25
46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

46th ICAACSan Francisco

26-30 septembre 2006

46th ICAACSan Francisco

26-30 septembre 2006

David Rey

Page 2: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Sensibilité à l’Enfuvirtide des sous-types non-B

Sensibilité à l’Enfuvirtide des sous-types non-B

• Méthodes– 19 patients naïfs d’ARV, suivis à Madrid– charge virale > 1 000 copies/ml– sensibilité à Enfuvirtide évaluée par Phénoscript

• Résultats– obtenus chez 13 patients

• 6 hommes, 7 femmes, 20-50 ans,• originaires d’Afrique, Brésil, Roumanie, Portugal

– sous-types: A (1), C (4), D (1), F (2), G (1), J (1), CRF02_AG (3)– médiane IC50 = 0.013 µg/ml (0.005 à 0.180)

• Conclusion sous-types non-B de VIH-1 sont sensibles à l’Enfuvirtide, malgré la

variabilité génétique des régions HR1 et HR2 de la gp41 (site des mutations de résistance à l’Enfuvirtide)

A Holguin, H-248

Page 3: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Interaction pharmacocinétique entre Lopinavir et TMC-114 (1)Interaction pharmacocinétique entre Lopinavir et TMC-114 (1)

• Méthodes

- 33 patients pré-traités

- évaluation pharmacocinétique avec les combinaisons ARV suivantes:

A: lopinavir/ritonavir (LPV/r) 400/100 mg x 2/j + traitement optimisé (TO)

B: LPV/r 400/100 mg x 2/j + TO + TMC114/r 1 200/100 x 2/j

C: LPV/r 533/133 mg x 2/j + TO + TMC114/r 1 200/100 mg x 2/j

D: TO + TMC114/r 600/100 mg x 2/j

la posologie du TMC114 est augmenté en cas d’association avec le LPV, compte-tenu des résultats d’une étude antérieure de phase I montrant une réduction de la PK du TMC114 de 53% en présence de LPV

VJ Sekar, A-367

Page 4: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Interaction pharmacocinétique entre Lopinaviret TMC-114 (2)

Interaction pharmacocinétique entre Lopinaviret TMC-114 (2)

• Conclusion

- malgré une augmentation de la posologie du TMC114 (doublée), sa PK est réduite d’environ 40% par la co-administration du LPV

- cette association n’est pas recommandée

• Résultats

VJ Sekar, A-367

Page 5: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Faible taux de résistance avec l’association Tenofovir + Emtricitabine + Efavirenz (1)

Faible taux de résistance avec l’association Tenofovir + Emtricitabine + Efavirenz (1)

• Patients naïfs d’ARV• Charge virale > 10 000 copies/ml• Quels que soient les lymphocytes CD4

TDF + FTC + EFV

1 prise/jour

AZT/3TC (CBV) 2 prises/j

+ EFV 1 prise/j

Randomisation 1:1

• Génotype + phénotype si charge virale > 400 copies/ml à S 96 ou arrêt précoce

DJ McColl, H-1004

Page 6: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Faible taux de résistance avec l’association Tenofovir +

Emtricitabine + Efavirenz (2)

Faible taux de résistance avec l’association Tenofovir +

Emtricitabine + Efavirenz (2)

Proportion de patients avec charge virale < 400 copies/ml (n = 463) supériorité bras TDF + FTC + EFV en ITT

DJ McColl, H-1004

Page 7: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Faible taux de résistance avec l’association

Tenofovir + Emtricitabine + Efavirenz (3)

Faible taux de résistance avec l’association

Tenofovir + Emtricitabine + Efavirenz (3)

TDF + FTC + EFV

N = 244

N (% total, % génotypés)

CBV + EFV

N = 243

N (% total, % génotypés)

p

Patients avec résistance 14 (6%) 29 (12%) 0.017

Patients avec données génotypiques

14 (6%) 27 (11%) 0.035

Toutes résistances 10 (4%, 71%) 20 (8%, 74%) 0.06

Résistance EFV 10 (4%, 71%) 18 (7%, 67%) 0.12

M184V/I 2 (1%, 14%) 9 (4%, 33%) 0.036

TAM 0 1 (<1%, 4%) 0.50

K65R 0 0

Autres R 1 (<1%, 7%) 1 (<1%, 4%) 1

Conclusion- plus de patients sous CBV/EFV nécessitent un test de résistance- résistance EFV est essentiellement mutation K103N- M184V/I est plus fréquente sous CBV/EFV- pas de K65R dans le bras avec TDF

DJ McColl, H-1004

Page 8: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Hépatotoxicité liée à la névirapine

Hépatotoxicité liée à la névirapine

• Méthodes– étude monocentrique, rétrospective, de tous les patients traités par névirapine

(NVP)– critère principal d’évaluation: toxicité hépatique grade III-IV (ALT > 5 x valeur

normale)• Résultats

– 507 patients ayant eu de la NVP (22% de femmes)– moyenne suivi = 21 mois– CD4 > 250/mm3 chez 40% des femmes, et > 400/mm3 chez 27% des hommes GGT (grade III-IV) chez 10.8% des patients– critère principal observé chez 4.4% des patients (hommes: 3.9%, femmes: 6.3%)– par ailleurs: 20.3% d’échecs résistance– arrêt traitement pour rash: 6.7% et pour hépatite: 7.5%– analyse multivariée: facteurs indépendants de risque d’ ALAT (> 5 x N) sont co-

infections VHB ou VHC (OR = 4.3, 95% CI 1.6-11.6), et transaminases augmentées avant NVP

– sexe et CD4 ne sont pas associés à une augmentation du risque• Conclusion:

– dans cette cohorte de 507 patients, le risque de toxicité hépatique de grade III-IV est d’environ 5%, non corrélé au sexe ou à des CD4 élevés

E Wolf, H-1063

Page 9: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Hépatotoxicité et Névirapine en switch chez des patients

en contrôle virologique

Hépatotoxicité et Névirapine en switch chez des patients

en contrôle virologique• Méthodes

– méta-analyse d’études randomisées– patients en charge virale indétectable sous traitement– switch pour 1 combinaison avec NVP, suivi durant au moins 3 mois– CD4 bas/hauts: < 400/> 400 chez les hommes, et < 250/>250 chez les femmes– critère jugement principal: ALAT ou ASAT > 200 si normal à J 0, ou d’au

moins 3 x si élevé à J 0• Résultats

– 4 études, réunissant 410 patients (133 avec CD4 bas, 277 avec CD4 hauts)– hépatotoxicité: 2 et 4% si CD4 bas et hauts, respectivement (OR global = 1.46,

95%CI 0.43-4.98, p = 0.54)– risque d’hépatotoxicité à tout moment est similaire dans les 2 groupes (HR =

0.85, 95%CI 0.3-2.5, p = 0.80)– seule l’ des transaminases à J 0 est associée à un risque accru

d’hépatotoxicité (p = 0.08)• Conclusion:

– la NVP en relais thérapeutique, chez des patients en contrôle virologique, ne semble pas associée à un risque d’hépatotoxicité différent selon le nombre de CD4

E de Lazzari, H-1064

Page 10: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Signification clinique de l’infection VHB occulte chez les patients

infectés par le VIH

Signification clinique de l’infection VHB occulte chez les patients

infectés par le VIH• Définition

– anticorps HBc positif, antigène HBs négatif, ADN VHB détectable signification clinique inconnue

• Méthodes– étude séroprévalence sur sujets pris au hasard parmi cohorte 699 patients

infectés VIH, et Ag HBs - / anti-HBc +– ADN VHB quantifié par HBV TMA assay (seuil de détection = 5 UI/ml)– fibrose hépatique évaluée par score APRI (AST/plaquettes)– recherche relation entre infection occulte et transaminases, ou fibrose

hépatique

ADN VHB + ADN VHB - P

Médiane ALAT25

IQR: 21-34

38.5

IQR: 27-550.01

Médiane ASAT40

IQR: 27-60

32

IQR: 27-0> 0.5

Fibrose (APRI > 1.5) 12% 25% > 0.5

• Résultats - infection B occulte chez 17/179 (10%) patients

• Conclusion

- l’infection B occulte, chez les patients infectés VIH, n’est pas associée à des transaminases élevées, ni à une fibrose significative

- nécessité d’études longitudinales V Lo Re, H-1062

Page 11: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Re-traitement des hépatites C après échec préalable

Re-traitement des hépatites C après échec préalable

• Méthodes– 51 patients, co-infectés VIH-VHC, non répondeurs ou rechuteurs – à 1 traitement sub-optimal (IFN: 27%, IFN + Riba 29% et Peg-IFN + Riba 800 mg

44%)– génotype VHC 1-4: 72%– fibrose F 4 (fibroscan): 53%– charge virale moyenne VHC: 5.9 log– traitement: Peg-IFN 2a 180 µg/sem + riba 1 000 – 1 200 mg/j selon poids

• Résultats

rechute non réponse

génotype 1-4 2-3 1-4 2-3

N 9 4 25 13

réponse S 12 (> 2 log) 93% 98% 52% 75%

réponse S 24 (ARN VHC indétectable) 65% 69% 48% 75%

meilleur facteur prédictif réponse virologique à S 24: dosage plasmatique de riba

seuil de 2.1 µg/ml est prédictif: VPP = 78%, VPN = 71%

Page 12: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,

en traitement de maintenance (1)

Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,

en traitement de maintenance (1)• Méthodes

– patients sous traitement ARV stable (> 3 mois)– charge virale plasmatique < 50 copies/ml (> 6 mois)– pas d’antécédent d’échec thérapeutique– pas de limite de CD4– essai de non infériorité, ouvert, multicentrique– randomisation 1:1 entre TDF + EFV et TDF + EFV + 3TC

• Résultats

TDF + 3TC + EFV

(n=72)

TDF + EFV

(n=71)

Total

(n=143)

Médiane CD4/mm3 (extrêmes)

497.5 (78-1775) 410 (104-1332) 473 (78-1775)

Médiane charge virale copies/ml (extrêmes)

50 (20-88) 50 (20-4 700) 50 (20-4 700)

Durée passé thérapeutique en années (médiane)

3.6 (0.5-7.5) 3.7 (1-7.7) 3.7 (0.5-7.7)

PM Girard, H-1383

Page 13: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,

en traitement de maintenance (2)

Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,

en traitement de maintenance (2)

0

50

100

ITT ST

TDF + 3TC + EFV TDF + EFV

TDF + 3TC + EFV TDF + EFV

charge virale > 50 copies/ml

N (%) 0 3 (4.2)

mutation de R aux INNTI

0 100%

arrêt traitement 2 (2.7%) 10 (14%)

non liés aux ARV 0 1 (1.4%)

liés aux ARV 0 3 (4.2%)

arrêt traitement, ou demande du patient

2 (2.7%) 6 (8.4%)

Raisons d’échec à S 48% patients avec CV < 50 copies/ml

à S 48

97

82

100

90

PM Girard, H-1383

Page 14: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,

en traitement de maintenance (3)

Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,

en traitement de maintenance (3)• Résultats (suite)

- blips (CV > 50 copies/ml puis indétectable):13 patients sous TDF + 3TC + EFV11 patients sous TDF + EFV

- mutations de R chez les 3 patients sous TDF + EFV:Y188L (S 24, CV = 1 490 copies/ml)K101E + K103E + G190A (S 25, CV = 257 720 copies/ml)G190E (S 48, CV = 1 600 copies/ml)

- entre J 0 et S 48: évolution CD4, hémoglobine, lactate, clairance créatinine, et phosphorémie non différente

• Conclusion- succès optimal avec TDF + 3TC + EFV en traitement de maintenance

TDF + EFV: efficacité plus faible par- échecs virologiques (4%)- arrêt de traitement (14%)

PM Girard, H-1383

Page 15: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV

Résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (1)

Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV

Résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (1)

S -4 S 4 S 16 S 32S 20

TARV TARV

S 36 S 48

TARV

S 72

TARV TARVTARV

TARV

TARV

Injections S.C. de PEG-interféron 1.5 µg par semaine

Bras 1

Bras 2

Schéma de l’étude F Boué, H-1393

Page 16: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV

résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (2)

Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV

résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (2)Bras 1 Bras 2

effectif 85 84

stade A/B/C 64/14/6 59/14/9

nadir CD4/mm3 289 (107-677) 335 (109-880)

CD4 inclusion/mm3

677 (264-1417) 710 (369-1620)

charge virale maximale (copies/ml)

69 945 (908 – 860 900)

71 851 (50 – 3 470 000)

charge virale inclusion (copies/ml)

50 (7 – 29 500) 50 (13 – 2 300)

traitement à l’inclusion

- 2 INTI + 1 IP

- 2 INTI + 1 INNTI

- autre

38

31

16

35

34

15

Bras 1 Bras 2 p

S 0 678 710 NS

S 4 538 579 NS

S 16 682 655 NS

S 20 559 598 NS

S 32 662 672 NS

S 36 593 633 NS

S 48 660 658 NS

Caractéristiques des patients à l’inclusion

Résultats durant l’ITP

Lym

ph

ocy

tes

CD

4C

har

ge

vira

le

F Boué, H-1393

Bras 1 Bras 2 p

S 0 50 50 1

S 4 56 886 3 715 0.000032

S 16 51.5 50 1

S 20 17 296 884 0.000001

S 32 50 50 0.74

S 36 17 985 839 0.000001

S 48 50 50 0.72

Page 17: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV

résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (3)

Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV

résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (3)

• Résultats après arrêt traitement(S 48 à S 72)- bras 1: 38/84- bras 2: 46/84

atteignent le critère principal (CV > 30 000 copies/ml à 2 reprises, et/ou CD4 < 350/mm3 à 2 reprises),

p = 0.16• Risque d’atteindre le critère principal

corrélé à:- nadir CD4 < 323/mm3 et IFN (p = 0.04)- ADN proviral élevé à l’inclusion, et IFN (p = 0.003)

Bras 1 Bras 2

N patients reprenant 1 traitement ARV

17 20

critère virologique 8 8

critère immunologique 2 1

critère immuno + viro 3 6

thrombopénie 0 2

Rhabdomyolyse 0 1

poly-adénopathies 0 1

pas de raison 1 0

demande du patient 3 1

• Conclusions

- durant l’ITP, le rebond virologique est limité par l’interféron (mais pas de changement significatif des CD4)

- IFN durant ITP: pas de bénéfice virologique ou immunologique à long terme

F Boué, H-1393

Page 18: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,

avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC) Etude ALERT (1)

Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,

avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC) Etude ALERT (1)

• Méthodes

106 patients naïfs d’ARV

- charge virale > 1 000 copies/ml

- pas de limite de CD4

- randomisation 1:1, suivi 48 semaines

FPV 1 400 mg x 1 +

RTV 100 mg x 1 +

TDF/FTC 1 cp x 1

ATV 300 mg x 1 +

RTV 100 mg x 1 +

TDF/FTC 1 cp x 1

FPV ATV Total

Stade C 9 (17%) 11 (21%) 20 (19%)

Médiane CD4 161 188 172

CD4< 50/mm3 14 (26%) 9 (17%) 23 (22%)

Médiane CV 4.88 4.88 4.88

CV < 5 log 37 (70%) 36 (68%) 73 (69%)

CV > 5 log 16 (30%) 17 (32%) 33 (31%)

K Smith, H-1670a

Page 19: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,

avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC)Etude ALERT (2)

Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,

avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC)Etude ALERT (2)

% p

ati

en

ts a

ve

c C

V <

40

0 c

op

ies

/ml

% p

ati

en

ts a

ve

c C

V <

50

co

pie

s/m

l

Réponse virologique

K Smith, H-1670a

0 4 8 12 16 20 24

0

20

40

80

100

60

4 8 12 16 20 240

20

40

60

80

100

0

semaines de suivi semaines de suivi

Page 20: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,

avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC)Etude ALERT (3)

Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,

avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC)Etude ALERT (3)

100

150

200

250

300

350

400

S 0 S 12 S 24

FPV/r ATV/r

Réponse immunitaireEffets secondaires grade II-IV

FPV/r

N = 53

ATV/r

N = 53

total 6 (11%) 28 (53%)

bilirubine 0 22 (41%)

diarrhée 3 (6%) 1 (2%)

nausée 2 (4%) 1 (2%)

ictère conjonctival

0 2 (4%)

Tolérance

• 1 arrêt FPV/r pour éruption cutanée

• 1 arrêt ATV/r pour Kaposi

• 2 arrêts TDF/FTC pour diminution fonction rénaleConclusions

- efficacité immuno-virologique à S 24 comparable entre FPV/r et ATV/r

- changements lipidiques comparables

- moins d’effets II avec FPV/rK Smith, H-1670a

Page 21: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (1)

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (1)• Rationnel

– nouveau mécanisme d’action– puissante activité in vitro(souches mulirésistantes, souches CCR5 et CXCR4)– synergie avec tous les ARV– activité clinique en association d’ARV

• Méthodes– étude randomisée, double aveugle– patients en échec de traitement

• 200 mg, 400 mg, 600 mg x 2/j, ou placebo• avec traitement optimisé

200 mg 400 mg 600 mg Placebo

N 43 45 45 45

Médiane CD4/mm3 245 221 230 274

Médiane CV copies/ml 4.6 4.8 4.7 4.7

Médiane années de traitement ARV

9 10 9 9

B Grinsztejn, H-1670b

Page 22: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (2)

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (2)

0

20

40

60

80

100

J 0 S 2 S 4 S 8 S 12 S 16 S 24

200 mg 400 mg 600 mg placebo

0

20

40

60

80

100

J 0 S 2 S 4 S 8 S 12 S 16 S 24

200 mg 400 mg 600 mg placebo

% p

atie

nts

ave

c C

V <

400

co

pie

s/m

l

% p

atie

nts

ave

c C

V <

50

cop

ies/

ml

B Grinsztejn, H-1670b

Page 23: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (3)

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (3)

0

50

100

150

J 0 S 2 S 4 S 8 S 12 S 16 S 24

200 mg 400 mg 600 mg placebo

gai

n C

D4/

mm

3

B Grinsztejn, H-1670b

Page 24: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (4)

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (4)• Tolérance

– Total = 178 patients– 4 arrêts pour effet indésirable clinique ou biologique– 4 effets indésirables sévères

• 1 pancréatite• 1 AVC (placebo)• 1 lipoatrophie• 1 acidose métabolique décès

200 mg

N = 43

400 mg

N = 45

600 mg

N = 45

Placebo

N = 45

Diarrhée 4 (9%) 1 (2%) 0 7 (16%)

Asthénie 4 (9%) 0 2 (4%) 1 (2%)

nausée 3 (7%) 2 (4%) 5 (11%) 5 (11%)

céphalée 4 (9%) 0 2 (4%) 3 (7%)

prurit 1 (2%) 2 (4%) 3 (7%) 0

B Grinsztejn, H-1670b

Page 25: 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey