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Mécanismes d’action des médicament Alain Bousquet-Mélou Février 2014

2 Mecanisme d Action Des Medicaments 2014

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Mécanismes d’action des médicament

Alain Bousquet-Mélou

Février 2014

Médicament : définition

Médicament (drug, medicine, medication)

“ Toute substance ou composition, présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical, de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques ” (Article L.511 du Code de la Santé Publique).

Mécanismes d’action Actions non spécifiques Actions spécifiques

LEXIQUE DE PHARMACOLOGIE MEDICALE

Mécanismes d’action

Actions non-spécifiques : propriétés physico-chimiques Pansements gastriques, intestinaux Modificateurs de l’équilibre acido-basique Modificateurs de l’équilibre osmotique (mannitol)

Actions spécifiques : interactions avec des macromolécules Lipides

Amphotéricine B : agent surfactant à propriété antifongique Acides nucléiques

Agents anticancéreux Protéines : récepteurs, canaux ioniques, enzymes, transporteurs

Cibles de médicaments : récepteurs hormonaux

DéfinitionMacromolécule (protéine ou glycoprotéine) qui assure la reconnaissance

et la transmission d’un message hormonal à un effecteur

Phénomènes biochimiques

Reconnaissance

Transmission

Effecteur, second messager

Conséquences : concentrations efficaces plus faibles, doses plus faibles

Spécificité

Amplification

Spécificité

Amplification

Classification des récepteurs Récepteurs membranaires

Liaison directe avec un effecteur (canal ou enzyme) Récepteurs-canaux : R. nicotinique à l’acétylcholine … Récepteurs-enzymes : R. à l’insuline (activité tyrosine-kinase) …

Liaison indirecte avec un effecteur Récepteurs couplés aux protéines G : R. muscarinique à l’acétylcholine …

Récepteurs intra-cellulaires Récepteurs facteurs de transcription

Conséquences Délais d’apparition et durées des effets

closed open

Ions flow = signal transduction

A: Ionotropic receptor(Ligand gated ion channel)

ligandBinding site

Catonic channels(K+, Na+, ca²+): excitatory Acetylcholine (nicotinic);

Excitatory amino-acids (glycine, aspartate, glutamate)

Anionic channel(Cl-): Inhibitory

(e.g. GabaA)

Very fast (m sec) (e.g. transmission between neurons)

C1:INACTIVE

C2:ACTIVE

C: Enzyme (tyrosine-kinase) receptor

Inactive protein

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

TK region of protein(catalytic site)

TKR proteins (inactive monomers)

Activated TKR(phosphorylated dimer)

Binding site

Ligand (growth hormones, cytokines, insulin)

ATP ADP

PPP

PPP

Activated protein Cellular response

DNARegulation of transcription

Cytosolic receptor (“nuclear receptor”)

Transport to nucleus

D: Nuclear (gene) linked receptor

Lipophilc ligand (estradiol, vit.A, vit.D, progesterone, T3, NO)

Transcription-activating domain

DNA binding domain“response element”

Slow response (hours)

B1:INACTIVE

B2:ACTIVE

GPCR unliganted(inactive form)

Inactive GPGDP

enzyme

B: Metabotrope receptor(G protein-coupled receptor)

1-Ligand bound to GPCR2-GPCR changes shape

and activates GP

GDP

2-Activation of GP

3-Activated GPG-GTP

3-G-GTP

GPGDP

4-Generation of second messenger(Ca²+, IP3, cAMP)

5-G-GTP

Slow and more sustained action1, 2 ,H2 ,Opiate (µ )…receptors

Ion channel

effectors

or

or

Médicaments ligands de récepteurs

AgonistesSubstance qui se fixe sur un récepteur, le stimule et entraîne une

réponse biologique

Un agoniste mime les effets d’un ligand endogène du recepteur

AntagonistesSubstance qui se fixe sur un récepteur, sans déclencher de

réponse biologique

Un antagoniste agit en inhibant les effets produits par un ligand endogène

Médicaments ligands de récepteurs

Une hormone ou un neurotransmetteur peut se lier à plusieurs types de récepteurs, et plusieurs sous-types du même récepteur Notions de SPECIFICITE et de SELECTIVITE

Exemples : Acétylcholine, Adrénaline et Noradrénaline

Intérêt d’agonistes ou antagonistes spécifiques et/ou sélectifs Récepteurs adrénergiques Récepteurs à l’acétylcholine Voir schémas

LEXIQUE DE PHARMACOLOGIE MEDICALE

Cibles de médicaments : enzymes Actions sur les enzymes

Activateurs, Inhibiteurs, faux substrats

Enzymes extracellulaires Acétylcholinestérase ésérine Enzyme de conversion de l’angiotensine IECA Enzymes de la coagulation héparine

Enzymes intracellulaires Phosphodiestérases méthylxanthines Phospholipase A2 corticoïdes Cyclo-oxygénases AINS

Cibles de médicaments : canaux ioniques Actions sur les canaux

Bloqueurs, ouvreurs

Canaux dépendant du voltage Canaux sodium

Fibre nerveuse anesthésiques locaux Cœur anti-arythmiques Rein diurétiques

Canaux calcium Muscles lisses vasodilatateurs

Canaux dépendant d’un agent intracellulaire Canaux potassium sulfamides antidiabétiques

Cibles de médicaments : transporteurs

Transporteurs de molécules organiques Noradrénaline / sérotonine antidépresseurs,

cocaïne, amphétamines

Acides faibles probénécide

Transporteurs d’ions Cotransporteur Na+/K+/2Cl- diurétiques de l’anse

furosémide ATPase Na+/K+ glycosides cardiotoniques

digitaliques ATPase Na+/H+ oméprazole

Quantification des effets des médicaments