Embed Size (px)
Citation preview
Immunologie 2012
L'ESSENTIEL DES QUESTIONS
Eric Ballot,
Unité d'Immunologie, Pôle de Biologie, Hôpital Saint-Antoine ;
Inserm U785, centre Hépato-biliaire, Hôpital Paul Brousse
L'essentiel des questions - Vue d'ensemble du tissu immunitaire 2
VUE D'ENSEMBLE DU SYSTEME IMMUNITAIRE
L'immunologie est l'ensemble des réactions coordonnées cellulaires et humorales interagissant entre-elles dont le but est
de maintenir l'intégrité tissulaire du sujet. Plutôt que la distinction pure du soi et du non-soi, le système immunitaire est
sensible aux signaux qui seraient dangereux pour l'organisme, et reconnaît le non soi dangereux (micro organismes,
greffes), le soi dangereux (cellules tumorales, modifiées par des virus), mais est tolérant au non soi non dangereux
comme le fœtus.
Pour arriver à ces mécanismes de défense, deux types d'immunités se développent successivement:
L'immunité naturelle , intervient immédiatement après l'introduction de l'agent perturbateur. Ses éléments préexistent
avant l'introduction de cet agent. Elle est non spécifique d'un agent en particulier. La réponse est stéréotypée et ne
s'adapte pas à l'agent perturbateur. Il n'y a pas de développement d'une "mémoire". Elle repose surtout sur la
phagocytose et comprend les polynucléaires, les macrophages et cellules dendridiques. Elle est déclenchée par
l'interaction entre des récepteurs et des molécules portant le danger, danger exogène comme des molécules propres au
monde bactérien (lipopolysaccharides, ARN double brin, ADN avec des séquence CpG non méthylées), ou danger
endogène, molécules synthétisées en état de stress (MICA/ B, heat shock protein). Ses récepteurs sont peu polymorphes
et codés par des gènes en configuration germinale. Leur distribution n'est pas clonale, plusieurs types de récepteur sur
une même cellule.
L'immunité spécifique ou adaptative, est induite par un premier contact avec l'agent perturbateur dans les organes
lymphoïdes secondaires (ganglions lymphatiques, rate, système immunitaire associé aux muqueuses). Ses cellules sont
les lymphocytes B et T. Ses récepteurs sont des Ac de membrane pour le lymphocyte B qui reconnaissent un
déterminant moléculaire sur l'antigène, et des récepteurs T à l'antigène pour le lymphocyte T qui reconnaissent des
fragments peptidiques présentés sur une molécule du complexe majeur d'histocompatibilité à la surface d'une cellule
présentatrice. Leurs récepteurs sont distribués de façon clonale, un seul type de récepteur par cellule. Ses récepteurs
portent des domaines variables qui résultent de réarrangement génique aboutissant à une multitude de combinaison.
L'immunité adaptative est mise en œuvre après reconnaissance très spécifique d'un élément moléculaire de l'agent
perturbateur et s'adapte à une diversité énorme d'antigène. Cette reconnaissance entraîne une série d'étapes successives
avec prolifération clonale (multiplication de la cellule qui a reconnue spécifiquement l'Ag pour aboutir à un ensemble de
cellules identiques) et différenciation après un délai de 5-10 jours en :
cellules effectrices : i] lymphocytes T auxiliaires CD4+ qui activent les macrophages, les lymphocytes B, et ii] les
lymphocytes T cytotoxiques CD8+ qui tuent les cellules hébergeant des micro-organismes dans leur cytoplasme, et iii]
les plasmocytes qui sécrètent des anticorps ,
et en cellules mémoires à durée de vie longue. Ces dernières recirculent et peuvent répondre à une nouvelle introduction
de l'antigène par une réponse ample et immédiate. Elles confèrent un état de résistance.
Les deux types d'immunité coopèrent pour une réponse efficace. En particulier, l'activation de l'immunité innée est le
plus souvent nécessaire pour la mise en œuvre de l'immunité adaptative. Dans la majorité des cas, l'immunité innée suffit
à éliminer l'agent pathogène.
L'essentiel des questions - Vue d'ensemble du tissu immunitaire 3
Les réponses immunitaires acquises peuvent schématiquement être divisées en réponses humorales (transférable par
des Ac sériques) et cellulaires (transférable par l'administration de lymphocytes T). L'immunité cellulaire dépend des
lymphocytes T qui stimulent les phagocytes ou détruisent directement les cellules abritant des germes à développement
intracellulaire (virus). L'immunité humorale se traduit par des anticorps qui neutralisent et éliminent des Ag
extracellulaires. Ils sont sécrétés par les plasmocytes, stade ultime de différenciation des lymphocytes B. La plupart des
réponses sont à la fois humorales et cellulaires.
Comparaison de l'immunité naturelle et de l'immunité acquise :
Immunité naturelle Immunité spécifique
Propriétés • Spécificité limité et constante
• Préexiste à la première introduction de cet agent
• Immédiatement efficace (qq heures)
• 1ère ligne de défense
• La réponse à des réinfections répétées est identique à la réponse primaire
• Très spécifique de l’agent perturbateur, la spécificité augmente avec le déroulement de la réponse
• Induite par le premier contact
• Nécessite la coopération de l’immunité naturelle
• Conséquence d’une série d’étapes successives, plusieurs jours pour se mettre en place
• Aboutit à des cellules effectrices et mémoires qui réagiront de façon plus intense et plus rapide à la réintroduction de l’agent perturbateur
Eléments • Barrière naturelle, fibreuse
• Protéines préformées (complément: voies alternes et des lectines; lysozyme; collectines)
• Cytokines, interférons
• Ac sécrétés par le lymphocyte B
• Cytokines
Cellules • Cellules phagocytaires : polynucléaires neutrophiles, macrophages, cellules dendritiques
• Lymphocytes NK, NKT, T-γδ
• Lymphocytes T (à récepteur αβ) et B
Récepteurs • Reconnaissent des structures très conservées et communes sur les micro-organismes, absentes des organismes pluricellulaires, ainsi que des protéines du soi exprimées en situation de stress
• Sont codés par des gènes en configuration germinale, sont en nombre limité
• Reconnaissent des structures particulières spécifiques à un micro-organisme ou tout autres molécules étrangères
• Récepteur à l’antigène du lymphocyte T
• Récepteur à l’Ag du lymphocyte B (Ac de membrane)
• Résultent de réarrangements géniques au cours de la différenciation des lymphocytes créant la diversité
L'essentiel des questions – Généralités sur les cellules et organes du système immunitaire 4
LE TISSU IMMUNITAIRE, GENERALITES SUR LES CELLULES ET ORGANES
Les différents types de cellules du système immunitaire
Immunité acquise
Reconnaissance spécifique du non soi à travers un récepteur unique dans sa structure, récepteur T à l'Ag (TcR) pour le
lymphocyte T, ou Ac de membrane pour le lymphocyte B (BcR).
Prolifération clonale du lymphocyte ayant le récepteur de membrane capable de reconnaître l'Ag.
Différenciation en cellules effectrices (durée de vie brève) et cellules mémoires (durée de vie longue).
Lymphocytes B Différenciation en plasmocytes sécréteurs d'Ac et en B mémoires.
Lymphocytes T
T auxiliaires (CD4+) ou helper
T cytotoxiques (CD8+)
T régulateurs
Plusieurs sous-populations, aident les lymphocytes B, les macrophages.
T cytotoxiques différenciés (CTL) détruisent les cellules présentant un Ag étranger sur
les molécules de classe I du CMH (infection virale, tumeur).
Plusieurs sous-populations. Inhibent les réponses de l'immunité adaptative.
Immunitée innée: cellules lymphocytaires
Immédiatement efficace. Pas de mémoire, réponse stéréotypée. Pas de reconnaissance d'un peptide processé dans le cadre
du complexe majeur d'histocompatibilité CMH.
Lymphocytes natural killer
NK (CD3-)
Reconnaissance de l'absence de soi (expression des molécules du CMH de classe I) et
du soi altéré (expression inhabituelle de molécule du soi). Reconnaissent aussi la partie
constante des IgG fixées sur leurs cibles cellulaires (phénomène d'ADCC, cytotocicité
cellulaire dépendante des Ac).
Détruisent par cytotoxicité. Certaines produisent des cytokines.
Lymphocytes NKT
(CD3+, récepteurαβ)
Population hétérogène.
Reconnaissent des glycolipides présentés sur une molécule CD1. Peuvent aussi
reconnaître le soi altéré, sont capables d'ADCC.
Cytotoxiques, mais surtout sécrétrices de cytokines variées, modulation de la réponse
adaptative. Pont entre les deux types d'immunité.
Lymphocytes T-γγγγδδδδ (CD3+) Reconnaissance de phosphoAg du métabolisme bactérien ou tumoral. Peuvent aussi
reconnaître le soi altéré, l'absence de soi, sont capables d'ADCC.
Synthèse de cytokines et cytotoxiques.
Lymphocytes B-1 CD5+
(séreuse)
Synthèse spontanée d'Ac répertoire volontiers auto-immun et contre des
polysaccharides bactériens, activation sans l'aide des lymphocytes T.
Lymphocytes B de la zone
marginale (BMZ)
Synthèse d'Ac T-indépendant contre des Ag polysaccharidiques bactériens surtout.
L'essentiel des questions – Généralités sur les cellules et organes du système immunitaire 5
Immunitée innée: cellules phagocytaires, présentatrices d'Ag et autres fonctions
Cellules phagocytaires
Monocytes/ macrophages
Polynucléaires neutrophiles
Défense anti-infectieuse.
Synthèse de cytokines.
Présentation d'Ag.
Défense anti-infectieuse.
Polynucléaires basophiles
Mastocytes Hypersensibilité de type I.
Immunomodulation (synthèse de cytokines).
Défense antiparasitaire.
Polynucléaires éosinophiles Proinflammatoires.
Immunomodulation (synthèse de cytokines).
Défense antiparasitaire.
Plaquettes Hémostase.
Défense antiparasitaire.
Cellules dendritiques
Frontière entre immunité naturelle et immunité innée.
Plusieurs familles.
Capture des Ag (forme immature), processing des Ag.
Présentation de l'Ag processé aux lymphocytes T (forme mature), recrutement de
l'immunité adaptative. Cellules professionnelles de la présentation.
Synthèse de cytokines, immunomodulation.
Cellules dendritiques
folliculaires
Localisées dans les follicules lymphoïdes.
Présentation de l'Ag natif aux lymphocytes B, sélection de clone avec un BcR de
haute affinité.
L'essentiel des questions – Généralités sur les cellules et organes du système immunitaire 6
Les organes de l'immunité
Organes lymphoïdes primaires
Multiplication, différenciation des précurseurs des lymphocytes T et B en cellules aptes à coloniser les organes
secondaires. Acquisition du répertoire, les lymphocytes réarrangent des gènes codant pour un récepteur spécifique à
l'Ag. Délétion des clones auto-réactifs.
Moelle osseuse
Tous les précurseurs hématopoïétiques y naissent (organe souche).
Tissu conjonctif riche en fibre contenant des fibroblastes, des adipocytes, des myoblastes, des macrophages, des cellules
endothéliales et des cellules hématopoïétiques dont une cellule souche totipotente capable d'auto-renouvellement et aussi
de donner des cellules précurseurs des voies myéloïdes et lymphoïdes dont des prothymocytes (qui se dirigent vers le
thymus) et des prolymphocytes B.
Différenciation des prolymphocytes B en lymphocytes B matures car ils ont acquis après réarrangement génique des
gènes qui codent pour les Ig, un Ac de membrane qui est le récepteur B. Mais ces lymphocytes matures sont naïfs, car
n'ont pas encore rencontré l'Ag.
Délétion des clones reconnaissant les peptides du soi.
Thymus
Organe du médiastin antérieur et supérieur, découpé en lobules riches en cellules réticulo-épithéliales thymiques.
Différenciation des prothymocytes en lymphocytes T matures mais naïfs. Acquisition par réarrangement génique
aléatoire d'un récepteur T qui reconnaît des peptides antigéniques dans une molécule du CMH. Sélection positive:
survivent les lymphocytes reconnaissant les molécules du CMH du sujet ; puis sélection négative: meurent ou sont
inactivés les lymphocytes reconnaissant trop fortement les peptides du soi présentés par les molécules du CMH.
Son poids maximal chez le jeune enfant, involue ensuite.
L'essentiel des questions – Généralités sur les cellules et organes du système immunitaire 7
Organes lymphoïdes secondaires
Présentation de l'Ag, développement de la réaction immunitaire spécifique. Les lymphocytes T se différencient en
T effecteurs qui migrent vers les sites d'infection et en T mémoires qui peuvent circuler. Les lymphocytes B effecteurs
se différencient en plasmocytes sécréteurs d'Ac qui terminent leur maturation dans la moelle ou les formations
lymphoïdes. Stockage de l'information par des lymphocytes mémoires, dissémination de l'information par la circulation
des lymphocytes.
Comprennent des formations où les lymphocytes sont organisés en structures, follicules lymphoïdes contenant des
lymphocytes B, et des formations plus diffuses.
Ganglions lymphatiques
Formations capsulées.
• Corticale superficielle avec follicules lymphoïdes (lymphocytes B).
• Corticale profonde avec des cellules T et des cellules présentatrices, site d'induction des réponses.
• Médullaire avec des macrophages et des plasmocytes à IgM.
Concentrent les Ag drainés par les lymphatiques afférents.
Rate
Formation capsulée
• Pulpe rouge avec des macrophages, destruction des cellules sénescentes.
• Pulpe blanche centrée sur les artérioles spléniques avec des follicules lymphoïdes (B) et des lymphocytes T.
• Zone frontière marginale avec des macrophages qui capturent les pathogènes sanguins, et des lymphocytes B de
la zone marginale (réponse T-indépendante).
Elle capte des Ag véhiculés par voie sanguine.
Système immunitaire associé aux muqueuses (MALT)
Formations non capsulées mais organisées (plaques de Peyer de l'intestin grêle, appendice, amygdale) ou diffuses dans
le chorion des muqueuses.
Rôle de défense locale et synthèse des IgA sécrétoires.
L'essentiel des questions – Généralités sur les cellules et organes du système immunitaire 8
Circulation des lymphocytes ou écotaxie ou "homing"
Les lymphocytes circulent en permanence entre les organes lymphoïdes ou se dirigent vers les sites d'infection de façon
régulée. Les lymphocytes entrent dans les organes lymphoïdes secondaires par la voie sanguine en traversant
l'endothélium des veinules post capillaires. Ils sortent des formations lymphoïdes par voie lymphatique.
Ce trafic régulé est assuré par l'expression sélective de molécules d'adhésion (récepteurs du homing) sur les
lymphocytes et par l'expression spécifique, selon les endothéliums, de leurs ligands spécifiques. Elle dépend également
de la synthèse spécifique selon les tissus de molécules chémo-attractives ou chémokines et de l'expression
lymphocytaire de leurs récepteurs, fonctions de l'activation lymphocytaire.
Mécanismes
Passage sang-tissu au niveau de l'endothélium des veinules post capillaires. Quatre étapes:
Roulement par contacts se créant et se défaisant en permanence entre des sélectines (certaines exprimées en condition
basale, d'autres en situations inflammatoires) et des groupes glucidiques, indifféremment exprimés par l'endothélium ou
par la membrane des lymphocytes.
Activation lymphocytaire après fixation sur des récepteurs lymphocytaires de chémokines synthétisées localement,
certaines en situation basale, d'autres en condition inflammatoire, et adsorbées localement sur des protéoglycannes à la
surface de l'endothélium.
Adhérence irréversible entre intégrines activées à l'étape précédente et des molécules de la superfamille des Ig sur
l'endothélium.
Diapédèse, passage entre les cellules endothéliales.
Les différents profils de "homing" dépendant de combinaisons uniques de molécules d'adhésion et de
chimiokines.
Au cours de leur activation, les lymphocytes expriment des molécules d'adhésion et des récepteurs à certaines
chémokines. Certaines de ces molécules sont aussi exprimées sur l'endothélium inflammatoire.
Les lymphocytes effecteurs reconnaissent l'endothélium vasculaire activé et les cellules mémoires vont plutôt se
localiser dans les tissus où ils ont rencontré pour la première fois l'Ag.
L'essentiel des questions - Déficits immunitaires 9
