vixen moeilijk

    kan ophouden. Bijgevolg

    kunnen we darmdilatatie en

    obstipatie als oorzakelijke

    problemen schrappen. Ook

    is er sprake van het moeilijk

    kunnen ophouden van urine,

    wat een blaas overvulling

    weinig waarschijnlijk maakt.

    2.5.3.2 HC

    Hoge gehaltes aan cortisol

    leiden tot een stimulatie van

    eiwitafbraak. Aangezien

    spieren grotendeels uit eiwit

    bestaan betekent dit dat er

    spierverslapping zal

    optreden bij

    hypercortisolisme. Door

    verslapping van de buikspieren lijkt het alsof er abdominale distentie optreedt22

    . Verder leiden hoge

    gehaltes aan cortisol tot stimulatie van de vetdegradatie, hetgeen weer hoge gehaltes aan vrij

    vetzuren in het bloed tot gevolg heeft. Deze vetzuren gaan zich bij hypercortisolisme doorgaans

    opstapelen in het abdomen, ook dit geeft bijgevolg abdominale distentie. Tot slot stimuleert cortisol het

    metabolisme. Aangezien de voornaamste metabolisatieplaats in het lichaam de lever is, kan

    hepatomegalie optreden bij de ziekte van Cushing11,16,37

    . Gezien de diagnose van Cushing via een

    dexamethasone supressietest met UCCR bevestigd is, kan men veronderstellen dat de abdominale

    distentie hiervan een gevolg is.

    2.5.3.3 Neoplasie

    Bij de eigen dierenarts werd geen beeldvorming gedaan. Een ruimte innemend proces, zoals een

    abdominale neoplasie, kan dus niet worden uitgesloten. Tevens zou neoplasie een mogelijke

    verklaring zijn voor het gewichtsverlies.

    2.5.3.4 Organomegalie

    Bij de eigen dierenarts werd geen beeldvorming gedaan. Een ruimte innemend proces, zoals een

    orgaanvergroting, kan dus niet worden uitgesloten. Op de bloedonderzoeken (zie Bijlage 2: resultaten

    bloedonderzoeken) uitgevoerd door de eigen dierenarts bleken de leverwaarden sterk afwijkend,

    hetgeen wijst op een leverprobleem. Een hepatomegalie is dus niet uit te sluiten.

  • 10

    Figuur 4: differentiaal diagnose voor beven9

    2.5.4. Beven

    Het symptoom beven is opnieuw iets wat kan worden veroorzaakt door een heel gamma van

    oorzaken. Er wordt onderscheid gemaakt in fysiologische oorzaken aan de ene kant en pathologische

    oorzaken aan de andere kant. Zie Figuur 4

    Mogelijke fysiologische oorzaken zijn om te beginnen thermoregulatie. Bij een normaal functionerend

    thermoregulatie centrum in de hypothalamus zal het lichaam reageren als de kern temperatuur daalt.

    Deze reactie bestaat uit onder andere spiercontracties waarbij energie wordt verbrand en vrijkomt, dit

    wordt waargenomen alszijnde beven39

    . Een tweede fysiologische oorzaak is angst, via de

    hypothalamus en het limbische systeem leidt angst tot een toename van de spiertonus en dus tot

    beven. Een derde en laatste fysiologische oorzaak van beven is vermoeidheid. Dit wordt gezien bij

    spieren die langdurig in actie zijn geweest9. Deze oorzaken zijn weinig waarschijnlijk omdat het om

    nieuwe klachten gaat en er geen thermoregulatorische problemen zijn.

    Wat betreft pathologische oorzaken wordt er onderscheid gemaakt tussen beven in combinatie met

    andere problemen en problemen waarbij beven het enige symptoom is. Aangezien er bij Vixen meer

    symptomen aanwezig zijn, zal de laatste groep pathologische oorzaken hier niet verder worden

    besproken.

    Er zijn vervolgens weer verschillende mogelijkheden die pathologisch beven veroorzaken waarbij ook

    andere symptomen voorkomen. De meest voorkomende oorzaak is intoxicatie, waarbij

    hexachlorofeen, metaldehyde, organische fosfaten en fention de voornaamste gifstoffen zijn. Een

    intoxicatie is bij Vixen weinig waarschijnlijk aangezien dit doorgaans een acuut beeld geeft, in dit geval

  • 11

    zijn de problemen echter al enkele maanden bezig. Een tweede reden van pathologisch beven kan

    een metabole stoornis zijn, zoals hypocalcemie, hyperkaliemie, hypoglycemie, hepatopathie,

    hypothyroïdie en HC. In het bloed (zie Bijlage 2: resultaten bloedonderzoekenFout! Verwijzingsbron

    iet gevonden.) van Vixen werden geen afwijkingen gevonden betreffende de kalium, natrium en

    glucose gehaltes. Enkele leverwaarden waren wel afwijkend, hepatopathie is dus een mogelijkheid bij

    deze patiënt. Ook HC is een belangrijke mogelijke oorzaak, aangezien dit tevens de andere

    symptomen kan verklaren. Het is tot op heden echter nog onbekend hoe HC aanleiding geeft tot

    beven. Een derde groep betreft stoornissen in het cerebellum, hierbij zou je ook ataxie en andere

    zenuwstoornissen verwachten wat bij Vixen niet het geval is. Tot slot zijn er de aandoeningen van de

    zenuwen, dit veroorzaakt tevens manken en pijn. Twee symptomen die opnieuw niet voorkomen bij

    Vixen9.

    2.5.5. Wisselende eetlust bij Cushing

    Een typisch symptoom dat vaak wordt gezien bij honden die aan de ziekte van Cushing leiden, is

    polyfagie9,22,28

    . Bij Vixen was er wel een afwijking in eetgedrag, maar dit betreft een wisselende eetlust

    en dus geen polyfagie. Daarom worden nu de mogelijke oorzaken besproken van een wisselende

    eetlust bij een Cushing patiënt die behandeld wordt met Trilostane (Vetoryl®).

    2.5.5.1 Diabetes Keto Acidose (DKA)

    Een veel voorkomende complicatie bij HC is de ontwikkeling van Diabetes Mellitus (DM) doordat het

    hypercorticolisme een insulineresistentie veroorzaakt28

    . Deze insulineresistentie veroorzaakt

    hyperglycemie door een verhoogde gluconeogenese, verhoogde glycogenolyse in de lever en

    verminderd glucose verbruik. Door dit alles stijgt het glucose gehalte in het bloed en dit geeft

    glucosurie via osmotische diurese wat dan weer leidt tot PU/PD. De insulineresistentie veroorzaakt

    ook een verhoogd eiwitkatabolisme waardoor er meer aminozuren in het bloed komen. Indien de DM

    niet goed wordt gecontroleerd kan dit leiden tot een DKA.

    Bij DKA worden er ketonen gevormd in de lever en ontstaat er een metabole acidose, dehydratatie,

    shock en mogelijk zelfs sterfte. Klinisch is dit dan zichtbaar doordat de patiënt plots lethargisch en

    depressief wordt en gedehydrateerd raakt. Daarnaast zullen de dieren stoppen met eten22

    .

    Door de ernst van de symptomen en mogelijkheid op sterfte dient een DKA altijd te worden behandeld

    als een spoedgeval. De behandeling bestaat dan, in volgorde van belang, uit vloeistoftoediening,

    insuline toediening, herstellen van de elektrolytenbalans en de metabole acidose tegengaan24

    .

    2.5.5.2 Bijniermassa

    Een massa in de bijnier kan een tumoraal proces zijn of een hyperplasie van het weefsel door

    overdreven stimulatie. Beide vallen onder de aandoening hypercorticolisme. Deze aandoening wordt

    in deze hele casus uitgebreid besproken.

    Een dusdanige massa leidt tot overproductie van cortisol welke de gluconeogenese stimuleert, net als

    de lipolyse en het eiwitcatabolisme. Hierdoor heeft het lichaam dus een nood aan extra brandstoffen

    in de vorm van energie37

    . Bijgevolg zal de eetlust van deze patient toenemen, al wordt dit vaak niet als

  • 12

    dusdanig opgemerkt door de eigenaar omdat die dat vaak ziet als een teken van goede gezondheid,

    in plaats van een probleem21,22

    . Daarnaast komt polyfagie bij Cushing maar in 46 tot 54% van de

    gevallen voor34

    .

    2.5.5.3 Hypofyse massa

    In dit geval gaat het om de hypofyse afhankelijke vorm van HC waarbij het een macrotumor van de

    hypofyse betreft. Zoals eerder al besproken geeft dit overdreven ACTH-secretie en daardoor

    hypercorticolisme. Het mechanisme van de verandering in eetlust is dan ook dezelfde als besproken

    in 2.5.5.2.

    2.5.5.4 Infectie & Pijn

    Bij Cushing wordt vaak een infectie aan de urinewegen waargenomen doordat de immuniteit wordt

    onderdrukt en het urinair soortelijk gewicht verlaagd.

    Een andere oorzaak waardoor een dier tijdelijk minder tot niet kan eten is pijn. Als deze pijn weg wordt

    genomen door bijvoorbeeld medicatie keert de eetlust weer terug. Dit is voor een eigenaar dan

    zichtbaar als een willekeurige eetlust24

    .

    2.5.5.5 De Trilostane therapie

    Een van de bijwerkingen van het middel Trilostane die kan optreden is anorexie, wat de willekeurige

    eetlust kan verklaren. De trilostane therapie wordt verderop in deze casus uitgebreid besproken.

    2.6. PLAN VAN AANPAK

    Zoals vermeld werd er bij de eigen dierenarts al de diagnose van HC gesteld. Dit werd gedaan op

    basis van een hoge dosis dexamethasone supressietest in combinatie met een UCCR. De eigen

    dierenarts heeft daarop een behandeling ingesteld met Trilostane (Vetoryl®) en heeft Vixen

    vervolgens herhaaldelijk opgevolgd door middel van een ACTH-stimulatie test. Deze twee testen

    zullen nu eerst besproken worden, alvorens het verdere diagnostische en therapeutische plan te

    bespreken.

    2.6.1. High-dose Dexamethasone Supressie (HHDS) test & UCRR

    De UCRR is een test die wordt gebruikt als screening test om na te gaan of er al dan niet HC

    aanwezig is. De HHDS-test is ook een differentiatie test waarmee onderscheid kan worden gemaakt

    tussen hypofyse- en bijnierafhankelijke HC. Door een combinatie van deze testen kan er dus in één

    keer worden nagegaan of er HC aanwezig is en zo ja, welke vorm.

    2.6.1.1 UCRR

    De UCRR staat voor de verhouding tussen corticoid en creatinine in de urine. Bij dieren met HC

    verwacht men gezien de overproductie van cortisol ook een verhoogde excretie van dit hormoon in de

    urine28

    . De UCRR als op zichzelf staande test heeft een hoge sensiviteit, gaande tot wel 100%. De

    specificiteit is daarentegen laag, gaande tot slechts 20%34

    . Deze lage specificiteit betekent dat er

    gemakkelijk vals positieve resultaten worden waargenomen, de hoge sensitiviteit geeft aan dat er

    weinig tot geen vals negatieve resultaten zijn24

    . Om deze reden kan er op basis van een normale

  • 13

    UCRR worden geconcludeerd dat er geen HC aanwezig is, maar er mag niet met zekerheid worden

    geconcludeerd dat er HC aanwezig is indien de C/C ratio gestegen is28,34

    .

    2.6.1.2 HDDS-test

    Bij de HDDS-test wordt er dexamethasone gebruikt, wat een synthetisch glucocorticoïd is. In deze test

    wordt er een dosis van 0,1mg/kg gebruikt34

    . Door de toediening wordt het negatieve feedback systeem

    gestimuleerd wat een daling in ACTH secretie veroorzaakt. Dit op zijn beurt leidt dan weer tot een

    daling van cortisol gehaltes in het bloed en urine welke gemeten kunnen worden. Bij de

    bijnierafhankelijke vorm ligt de oorzaak in een tumor van de bijnierschors die cortisol produceert,

    onafhankelijk van de ACTH-invloed. Hieruit volgt dat de cortisol gehaltes niet duidelijk zullen afnemen

    bij de HDDS-test. Er treedt echter wel een daling op bij de ACTH-afhankelijke vorm van de ziekte van

    Cushing28

    .

    2.6.1.3 HDDS-test & UCCR gecombineerd

    De eigenaar moet deze test thuis uitvoeren. Er worden drie dagen op rij urinestalen verzameld van

    ochtendurine, twee voor toediening van de dexamethasone en een nadien. Na het tweede urinestaal

    wordt de dexamethasone toegediend, dit gebeurt drie keer met tussenpozen van 8 uur. Alle drie de

    keren wordt er een dosis van 0,1 mg/kg toegediend, dit zijn tabletten die per os kunnen worden

    gegeven. Daarna wordt op de derde dag het derde urinestaal genomen. De verschillende stalen

    worden door de eigenaar bij de dierenarts binnengebracht voor onderzoek34

    .

    De C/C ratio’s van alle stalen worden bepaald. Van de eerste twee stalen wordt het gemiddelde

    genomen, dit gemiddelde wordt vergeleken met de C/C ratio van het derde staal. Indien dit

    gemiddelde een waarde lager dan 10 heeft, dan kan de diagnose van HC worden uitgesloten. Is de

    gemiddelde waarde hoger dan 10 dan bevestigd dit de diagnose. Liggen de metingen van de eerste

    twee dagen rond de 10, dan dient de test enkele maanden later herhaald te worden. Vervolgens wordt

    het verschil tussen het gemiddelde van de eerste twee dagen en het staal van de derde dag

    beoordeeld. Indien de waarde van het derde staal minder dan 50% is van de gemiddelde C/C ratio

    van de eerste twee dagen, dan kan geconcludeerd worden dat de oorzaak van de HC ligt in een

    hypofysetumor. Is de waarde op dag drie echter meer dan 50% van het gemiddelde, dan wijst dit op

    een bijnierschorstumor of een niet suppressieve dexamethasone resistente hypofysetumor. Het

    onderscheid hiertussen kan worden gemaakt via ACTH-bepalingen in plasma, echografie van de

    bijnieren en een CT en/of MRI-scan van de hypofyse11,22,34,40

    .

    2.6.2. Controle via ACTH-stimulatie test

    Op basis van de HDDS-test&UCCR werd er door de eigen dierenarts een behandeling ingesteld met

    Trilostane (Vetoryl®). Op de verschillende terugbezoeken werd het effect van deze therapie

    beoordeeld via ACTH-stimulatie (ACTH-stim) testen.

    2.6.2.1 De ACTH-stim test

    Het principe achter deze test is dat het vermogen van de bijnieren wordt gemeten om bij een

    maximale ACTH stimulatie extra cortisol vrij te stellen. Bij de ziekte van Cushing stellen de bijnieren

    een overmatige hoeveelheid cortisol vrij. De test kan hierdoor worden gebruikt om de diagnose te

  • 14

    stellen. Bij gezonde dieren liggen de absolute cortisolwaarden tussen de 20 en 250 nmol/l pre-ACTH

    en tussen de 200 en 450 nmol/l post-ACTH. Als de waarden post-ACTH >600nmol/l zijn, bevestigd dit

    de diagnose van HC11,22

    . Het is echter niet mogelijk om onderscheid te maken tussen de hypofyse

    afhankelijke en bijnier afhankelijke vorm. Bij normale testresultaten kan HC echter niet worden

    uitgesloten aangezien 20% van de patiënten met deze aandoening normale testresultaten hebben, in

    het geval er bijwerkingen optreden kan dit zelfs oplopen tot 50%28

    .

    De uitvoering van de ACTH-stim test gebeurd bij de dierenarts. Er wordt een serumstaal genomen

    waarna een dosis van 0,25mg28

    synthetisch ACTH (Synacthen®) wordt toegediend via intramusculaire

    of intraveneuze weg. Na 60-90 minuten11

    wordt er opnieuw een serumstaal genomen. Van beide

    stalen worden vervolgens de absolute cortisol waarden bepaald.

    2.6.2.2 Trilostane (Vetoryl®)

    Trilostane is een synthetische competitieve steroïde inhibitor die de synthese van 3β-hydroxysteroïd

    dehydrogenase blokkeert28,32

    . Dit enzym is verantwoordelijk voor de omzetting van pernenolone naar

    progesteron, welke dus bijgevolg ook wordt geblokkeerd. Het gevolg hiervan is de inhibitie van cortisol

    productie. Deze onderdrukking duurt echter maar twee tot zes uur. De werking van Trilostane wordt

    verderop in deze casus verder besproken.

    2.6.2.3 Opvolging Trilostane (Vetoryl®) therapie

    De ACTH-stim test wordt naast diagnosemiddel ook gebruikt als reservecapaciteit om de efficaciteit

    van de trilostane te beoordelen32

    . Het doel van de behandeling is om de overdreven cortisolproductie

    bij Cushing te onderdrukken, maar als deze productie te sterk wordt onderdrukt induceert men

    iatrogeen hypocorticolisme. Door middel van de ACTH-stim test wordt nagegaan of de bijnieren

    voldoende extra cortisol vrij kunnen stellen na ACTH-toediening ondanks de onderdrukking door de

    Trilostane.

    De post-ACTH waarden waarnaar wordt gestreefd bij Trilostane therapie moeten tussen de 40 en 150

    nmol/L liggen. Indien de waarden hieronder liggen dient de therapie gedurende een week te worden

    gestopt om vervolgens terug op te starten aan een lagere dosis32

    . Indien de post-ACTH

    cortisolwaarde tussen de genoemde grenswaarden ligt, maar er geen klinische verbetering is, wordt

    het aangeraden de Trilostane (Vetoryl®) tweemaal daags te gaan toedienen in plaats van eenmaal

    daags28,31

    .

    2.6.3. Aanvullende onderzoeken

    2.6.3.1 Echografie abdomen

    Via de testen bij de eigen dierenarts werd al vastgesteld dat Vixen waarschijnlijk een tumoraal proces

    in één of beide bijnieren heeft. Om dit te bevestigen is beeldvorming van de bijnieren nodig. Het

    uitzicht van beide bijnieren dient te worden bekeken: gaat het om een unilateraal of bilateraal

    probleem en hoe groot is de tumor? Anderzijds moeten de overige organen in beeld worden gebracht

    om na te gaan of er uitzaaiingen of secundaire afwijkingen aanwezig zijn.

  • 15

    Figuur 5: echografisch beeld van een vergrote bijnier bij een hond met bijnier afhankelijke HC

    7

    Door de toename in ervaring van radiologen en de verbeterde apparatuur is het tegenwoordig

    mogelijk om bij vrijwel alle gezonde honden de bijnieren in beeld te brengen. Bij grote, obese honden

    en honden met een diepe borstkas kan het echter lastig zijn om de bijnieren te visualiseren.22,34

    De rechter bijnier is moeilijker in beeld te brengen dan de linker, dit komt omdat de rechter dieper en

    meer craniaal onder de ribbenboog ligt. De rechter bijnier ligt craniomediaal van de rechter nier en ligt

    ingesloten tussen de mesenteriale arterie (craniale zijde) en de vena cava (caudale zijde). De locatie

    van de linker bijnier is variabeler22

    .

    Op basis van de HDDS-test en UCRR is vastgesteld

    dat de HC bijnierafhankelijk is, we verwachten op

    echo dan ook bepaalde zaken te vinden. Om te

    beginnen zal de aangetaste bijnier een onregelmatig,

    afgerond en wisselend echogeniciteits beeld vertonen.

    Daarnaast is de bijnier duidelijk vergroot bij een

    tumor, zie Figuur 5. De normale dikte is 3 tot

    7,5mm34

    . Bij kleine tumoren, 3cm doorsnede, is de bijnier

    bijna volledig onherkenbaar geworden met een volledige onregelmatig oppervlak. Een tweede zaak

    welke we mogelijk kunnen waarnemen is invasie in de omringende bloedvaten en compressie van de

    aangrenzende organen28

    . Een derde controlepunt is de lever. Bij HC is er vaak hepatomegalie

    aanwezig, anderzijds dient er te worden gecontroleerd op metastases in dit orgaan23,24

    .

    Op basis van de echografie beelden is er vast te stellen of er een tumor van de bijnier aanwezig is,

    wat daarentegen niet kan worden vastgesteld is of het om een adenoma (benigne) of een carcinoma

    (maligne) gaat. Over het algemeen geldt dat hoe groter de massa is, des te waarschijnlijker het is dat

    het om een carcinoma gaat28

    . Er wordt zelfs gesteld dat massa’s groter dan 4cm altijd maligne zijn34

    .

    Indien het om een unilaterale tumor gaat, verwacht men dat de contralaterale bijnier sterk verkleind tot

    onzichtbaar is op echografie. Dit komt doordat de ACTH gehaltes sterk dalen als gevolg van de tumor

    waardoor de normale bijnier ook niet meer wordt gestimuleerd tot corticoïden productie en dus

    atrofieert. De afmeting is doorgaans nog maximaal 3mm22,28,34

    .

    Tot slot kunnen er nog enkele andere abnormaliteiten worden waargenomen, te weten: mineralisatie

    van de bijnieren, verplaatsing van de nier en invasie in de vena cava34

    .

    2.6.3.2 RX Thorax

    Radiografische (RX) opnames van de thorax zijn aangewezen om meerdere reden. De voornaamste

    hiervan is dat een bijnier carcinoma tot metastases kan leiden in de lever en longen. Deze metastases

    kunnen, mits groot genoeg, zichtbaar zijn als zones met verhoogde opacitieit op een thorax RX28

    . Het

    is naar prognose en behandelingsmogelijkheden toe belangrijk om te weten of de tumor al is

    uitgezaaid of niet.

  • 16

    Andere zaken die bij HC zichtbaar kunnen zijn op radiografische opnamen zijn ten eerste mineralisatie

    van de wand van trachea en bronchen. Ten tweede heeft Cushing in zeldzame gevallen pulmonaire

    thrombo-embolisme en congestief hartfalen als bijkomende complicatie. Dit is op RX te herkennen

    aan volgende zaken: pleurale effusie, vergrote diameter van pulmonaire arteries en overperfusie van

    deze arteries22

    .

    2.6.3.3 Urine Onderzoek

    Dit onderzoek is een belangrijk gedeelte van de diagnostische aanpak bij Cushing patiënten. Dit

    omdat deze dieren vaak een verminderd urine concentrerend vermogen hebben. Daar waar het

    normale soortelijk gewicht van urine tussen 1.025 en 1.035 ligt, ligt dit bij dieren met Cushing in 80%

    van de gevallen onder de 1.015 tot 1.020 34

    . Een ander urinair probleem dat bij 50% van deze dieren

    voorkomt is een urineweg infectie (UWI). De oorzaak van deze UWI ligt in urine retentie naar de blaas

    omdat deze zich onvoldoende ledigt ten gevolge van de spierzwakte die ontstaat door de

    hypercorticolisme. Een neveneffect van de hypercorticolisme is dat klinische symptomen worden

    onderdrukt waardoor de infectie ongemerkt kan opklimmen naar de nieren en aldus kan uitbreiden tot

    pyelonefritis. Als derde is er bij 45% van de Cushing patienten een proteinurie aanwezig, hiervan

    wordt gesproken indien de proteine:creatinine ratio >1.0 is, wat geassocieerd kan zijn met

    systemische hypertensie22

    . Bij Vixen is er nog een bijkomende reden om de urine te testen, namelijk

    de klachten van PU/PD en incontinentie. Beide klachten zouden te verklaren zijn door de HC, maar

    andere oorzaken dienen te worden uitgesloten.

    De urine kan worden opgevangen door de eigenaar, probleem hierbij is echter dat de urine dan niet te

    testen is op UWI omdat de distale urinewegen niet steriel zijn. Een betere mogelijkheid in deze context

    voor urine collectie is het uitvoeren van een cystocenthesis.

    2.7. RESULTATEN

    2.7.1. HDDS-test & urine C/C ratio’s

    Als we kijken naar de uitslagen (zie Bijlage 1: Resultaat HDDS-Test & C/C-ratio) van deze test bij

    Vixen, zien we dat de C/C ratio van de eerste dag 31,22 bedroeg en van de tweede dag 26,02. Dit

    komt neer op een gemiddelde van 28,62, welke beduidend hoger is dan de grenswaarde van 10. Dit

    resultaat is suggestief voor HC, enkel deze uitslag is weinig specifiek maar in combinatie met de

    klachten en het bloedonderzoek kan men deze uitslag zien als bevestiging van de diagnose. Vergelijkt

    men deze gemiddelde waarde met de meting van dag drie, dan ziet men dat de C/C ratio toen 20,81

    bedroeg. De helft van het gemiddelde van dag een en twee is 14,31, de C/C ratio op dag drie is dus

    met 20,81 beduidend meer dan 50% van het gemiddelde. Dit leidt tot de conclusie dat het bij Vixen

    om een bijnierschorstumor of niet suppressieve dexamethasone resistente hypofysetumor gaat.

    2.7.2. ACTH-stimulatie test

    Op 10 april 2010 werd Vixen opnieuw aangeboden bij de eigen dierenarts, er is toen voor de eerste

    maal een ACTH-stim test uitgevoerd. De post-ACTH cortisol waarde bedroeg toen 17 nmol/L. Dit is

    lager dan de grenswaarde van 40nmol/L en zoals besproken in 2.6.2.3 dient de behandeling dan te

    worden gestopt gedurende een week om vervolgens met een lagere dosis te worden hervat. Dit is bij

  • 17

    Vixen ook gebeurd, op 12 april 2010 werd de behandeling van 120mg/dag Trilostane (Vetoryl®)

    gestopt om op 19 april aan een dosis van 90mg/dag te worden herstart.

    Op 3 mei 2010 is er opnieuw een ACTH-stim test uitgevoerd bij de eigen dierenarts, de post-ACTH

    cortisol waarde bedroeg toen 50nmol/L. Dit ligt tussen de waarden waarnaar gestreefd wordt bij

    Trilostane (Vetoryl®) therapie, namelijk 40-150 nmol/L. Op dat moment ging het redelijk met Vixen en

    was er dus geen aanpassing nodig in de dosering van de therapie.

    Op 31 mei 2010 werd er voor de derde keer een ACTH-stim test gedaan, op een moment dat het

    klinisch weer slechter ging met Vixen. De post-ACTH cortisol waarde bedroeg bij deze test 33nmol/l.

    Dit ligt opnieuw onder de grenswaarden waarnaar gestreefd wordt. De dosis werd verlaagd naar 2x

    daags 30mg in plaats van de 90mg 1x daags.

    De volledige uitslagen van de ACTH-stim testen vind u in de Bijlage 3: resultaat ACTH-stim testen.

    2.7.3. Resultaten echografie abdomen

    Op de dag van aanbieden in de Universitaire kliniek, 21 juni 2010, is er bij Vixen een echografie

    uitgevoerd van het abdomen. Om te beginnen werden de bijnieren bestudeerd. De rechter bijnier was

    op echografie volledig normaal, de linker bijnier echter had een afwijkende craniale lob. Deze lob was

    vergroot, ongeveer 3cm, en afgerond met een heterogeen karakter. Op figuur 6 en 8 ziet u de

    echobeelden van de linker bijnier. Op figuur 9 ziet u de rechter bijnier.

    Ook de rest van het abdomen is beoordeeld door middel van de echografie. Ter hoogte van de lever

    en de milt werden ook afwijkingen gevonden. In de lever heeft men een grote heterogene hypo-

    echogene massa gevonden in de rechterlob. Deze massa van 7cm groot was vergroeid met, en

    binnengedrongen in, de galblaas. Zie voor het beeld figuur 10. In de linker lob werd eveneens een

    massa gevonden. Deze was 3cm groot en homogeen hyper echografiegeen. In de milt werd een

    kleine hypo-echografiegene massa van 0,4 bij 0,8 cm gevonden, welke te zien is op figuur 7

    Figuur .

    Onder begeleiding van echografie werd er via cystocentesis urine afgenomen voor verder onderzoek.

    Ook werd de hetorogene massa in de rechter leverlob aangeprikt door middel van een fijne naald

    aspiraat. Het verkregen weefsel werd vervolgens cytologisch onderzocht.

    De resultaten van de echografie komen overeen met hetgeen we verwachtten te zien bij een patiënt

    met bijnierafhankelijke HC. Daarnaast is er een verdenking van metastasen.

    2.7.4. Resultaten RX thorax

    Op 21 juni 2010 zijn er tevens RX’en genomen van de thorax van Vixen in het kader van het opsporen

    van metastasen. Er werden geen metastasen waargenomen op de RX, hetgeen echter de

    aanwezigheid van metastasen niet uitsluit. Dit omdat metastasen kleiner dan 5mm niet zichtbaar zijn

    op RX. De thorax RX werd als volledig normaal beoordeeld, zoals te zien op Figuur 1 en Figuur 7.

  • 18

    Figuur 8: linker bijnier. Doorsnede =2,74cm Figuur 9: rechter bijnier. Doorsnede = 0,56cm

    Figuur 6: linker bijnier. Doorsnede = 2,74cm

    Figuur 10: Lever met een massa van 6,76cm

    Figuur 7: Milt, met een massa van 0,8cm bij 0,38cm

    Figuur 12: dorsoventrale opname van thorax

    Figuur 7: laterale opname van de Thorax

  • 19

    2.7.5. Resultaten urineonderzoek

    Ook bij het urineonderzoek zijn enkele afwijkingen gevonden. Zo was het soortelijk gewicht van

    Vixen’s urine hypostenurisch(1.003). De andere afwijking betreft het eiwit gehalte. De eiwit/creatinine

    ratio is 5,81. Op basis van de ACVIM richtlijnen kan men stellen dat dit een uitgesproken proteïnurie

    is. De volledige uitslagen vind u in Bijlage 4: resultaten urine onderzoek Merelbeke

    Er is bij Vixen dus duidelijk sprake van een erge proteïnurie enerzijds en een hypostenurie anderzijds.

    Dit zijn mogelijke symptomen die te verwachten zijn bij patiënten met Cushing.

    2.7.6. Resultaten van de cytologie van de levermassa

    Zoals eerder vermeld werden er op echografie twee massa’s gezien in de lever, de massa in de

    rechterleverlob is aangeprikt en daarvan werden preparaten gemaakt die cytologisch zijn onderzocht.

    De preparaten bleken van goede kwaliteit te zijn met redelijk wat bloedbijmenging. Er werden grote

    grote clusters hepatocyten gezien met een uitgesproken vettige degeneratie. Er waren enkele

    mitosefiguren aanwezig, net als een milde anisocytose en anisokaryose.

    Er werd geen neuro-endocrien weefsel aangetroffen, waardoor er geen indicatie is dat de

    levermassa’s metastasen zijn van een bijniertumor. Dit is echter op cytologie niet met 100% zekerheid

    te zeggen, hiervoor zou men een histologisch onderzoek van een leverbiopt moeten uitvoeren.

    2.8. DIAGNOSES

    De eigen dierenarts bevestigde de aanwezigheid van de ziekte van Cushing door vermoedelijk een

    bijniertumor of dexamethasone resistente hypofysetumor. Op onze kliniek werd de aanwezigheid van

    een bijniermassa links bevestigd.

    2.8.1. Te verklaren symptomen

    In paragraaf 2.5 worden voor de hoofdsymptomen van Vixen de verschillende differentiaal diagnoses

    besproken. Deze hoofdklachten waren PU/PD, incontinentie, abdominale distentie en het beven.

    Zoals in de betreffende paragraven besproken, kunnen al deze klachten worden veroorzaakt door de

    ziekte van Cushing.

    Zo is de PU/PD mogelijk te verklaren doordat cortisol een verstoring van de ADH-functie geeft, PU/PD

    is een klacht die in 80% van de Cushing gevallen werd beschreven. De incontinentie bij deze

    aandoening is dan te verklaren als gevolg van de PU/PD: de patiënt produceert dusdanig meer urine

    dat deze het simpelweg minder lang opgehouden kan worden aangezien de blaascapaciteit niet

    veranderd. De abdominale distentie door Cushing zou als oorzaken kunnen hebben:

    hypercorticolisme leidt tot verhoogd eiwit katabolisme waardoor de (buik)spieren verslappen, een

    tweede mechanisme is de redistributie van vet naar het abdomen en een derde is het optreden van

    hepatomegalie. Pathologisch beven is op zijn beurt dan weer te verklaren door diverse metabole

    stoornissen, waaronder ook HC.

    Andere klachten die aanwezig waren bij Vixen zijn lethargie, zwakte en inspanningsintolerantie. De

    verslapping van spieren en spierafbraak leidt er logischerwijs toe dat de spieren minder kracht kunnen

  • 20

    leveren en dus sneller vermoeid zijn. Hetgeen de lethargie, zwakte en inspanningsintolerantie

    verklaard23

    .

    Een laatste klacht die door Cushing verklaarbaar is, is vermageren. Hypercorticolisme geeft een hoger

    verbruik van glucose, vetafbraak en eiwit afbraak. De reserves verminderen en de spiermassa neemt

    af, dit alles tezamen leidt tot een gewichtsverlies. Dit is echter een symptoom wat eigenaren vaak niet

    opvalt, zij hebben door de abdominale distentie juist het idee dat de hond is aangekomen.

    2.8.2. Niet te verklaren symptomen

    Zoals ook al eerder besproken, wordt er bij HC polyfagie verwacht. De klacht van een kieskeurige

    eetlust is dan ook niet perse direct verklaarbaar door de ziekte van Cushing. Voor andere mogelijke

    oorzaken van een kieskeurige eetlust verwijs ik u naar paragraaf 2.5.5

    2.9. BEHANDELING

    Voor de behandeling van bijnier afhankelijke HC zijn drie mogelijkheden. Namelijk een chirurgische,

    een chemotherapeutische en een medicamenteuze behandeling. Al deze opties zullen nu worden

    besproken.

    2.9.1. Adrenalectomie

    Adrenalectomie is de gouden standaard voor bijnierafhankelijke HC. Het is een technisch moeilijke

    operatie die moet worden uitgevoerd door een ervaren chirurg34

    via een paracostale flank

    benadering22

    . Het is belangrijk om van tevoren te weten of er al metastasen of invasie van bloedvaten

    aanwezig is. Als dit het geval is, verhoogd dit het risico van de operatie. Anderzijds is het risico van de

    operatie ook hoger als de patiënt bijkomende ziekten heeft of al lijdt aan secundaire complicaties door

    de Cushing zoals pulmonaire trombo-embolisme (PTE) of hypertensie28

    .

    Het risico op complicaties wordt hoger naarmate de bijnier massa groter is. Als de massa groter dan 6

    cm is, is de ingreep zelfs voor een ervaren chirurg zeer moeilijk28

    . Complicaties treden op na 50% van

    de operaties. Mogelijke complicaties zijn pancreatitis, pneumonie, PTE, acuut nierfalen en sepsis. Een

    andere complicatie is dat er teveel bijnierweefsel wordt weggenomen waardoor de glucocortoïd levels

    in het bloed te laag worden. Men spreekt dan van hypo-adrenocorticisme34

    .

    Mogelijkerwijs zijn er minder complicaties als de patiënt pre-operatief wordt gestabiliseerd via

    medicamenteuze therapie, dit is echter nog niet aangetoond32

    .

    Deze behandelingsmogelijkheid is ook besproken met de eigenaren van Vixen. Zij wensten op basis

    van de hoge leeftijd van de hond en aanwezigheid van levermassa’s geen chirurgie meer uit te

    voeren.

  • 21

    2.9.2. Chemotherapie

    Het gebruikte middel bij chemotherapie is Lysodren® met als werkzame stof Mitotane, een

    cytostaticum. Het is een medicatie die necrose veroorzaakt in de zone fasciculata en reticularis die de

    glucocorticoïden produceren. De zone glomerulosa die de mineralocorticoïden produceert is minder

    gevoelig voor de mitotane34

    .

    Het middel kan op twee manieren worden gebruikt. De eerste is om de HC te stabiliseren. De tweede

    is om de bijnierschors volledig te vernietigen. Nadeel hiervan is dat er hypo-adrenocorticisme wordt

    geïnduceerd en er glucocorticoïden en mineralocorticoïden moeten worden gesupplementeerd28

    .

    Mitotane is een therapie waarmee goede resultaten kunnen worden behaald voor de hypofyse

    afhankelijke HC. Bijnier tumoren zijn echter relatief resistent tegen de cytoxische effecten van het

    middel waardoor vaak niet het beoogde resultaat wordt bereikt23,32

    .

    Mitotane (Lysodren®) wordt steeds minder gebruikt als behandeling van bijnier afhankelijke HC. Dit

    komt onder andere door de vele bijwerkingen die het product kent. Directe bijwerkingen zijn: lethargie,

    anorexie, braken, ataxie, stupor en blindheid. Secundair kan men door overdosage ook nog

    hypocorticolisme en hypoaldosteronisme induceren28

    . Bijkomende redenen waarom het steeds minder

    gebruikt wordt is de opkomst van het geregistreerde middel Trilostane (Vetoryl®), de verminderde

    beschikbaarheid en hogere kosten van Mitotane (Lysodren®)11

    .

    2.9.3. Trilostane (Vetoryl®)

    Het is de behandeling met Trilostane (Vetoryl ®) die door de eigen dierenarts van Vixen is opgestart

    en die de eigenaren wensten. Daarom zal deze mogelijkheid nu uitgebreid worden besproken.

    2.9.3.1 Werkingsmechanisme

    De scheikundige naam van trilostane is 4,5-epoxy-17-hydroxy-3-oxoandrostane-2-carbonitrile33

    . Het is

    een synthetische steroïde die de ACTH stimulatie van de bijnieren afremt. Dit wordt gedaan door een

    blokkage van het 3-beta-hydroxysteroïd-dehydrogenase, welke een essentiële rol speelt bij de

    steroïdproductie, waaronder bijvoorbeeld cortisol. Deze inhibitie is dosisafhankelijk en is reversiebel.

    Het heeft bij een hoge dosering ook een invloed op de gonadale steroïdproductie20,31

    .

    2.9.3.2 Werkzaamheid

    In 70% van de gevallen van HC blijkt Trilostane een effectief middel en doet het de symptomen

    verdwijnen. PU/PD en polyfagie verdwijnen doorgaans binnen vier weken na de start van de

    behandeling, huidafwijkingen binnen vier maanden. Het is zeer effectief in het doen dalen van de post-

    ACTH stimulatie cortisol waarden, in 80% van de gevallen daalt deze waarde binnen een maand tot

    onder de grenswaarde van 250 nmol/L20,31

    .

    Het middel wordt hoofdzakelijk gebruikt bij de behandeling van hypofyse afhankelijke HC, maar wordt

    inmiddels ook toegepast bij bijnier afhankelijke HC. Er zijn nog maar een beperkt aantal studies

    gedaan naar de werkzaamheid bij de bijnier afhankelijke vorm, maar in deze studies werd de

    werkzaamheid wel aangetoond6,15

    . Er kan een verlengde overlevingstijd tot 2 jaar worden verkregen.

    Ondanks dat Trilostane geen cytotoxisch product is en dus geen enkele invloed heeft op de groei van

  • 22

    tumoren, blijkt het middel bij bijnierafhankelijke Cushing hetzelfde effect te hebben als bij de hypofyse

    afhankelijke Cushing32

    .

    Er is ook gekeken naar een mogelijk verschil in werkzaamheid tussen Mitotane en Trilostane. Hieruit

    bleek dat bij 17 honden behandeld met Trilostane een gemiddelde overlevingsduur van 533 dagen

    werd waargenomen, terwijl men bij 23 honden behandeld met Mitotane een gemiddelde

    overlevingsduur van 446 dagen constateerde. Het aantal bestudeerde honden was echter te weinig

    om betrouwbare conclusies te kunnen trekken4.

    2.9.3.3 Behandeling

    Het doel van de behandeling is om productie van bijnier steroïden te remmen en om hierdoor een

    klinische verbetering te krijgen zonder de ontwikkeling van verdere ziekte. Op de consensus meeting

    van de World Small Animal Veterinary Association in Amsterdam is op 19 april 2006 door

    endocrinologen uit zeven Europese landen een dosering vastgesteld die afhankelijk is van het

    lichaamsgewicht. Namelijk een dosis van 2-5mg/kg SID, waarbij men bij honden lichter dan 10 kg het

    best in de onderste regio van het dosis-bereik gaat zitten. Voorheen werd er gedoseerd op basis van

    drie gewichtsklasses: honden onder 5kg kregen 30mg SID, honden tussen 5 en 20kg kregen 60mg

    SID en dieren zwaarder dan 20kg kregen 120mg SID35

    .

    De dosering dient vervolgens goed opgevolgd te worden door middel van ACTH-stim testen. De

    eerste dient te gebeuren op 10 tot 14 dagen na de start van de behandeling en vervolgens iedere drie

    maanden20,28,33

    .

    De opvolging via de ACTH-stim test en de aanpassingen die op basis hiervan dienen te worden

    gedaan, werden besproken in 2.6.2

    2.9.3.4 Complicaties van Trilostane

    De voornaamste bijwerking die door het gebruik van Trilostane veroorzaakt kan worden, is het

    induceren gastro-intestinale nevenwerkingen. Een tweede complicatie is het veroorzaken van necrose

    van de bijnieren. Hierdoor valt de productie van de glucocorticoïden weg waardoor het overschot

    omslaat in een tekort. We spreken dan van hypo-corticolisme, De patiënt dient soms levenslang met

    glucocorticoïden te worden gesupplementeerd. De necrose kan zelfs leiden tot acute sterfte10,20

    . Het

    exacte mechanisme achter het ontstaan van de necrose door trilostane is nog niet bekend15

    , wellicht

    door verhoogde ACTH waarden door het wegvallen van het feedback systeem.

    Naast de hypocorticolisme die door de necrose wordt veroorzaakt, en dus blijvend is, kan men met de

    Trilostane (Vetoryl®) ook iatrogeen hypo-adrenocorticsme induceren. In dit geval ligt de oorzaak in

    een te hoge dosering van het middel, welke op te lossen valt door de behandeling gedurende een

    week te stoppen en vervolgens te herstarten aan een lagere dosering15,31

    . De symptomen die gepaard

    gaan met de hypoadrenocorticisme zijn zwakte, lethargie, anorexie, braken en diarree20

    .

    Trilostane (Vetoryl®) inhibeert niet enkel de productie van glucocorticoïden, maar ook van de

    mineralocorticoïden waaronder aldosterone, dit noemt men hypo-adrenocorticisme. Door dit effect kan

    de ionenhuishouding worden verstoord met een hyperkaliemie tot gevolg31

    . Het gaat hierbij echter

  • 23

    slechts om een milde stijging van het kalium gehalte in het serum36

    . Om klinische symptomen te

    voorkomen dienen kaliumsparende diuretica daarom te worden vermeden20,31

    .

    Een succesvolle behandeling met Trilostane (Vetoryl ®) kan tevens aanleiding geven tot de

    ontwikkeling van ziekten die voorheen onderdrukt werden door het hypercorticolisme15

    . Zo kan een

    subklinische renale disfunctie overgaan tot nierinsufficiëntie en kan een subklinische arthritis

    evolueren naar een symptomatische vorm20

    . In zeldzame gevallen kunnen ook levensbedreigende

    aandoeningen zich ontwikkelen, zoals auto-immuun ziekten en lymfoma’s31

    .

    Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen zijn ataxie, hypersalivatie, braken, diarree, zwellingen,

    spiertremoren, huidveranderingen en plotse sterfte5,15,20

    .

    Er werden geen gevaarlijke interacties waargenomen bij simultane toediening van de Trilostane

    (Vetoryl ®) en diverse NSAID’s, Antibiotica en insuline31

    . Wel dient de combinatie van Trilostane

    (Vetoryl ®) met andere cortisol reducerende middelen, zoals mitotane en ketoconazole, te worden

    vermeden. Dit omdat er op deze wijze iatrogene hypo-adrenocorticisme kan worden geinduceerd20

    .

    2.9.3.5 Voordelen

    Trilostane is een stof die door honden over het algemeen goed wordt verdragen en wordt dan ook als

    een veiliger, voor zowel de patiënt als de eigenaar, product dan mitotane beschouwd. Daarnaast is de

    kostprijs vele malen lager en zijn er minder complicaties met Trilostane (Vetoryl ®) in vergelijking met

    Mitotane (Lysodren ®)11,31

    .

    2.10. OORZAKEN VAN PLOTSE STERFTE BIJ CUSHING

    Zoals besproken in 2.6.2 en 2.9.3 dient een behandeling met Trilostane (Vetoryl ®) te worden

    opgevolgd via ACTH-stim testen. Helaas is Vixen op 24 juni 2010, drie dagen na aangeboden te zijn

    op de faculteitskliniek in Merelbeke, plotseling overleden. Daarom zullen in deze paragraaf de

    mogelijk oorzaken van de plotse sterfte worden besproken.

    2.10.1. Trilostane (Vetoryl ®)

    Trilostane (Vetoryl ®) kan via verschillende wegen leiden tot plotse sterfte. Deze zullen nu kort

    besproken worden.

    2.10.1.1 Necrose ten gevolge van de therapie.

    In sommige gevallen kan Trilostane (Vetoryl ®) aanleiding geven tot het necrotiseren van de bijnieren,

    hetgeen leidt tot een tekort van gluco- en mineralocorticoïden. Met de huidige kennis over de werking

    van Trilostane is echter nog geen verklaring te vinden voor het necrotiseren van de bijnieren, men

    vermoed dat de oorzaak ligt in een overdreven stimulatie door ACTH35

    . Necrose van de bijnieren is

    normaal gesproken zichtbaar op een echografie. Aangezien er bij Vixen drie dagen voor het overlijden

    een echografie werd uitgevoerd en daarop geen tekenen van necrose werden waargenomen, is dit

    weinig waarschijnlijk als oorzaak van de plotse sterfte.

  • 24

    2.10.1.2 Iatrogeen hypo-adrenocorticisme door overdosering

    Zoals besproken in paragraaf 2.9.3.4 wordt de cortisol synthese teveel geblokkeerd bij een te hoge

    dosis van de Trilostane (Vetoryl ®) waardoor er tekorten ontstaan in zowel gluco- als eventueel

    mineralocorticoïden. De hyperkaliëmie die hierdoor ontstaat kan aanleiding geven tot sterfte door

    shock en aritmiën. Indien de kalium gehaltes in het bloed meer dan verdubbelen geeft dit namelijk

    aanleiding tot verminderde contracties en aritmieën van het hart37

    . Ondanks het feit dat de therapie

    werd aangepast waarbij de dosis werd verlaagd, bleven de resultaten van de ACTH-stim testen aan

    de lage kant. Dit sluit iatrogeen hypo-corticolisme als mogelijke doodsoorzaak dan ook niet uit. Maar

    indien Natrium en Kalium gehalten niet sterk afwijkend waren, is een uitgesproken mineralocorticoìden

    tekort uit te sluiten.

    2.10.2. Pulmonair Thrombo Embolisme (PTE)

    PTE is een obstructie van pulmonaire arteries en arterioles door bloedklonten. Deze klonten kunnen

    lokaal ontstaan, dit is primaire pulmonaire thrombosis, of ze kunnen ontstaan op een andere locatie en

    migreren naar de pulmonaire vaten. In dat geval spreekt men van pulmonair embolisme21

    .

    Het ontstaan van thrombosis is afhankelijk van drie factoren, namelijk: veranderingen in de

    bloedvatwand, stase van de bloedvloei en als derde veranderingen in de bloedsamenstelling. Dit

    laatste wordt ook omschreven als hypercoagulabiliteit21

    .

    De meest voorkomende oorzaak van PTE is parasitair, namelijk door dirofilaria immitis. Ook wel

    hartworm genoemd in de volksmond18

    . Andere aandoeningen die worden geassocieerd met PTE zijn

    hartfalen, sepsis, nefrotisch syndroom, neoplasie, hemolotische anemie en tot slot ook

    hypercorticolisme23

    . Deze aandoeningen geven aanleiding tot PTE omdat zij hemostatische

    afwijkingen veroorzaken waardoor hypercoagulabiliteit ontstaat. Enkel hartfalen leidt via een ander

    mechanisme tot PTE21

    . Een laatste mogelijke oorzaak van PTE is Disseminated Intravascular

    Coagulation (DIC). Zoals eerder vermeld werd er op het urine onderzoek een uitgesproken proteïnurie

    waargenomen, dit betekent dat er eiwitten verloren gaan waaronder ook het plasma proteïne

    antithrombine III24

    . Dit is een proteïne dat normaal gesproken stollingsfactoren bindt uit het bloed om

    intravasculaire stolling te voorkomen, indien er een tekort optreedt leidt dit dus tot hypercoagubiliteit38

    .

    Een PTE ten gevolge van DIC is bij Vixen dan ook zeker een mogelijk oorzaak van de plotse dood.

    De klinische symptomen die PTE kunnen worden waargenomen zijn sterk variabel. De meest

    voorkomende zijn acute dyspnee, tachypnee, depressie en shock. Andere tekenen zijn hoesten,

    cyanose, hypoperfusie en syncopes. Indien de PTE leidt tot een sterk verminderde cardiac output, dan

    kan dit aanleiding geven tot collaps, shock en plotse sterfte23

    .

    2.10.3. Hypertensie & congestief hartfalen

    De meest voorkomende oorzaak van secundaire hypertensie is nierinsufficiëntie. Maar ook

    endocriene aandoeningen kunnen leiden tot hypertensie. De belangrijkste in deze categorie is

    hypercorticolisme. Het mechanisme hierachter is dat de hoge gehaltes aan cortisol aanleiding geven

    tot verhoogde productie van angiotensine. De hogere gehaltes van deze stof leiden tot angiotensine

  • 25

    gemedieerde vasoconstrictie en bijgevolg tot hypertensie. Andere mogelijke endocriene oorzaken zijn

    hyperthyroïdie, hypothyroïdie en een feochromocytoma19

    .

    Door de vasoconstrictie is er een hogere hydrostatische druk nodig om het bloed door de vaten heen

    te pompen, de druk zal bijgevolg toenemen in de arteriën. Men spreekt van arteriële hypertensie

    indien de systolische druk meer dan 180mmHg bedraagt. Door de verhoogde druk ontstaat er

    exsudatie van vocht, plasma of bloed. Het gevolg hiervan is beschadiging van eindorganen8.

    De arteriele hypertensie kan aanleiding geven tot het ontstaan van congestief hartfalen, dit speelt zich

    dan af ter hoogte van het rechter hart aangezien er door de hypertensie een verhoogde vullingsdruk is

    vanuit het lichaam. Symptomen die hierbij kunnen worden gezien zijn verstopping van lever en milt,

    congestie van de systemische venen, pleurale effusie, ascites, pericardiale effusie en subcutaan

    oedeem. Tot slot kunnen er hart artimieën optreden met de dood tot gevolg41

    . Op echografie en

    lichamelijk onderzoek werd geen van deze symptomen waargenomen. Voor zover bekend werd er

    geen bloeddruk gemeten bij Vixen, dit had idealiter moeten gebeuren gezien het feit dat hypertensie

    een mogelijke complicatie zou kunnen zijn bij patiënten met de ziekte van Cushing.

    2.10.4. Overige oorzaken

    Cortisol is een hormoon wat onder andere het immuunsysteem remt, bij hypercorticolisme wordt het

    immuunsysteem blijvend overmatig onderdrukt37

    . Hierdoor is het lichaam vatbaarder voor allerlei

    infecties. Het is altijd mogelijk dat Vixen ergens een ernstige infectie heeft opgedaan die uiteindelijk

    fataal is geworden.

    Eerder in deze casus is besproken dat bijniercarcinoma’s in de vena cava kunnen groeien. Als de

    tumor dusdanig groot wordt dat deze de vena cava gaat blokkeren, heeft dit tot gevolg dat er

    onvoldoende veneuze retour is naar het hart. Dit leidt tot een dalende cardiac output en uiteindelijk

    hypoxie in de verschillende weefsels41

    . Dit kan de dood tot gevolg hebben, maar is in dit geval een

    onwaarschijnlijk doodsoorzaak gezien het feit dat er op echografie drie dagen voor de sterfte geen

    invasie werd gezien.

    2.11. CONCLUSIE

    Op basis van klinische symptomen en een Dexamethasone supressietest met UCCR werd door de

    eigen dierenarts de diagnose van de ziekte van Cushing gesteld, veroorzaakt door een bijniertumor of

    dexamethasone resistente hypofysetumor. Op de Universitaire kliniek werd na echografie bevestigd

    dat het bij deze patiënt om een bijniertumor ging. Tevens werden op deze echografie massa’s

    waargenomen ter hoogte van de milt en lever, hoogstwaarschijnlijk metastasen van de bijniertumor.

    Om deze reden, samen met de hoge leeftijd van de patiënt, zagen de eigenaren af van chirurgische

    behandeling en werd gekozen voor het voortzetten van de medicamenteuze behandeling met

    Trilostane (Vetoryl ®) die reeds door de eigen dierenarts werd ingesteld. Drie dagen na het bezoek

    aan de Universitaire kliniek is Vixen plots overleden. Hierbij zijn PTE ten gevolge van DIC en

    iatrogeen hypo-corticolisme de meest waarschijnlijke oorzaken.

  • 26

    3. LITERATUURLIJST

    1) Allen,D.G., Kruth S.A.&Garvey,M.S., (1991). Small animal medicine, J.B. lippencott, Philedelphia, p.

    85-90.

    2) Allen,D.G., Kruth S.A.&Garvey,M.S., (1991). Small animal medicine, J.B. lippencott, Philedelphia,

    p. 109.

    3) Allen,D.G., Kruth S.A.&Garvey,M.S., (1991). Small animal medicine, J.B. lippencott, Philedelphia,

    p. 581-590.

    4) Barker,E., Campbell,S., Tebb,A., Neiger,R., Herrtage,M.&Ramsey,I., (2005). A comparison of the

    survival times of dogs treated for hyperadrenocorticism with trilostane or mitotane, Journal of

    Veterinary Internal Medicine 19, p. 810-815.

    5) Bell,R., Neiger,R.&McGrotty,Y., (2006). Study of the effects of once daily doses of trilostane on

    cortisol concentrations and responsiveness to adrenocorticotrophic hormone in

    hyperadrenocorticoid dogs, Veterinary Recordings 159, p.277-281.

    6) Benchekroun,G., De Fornel-Thibaud,P., Lafarge,S., Gomez,E., Begon,D., Delisle,F., Moraillon,R.,

    Héripret,D., Maurey,C., Rosenberg D., (2008). Trilostane therapy for hyperadrenocorticismin

    three dogs with adrenocortical metastasis, Veterinary Recordings 163, p.190-192.

    7) Benchekroun,G., (2010). Ultrasonography criteria for differentiating ACTH dependency from ACTH

    independency in 47 dogs with Hypercorticolisme and Equivocal Adrenal Assymetry, Journal of

    Veterinary Internal Medicine 24, p.1077-1085.

    8) Brooks,D.E., (2003). Ophthalmologic disorders, In Schaer,M. (editor),Clinical medicine of the

    dog&cat, Manson Publishing, London, p. 163-192.

    9) Carithers,R.W., (2005). Shiver and tremble, In: Ettinger,S.J.& Feldman,E.C. (editors), Textbook of

    veterinary internal medicine, volume I 6th edition, Elsevier Saunders, St. Louis, p143-145.

    10) Chapman,P.S., Kelly,D.F.&Archer,J., (2004). Adrenal necrosis in a dog receiving trilostane for the

    treatment of hyperadrenocorticism, Journal of Small Animal Practice 45, p.307–310.

    11) Daminet,S., (2008). Cursus endocrinologie bij gezelschapsdieren, Universiteit Gent, p.47-53.

    12) Daminet,S., (2008). Cursus gastro enterologie bij gezelschapsdieren, Universiteit Gent, p.47-53.

    13) Daminet,S., (2008). Cursus urologie&nefrologie bij gezelschapsdieren, Universiteit Gent, p.9.

    14) Desfontis,J.C., (2008). Urinary incontinence in a castrated female dog, Point Veterinaire 39, p.80.

    15) Eastwood,J.M., Elwood,C.M.&Hurley,K.J., (2003). Trilostane treatment of a dog with functional

    adrenocortical neoplasia, Journal of Small Animal Practice 44, p.126–131.

    16) Ettinger,S.J.&Barrett,K.A., (2005). Ascites, peritonitis and other causes of abdominal distention In

    Ettinger,S.J.&Feldman,E.C. (editors), Textbook of veterinary internal medicine, volume I 6th

    edition, Elsevier Saunders, St. Louis, p.64-71.

    17) Ettinger,S.J., (1993). Pocket companion to textbook of veterinary internal medicine, W.B.

    Saunders, Philedelphia, p.89-91.

    18) Ettinger,S.J., (1993). Pocket companion to textbook of veterinary internal medicine, W.B.

    Saunders, Philedelphia, p.314.

    19) Ettinger,S.J., (1993). Pocket companion to textbook of veterinary internal medicine, W.B.

    Saunders, Philedelphia, p.690-694.

    20) Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik (2010). BCFI,

    Brussel, p. 75-76.

  • 27

    21) Hackner,S.G, (2004). Pulmonary Thromboembolism. In King,L.G.(editor), Textbook of Respiratory

    disease in dogs&cats, Saunders, Philedelphia, p.526-537.

    22) Herrtage,M.E, (2004). Canine hyperadrenocorticism In Mooney,C.T.&Peterson,M.E.(editors),

    BSAVA Manual of canine and feline endocrinology, 3th edition, BSAVA, Gloucester,p.150-172.

    23) Herrtage,M.E., (2003). Endocrine disorders, In Schaer,M. (editor), Clinical medicine of the

    dog&cat, Manson publishing, Londen, p.364-408.

    24) Kahn,M.C.&Line,S., (2005). The merck veterinary manual, Merck&co, Philedelphia inc., p.452-

    455.

    25) Meric,S.M.,(2005). Polyuria and Polydipsia. In Ettinger.S.J.&Feldman,E.C. (editors), Textbook of

    veterinary internal medicine, volume I 6th edition,: Elsevier Saunders. St. Louis: (p159-163)

    26) Meric,S.M.,(2003). Polyuria and Polydipsia. In Nelson,R.W.&Couto,C.G. (editors), Small Animal

    Internal Medicine, Mosby, St. Louis, p.151-162.

    27) Moreau,P.&Lees,G.E., (2005). Incontinence, enuresis, nocturia and dysuria. In

    Ettinger,S.J.&Feldman,E.C. (editors), Textbook of veterinary internal medicine, volume I 6th

    edition, Elsevier Saunders, St. Louis, p164-173.

    28) Nelson,R.W.&Couto,C.G., (2003). Small Animal Internal Medicine, chapter 53: disorders of the

    adrenal gland, Mosby, St. Louis, p. 778 -797.

    29) Petersonm,M.E.&Nichols,R., (2004). Investigation of polyuaria and polydipsia In

    Mooney,C.T.&Peterson,M.E. (editors), BSAVA manual of canine and feline endocrinology, 3th

    edition, BSAVA, Gloucester, p.16-25.

    30) Pineda,M.H.&Dooley,M.P., (2002). McDonald’s Veterinary endocrinology and reproduction 5th

    edition, Blackwell Publishing company, Ames,Iowa, p. 184.

    31) Ramsey,I.&Neiger,R., (2007). Treatment of canine hyperadrenocorticism, In Practice 29, p. 12-

    519.

    32) Ramsey,I.&Neiger,R., (2008). Canine Hyperadrenocorticism In Bonagura,J.D.&Twedt,D.C.

    (editors), Kirk’s current veterinary therapy, Saunders Elsevier, Philedelphia, p.224-230.

    33) Ramsey,I.K., (2010). Trilostane in dogs, Small Animal Practice 40, p. 269-283

    34) Reusch C.E (2005). Hyperadrenocorticism In Ettinger,S.J.&Feldman,E.C. (editors), Textbook of

    veterinary internal medicin