AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique et immuno-surveillance des cancers Jean-Luc Teillaud Equipe

AAEIP, AUF, Université Paris-Sud30 janvier 2013

Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique et

immuno-surveillance des cancers

Jean-Luc Teillaud Equipe 14 « Biotechnologie des Anticorps »,

Centre de Recherche des Cordeliers/INSERM [email protected]


Les AcM utilisés en oncologie et dans le traitement des maladies auto-immunes/inflammatoires (FDA+EMEA+ Chine)

Parmi les 27 AcM qui sont sur le marché et qui ont généré des revenus de près de quarante cinq milliards d’Euros en 2012:

-10 AcM sont utilisés pour le traitement de maladies inflammatoires/auto-immunes (anti-TNFalpha (4), anti-BLyS (1), anti-CD20 (1), anti-intégrine 4 (1), anti-IL-6-R (1), anti-IL12/23 (1), anti-IL-1beta (1)

-16 AcM sont utilisés en oncologie* (anti-CD20 (4), anti-HER2/neu (2), anti-EGFR (3), anti-CD52 (1), anti-CD147 (1), anti-VEGF (1), anti- Epcam (2, incluant un Ac bispécifique anti-Epcam x anti-CD3), anti-CTLA-4 (1), anti-CCR4 (1)

* Le gemtuzumab (anti-CD33), un AcM couplé à l’ozogamycine a été retiré du marché en 2011.

* Janvier 2013


Le nom générique des AcM à usage thérapeutique

Nom Type Ex. d’anticorps

xxmOmab Mouse muromonab (souris) britumomab

xxXImab Chimeric rituximab (chimérique) cetuximab

XXZUmab Humanized trastuzumab (humanisé) alemtuzumab

XxmUmab Fully Human panitumumab (humain) adalimumab


Modes d’action des AcM à usage thérapeutique en

oncologie : du ciblage des cellules tumorales …



… à la modulation de l’immuno-surveillance des tumeurs


La survie à long terme des patients cancéreux dépend du contrôle des tumeurs par l’immunité adaptative (“immuno-surveillance”)

(Pagès et al., New Engl J Med, 2005; Galon et al., Science, 2006; Dieu-Nosjean et al., J. Clin. Oncol., 2008)


Modes d’action des AcM à usage thérapeutique en oncologie: du ciblage des cellules tumorales … à la modulation de l’immuno-surveillance des tumeurs (I)

Induction d’une immuno-modulation par blocage de molécules membranaires impliquées dans la co-stimulation ou son contrôle (CD4, CTLA-4, PD1, PD-L1):

Le cas de l’ipilimumab, un anticorps anti-CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte associated Antigen 4)


Cytotoxicité Phagocytose

Cellule NK

Macrophage

Cellulestumorales

IFN-γ

Cellule Dendritique immature

Ag présentation

Cellule dendritique mature

Cellules T CD4+ et CD8+ mémoire

T CD4+

Cellule B

?

T CD8+

Inhibition de l’activation

IFN-α/β

IFN-γ

Cellules tumorales

Cyto

toxicité

Th1Signaux de danger (HMGB-1…)

Phagocytose des débris

PD-L1

PD1CTLA-4

B7.1 (CD80)

B7.2 (CD86)

CD28Activation


Utilisation de l’ipilimumab

pour le traitement du mélanome métastatique: ciblage de CTLA-4

CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4) (P. Golstein, CIML, Marseille)

(J. Immunol., 1991, 147, 1037)

Molécule induite à la surface des lymphocytes T CD4+

activés, inhibant leur activité. CTLA4 est un puissant

inhibiteur de la réponse T anti-tumorale


Utilisation de l’ipilimumab

pour le traitement du mélanome métastatique : ciblage de CTLA-4

Ipilimumab (MDX-010) : AcM (IgG1 humaine) anti-CTLA-4: fixation au domaine extracellulaire de CTLA4

Mode d’action : bloque l’interaction de CTLA-4 avec les molécules CD80 et CD86 présentes sur les cellules dendritiques, permettant ainsi leur interaction avec la molécule CD28 exprimée sur les lymphocytes T CD4+ et participant à l’activation de la réponse anti-tumorale de ceux-ci.

=> Inhiber l’inhibition de la réponse immunitaire anti-tumorale!


Utilisation de l’ipilimumab pour le traitement du mélanome métastatique: ciblage de CTLA4

Indications : Traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les patient adultes ayant reçu un traitement en situation métastatique.


Utilisation de l’ipilimumab pour le traitement du mélanome métastatique : un progrès thérapeutique mineur (HAS)

I L’ipilimumab ± peptide vaccinal (gp100) améliore la survie globale de patients ayant un mélanome métastatique(préalablement traité)

Evénements indésirables: liés à une activité accrue et excessive de l’immunité des patients (dermatite, hépatite, hypophysite, diarrhée/colite)

Arrêt du traitement chez 10% des patients


Modes d’action des AcM à usage thérapeutique en oncologie: du ciblage des cellules tumorales … à la

modulation de l’immuno-surveillance des tumeurs (II)

Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long-terme? Le cas des anticorps anti-HER2/neu et anti-CD20


ADCC / Phagocytose

Cellule NK

Macrophage

Cellulestumorales

IFN-γ

Cellule dendritique Immature

PrésentationAg

Cellule dendritique mature

Cellules T CD4+ et CD8+ mémoire

RFcγ

RFcγ

Cellule T CD4+

IL-2

Cellule B

?

T CD8+

Activation

IFN-α/β

IFN-γ

Cellules tumorales

Cyto

toxicité

Th1Signaux de danger (HMGB-1…)

Capture descomplexes immuns

RFcγ


Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-HER2/neu et anti-CD20

Cancer Cell, 2010, 68: 160-70

The Therapeutic Effect of Anti-HER2/neu Antibody Depends on Both Innate and Adaptive ImmunitySaeGwang Park, Zhujun Jiang, Eric D. Mortenson, Liufu Deng, Olga Radkevich-Brown, Xuanming Yang, Husain Sattar, Yang Wang, Nicholas K. Brown, Mark Greene, Yang Liu, Jie Tang, Shengdian Wang and Yang-Xin Fu

BLOOD, 2010, 116: 926-34

Long-lasting antitumor protection by anti-CD20 antibody through cellular

immune responseRiad Abès, Emmanuelle Gélizé, Wolf Herman Fridman, and Jean-Luc Teillaud


Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long terme : le cas des AcM anti-HER2/neu

HER2/neu (ErbB2) : molécule de la famille ErbB, formant des hétérodimères avec les autres membres (ErbB3…), impliqués dans la prolifération cellulaire, et dont la surexpression dans 20-30% des cancers du sein est associée avec une survie réduite

Trastuzumab : AcM (IgG1 humanisée) anti-HER2/neu : fixation au domaine extracellulaire juxta-membranaire de HER2/neu

Indications : 1. Cancer du sein métastatique HER2++ (en association avec la chimiothérapie ou en monothérapie chez les patients en échec à la chimio- ou l’hormonothérapie). 2. Adénocarcinome métastatique de l’estomac HER2++ (en association avec la chimiothérapie)

Modes d’action : 1. Inhibition partielle de la croissance des cellules tumorales (réduction de la cycline E). 2. Inhibition de la réparation de l’ADN. => chimio-sensibilisation. 3. Cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps (ADCC) via les récepteurs pour la région Fc (RFc)


Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-HER2/neu

Après traitement, une infiltration intra-tumorale accrue de leucocytes est observée chez les patients montrant une rémission partielle ou complète

L’immunité adaptative est essentielle pour observer l’effet anti-tumoral du trastuzumab*

* Rag KO = pas de cellules B et T


Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-CD20

CD20 : molécule à 4 domaines transmembranaires exprimé sur les lymphocytes B (pré-B, matures) (non exprimée sur les plasmocytes et les lymphocytes pro-B)

Rituximab : AcM (IgG1 chimérique) anti-CD20: fixation à une boucle extracellulaire juxta-membranaire de CD20 2de gébération: GA101, ofatumumab, ublituximab…)

Indications : 1. Lymphome Non Hodgkinien (LNH) CD20+ (Lymphome Folliculaire, LF, Grade III ou IV), LNH agressif diffus à grandes cellules, et Leucémie Lymphoïde Chronique B (LLC-B), en association avec la chimiothérapie ou en monothérapie chez les patients LF en échec à la chimio. 2. Polyarthrite Rhumatoïde (PR) en association avec le MTX.

Effets indésirables : 4% étude PRIMA (n=1009 patients). Les plus fréquents: infection (bronchite); neutropénie; tumeur secondaire (carcinome baso-cellulaire)


Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-CD20*

Modes d’action : 1. Induction de l’apoptose des cellules tumorales. 2. Activation de la voie classique du complément (C1q). 3. Cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps (ADCC) et phagocytose via les récepteurs pour la région Fc (RFc) (réponse clinique dépendante du polymorphisme du RFcIIIa).

Les RFc sont exprimés sur les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) (cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B) qui permettent le recrutement et l’activation des lymphocytes T

Le traitement par anti-CD20 peut-il induire une réponse immune adaptative cellulaire à long terme?

* www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1285006/mabthera-ct12242


Survie à long terme de souris porteuses de tumeurs CD20+ traitées par AcM anti-CD20 et ré-injectées avec des cellules

tumorales sans traitement additionnel

Souris non traitéesSouris traitées (anti-CD20)Souris non traitéesSouris traitées (anti-CD20)

% S

urvi

e gl

obal

e%

Sur

vie

glob

ale

Temps (jours)Temps (jours)

P < 0,0001P < 0,0001

n=14/17n=14/17

n=0/8n=0/8

Ré-injection cellules tumorales

J70

Ré-injection cellules tumorales

J70

P < 0,0001P < 0,0001

70 90110

130 150

n=5/7n=5/7

n=0/7n=0/7

Injectiondes cellules tumorales

J0

Injectiondes cellules tumorales

J0

n=0/7n=0/7

n=0/7n=0/7

Cellules wt CD20-Cellules wt CD20-

AcM anti-

CD20

AcM anti-

CD20

Thérapie initiale Réinjection cellules tumorales



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