PUBLIE PAR LA FEDERATION INTERNATIONALE DE LA THALASSEMIE

ISBN: 9963-623-40-9

2007 quipe Creations Ltd 14 Rue Othonos, 1016 Nicosie, Chypre

Tous droits rservs.

Aucune partie de ce livre ne peut tre reproduite, stocke dans un systmedextraction, ou transmise sous aucune forme ou par aucun moyen que ce soit,lectronique, mcanique, par photocopie, le microfilmage, lenregistrement,ou autrement, sans la permission crite de lauteur et de la TIF.

Imprim en Nicosie, Chypre.

A propos de lauteur

Dr Androulla Eleftheriou a obtenu son diplme de troisimecycle lUniversit de Londres, dans les domaines de lamicrobiologie et de la virologie. Elle a reu un certain nombrede bourses dtudes par lOrganisation Mondiale de la Sant etde la Commission Fulbright, et a tenu un poste de recherchehonoraire lUniversity College Medical School, au Royaume-Uni. Son entrainement postdoctoral a t achev aux Center forDisease Control en Atlanta, GA, USA.

Dr Eleftheriou a servi comme chef du Centre de Rfrence surles Virus du Ministre de Sant de Chypre depuis 1990 et a ttroitement associe sa mise en place. Elle a organis et aparticip activement de nombreux ateliers nationaux etinternationaux, des confrences et aussi des projets. Elleoccupe actuellement le poste de Consultant de lOMS sur lesquestions relatives son domaine dexpertise.

Lintrt de Dr Eleftheriou et son travail principal a t larecherche dans le domaine des infections virales dans les casde thalassmie majeure. Grce ses recherches, elle a eubeaucoup de contact avec les mdecins et les chercheursimpliqus dans ce domaine, ainsi que des patients atteints dethalassmie dans les pays travers le monde. Depuis 1993, DrEleftheriou est en collaboration comme volontaire avec laFdration International de la Thalassmie (FIT).

Grce ses publications, la FIT veille ce que les informationsmdicales sur la thalassmie soient facilement disponibles.Encore plus important, la FIT fournit galement au personnelmdical des possibilits de continuer dapprendre sur lathalassmie, travers des ateliers pdagogiques.

En 1997, un nouveau poste de coordinateur scientifique de laFIT a t cr pour superviser ces tches. Il a t lunanimitque Dr Eleftheriou soit nomme pour ce poste -- quelle a alorsaccept sans rserve. Dr Eleftheriou a occup le poste decoordinateur scientifique ds lors, accomplissant ses fonctionsindpendamment de son poste gouvernemental.

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Grce son travail avec la FIT, Dr Eleftheriou a ralis denombreux projets de porte locale et internationale, encoopration troite avec les mdecins et les associations dethalassmie dans le monde entier. Elle a ralis plusieurspublications sous le nom de la FIT, ainsi quun certain nombreen collaboration avec lOMS et dautres organisations, sur unlarge ventail de thmes scientifiques, et elle est le rdacteur enchef de la revue trimestrielle de la FIT.

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Remerciements

Je tiens saluer la contribution du Dr. Michael Angastiniotis, conseillermdical de la FIT, qui a revu le livre et a offert des conseils experts etde prcieuses observations et suggestions.

Je tiens galement reconnatre la contribution des experts mdicauxsuivants, les membres du groupe consultatif de la FIT, qui ont revu lessections de leurs spcialisations et ont fourni de prcieuxcommentaires et suggestions:

The assistance of Dr S. Christou, physician and Mrs A. Kyrrilaboratory scientist both members of staff of the Nicosia ThalassaemiaCentre, Cyprus Ministry of Health who provided some of the slides andtables and of Dr C. Kokkinos, physician, who prepared the crosswords included in this book is greatly appreciated.

The expert assistance of Dr. Helen Perry, member of the staff of TIF, in the editing and in the preparation of the glossary of this book is greatly appreciated.

Prof. John Porter Dpartement dHmatologie University College London 98 Chenies Mews Londres WC1E 6HX

Dr. Malcolm Walker Cardiologue Consultant Institut Hatter Cecil Fleming House University College London Hospitals Grafton Way, Londres WC1E 6AU, UK

Prof. Nica Cappellini Ospedale Maggiore Policlinico Padiglione Graneli Via F. Sforza 35 Milan 20122 Italie

Dr. Paul Telfer Consultant en Hmophilie Centre de la Thalassmie Ministre de la Sant Nicosie, Chypre

Dr. Nicos Scordis Pdiatre Endocrinologue Dpartement de Pdiatrie Arch. Makariou III hpital Ministre de la Sant Nicosie, Chypre

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Ddicace

Ce livre est consacr chaque patient atteint de thalassmie dansle monde entier; ceux que je connais et ai rencontr, ceux que jeconnais mais nai pas eu le plaisir de faire leur connaissance, et lescentaines de milliers de personnes qui sont atteintes, qui vivent travers le monde dont je naurais jamais loccasion de rencontrer.Leur dtermination vivre et gagner ma donn la motivation et laforce se joindre leur lutte. Leur immense courage et leurpatience infinie mont appris comment combattre sans perdre.

vTable des matires

Chapitre 1 Thalassmie et sang 1Le sang- le fleuve de la vie 1Le rle du sang 1La composition du sang 2Le sang total 3Les groupes sanguins 6Les maladies du sang 7La thalassmie majeure 7

Chapitre 2 Thalassmie et gntique 9Les gnes 9Les anomalies du globule rouge responsables de la thalassmie 12Hmoglobine et fer 12Les gnes contrlant la synthse de globine 14La physiopathologie de la thalassmie : dfaut de productiondes chanes et excs des chanes 16Le diagnostic de la thalassmie 18Le diagnostic biologique classique de la thalassmie 19Le traitement de la thalassmie majeure 21

Chapitre 3 Traitement transfusionnel 22Quand commencer transfuser ? 22Assurer la scurit transfusionnelle 24Le gnotype des groupes sanguins 24Quel sang transfuser ? 25Evaluer lefficacit dun programme transfusionnel 30\Le traitement des ractions transfusionnelles 34

Chapitre 4 Surcharge en fer et traitement de cette surcharge (chlation du fer). 38Le fer chez les personnes non malades 38Le fer chez les patients thalassmiques 38Toxicit du fer 40Desferrioxamine (DFO) ou Desfral 41Quand commencer la chlation du fer 42Les autres voies dadministration du DFO 45Evaluer lefficacit dun traitement chlateur 47La surveillance de la ferritinmie pour adapter les doses de DFO 48Fer dans les urines 50Complications du DFO et leur traitement 50Grossesse 54Compliance au traitement par DFO 54Mcanismes daction de la Dfriprone (L1) 56Efficacit de la Dfriprone 57Effets secondaires de la Dfriprone (L1) 58

Chapitre 5 Problmes mdicaux associs lathalassmie et son traitement 64Hypersplnisme 64Splnectomie et infections 65Les complications cardiaques et endocriniennes 66Complications cardiaques 67Complications endocriniennes 70

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Chapitre 6 Infections dues a la thalassmie 78Infections associes aux transfusions sanguines 80Infection par le virus de lhpatite B (HVB) 81Hpatite C (VHC) 83Autres virus 88Nouveaux microbes pathognes 89Nouveaux risques de vieux microbes pathognes 89Sret du sang 90Scurit et disponibilit des produits sanguins thalassmiques majeurspas traits 91

Chapitre 7 Thalassmies intermdiaires et autres thalassmies 94Diagnostic 95Gestion de la thalassmie intermdiaire 96Chlation du fer 97Les problmes mdicaux dans la thalassmie intermdiaire 98Thalassmies associes aux hmoglobines anormales ou les variantes structurelles de lhmoglobine 100Hmoglobines anormales avec thalassmie 101La thalassmie 102

Chapitre 8 Rgimes thrapeutiques tabliset approches futures 103Greffe de moelle osseuse (GMO) 103Quest ce quune greffe de moelle? 103Quels sont les risques? 103Comment est-ce que les risques peuvent-ils tre minimiss? 104Dautres approches la greffe de la moelle osseuseavec une correspondance exacte (relie) 106Conclusion 107Transplantation de sang de cordon 107

Chapitre 9 Autres mthodes de traitement 109Inducteurs dhmoglobine ftale 109La thrapie gnique 110Diagnostic pr-implantatoire avec appariement HLA 110

Chapitre 10 Les problmes psychosociaux 111Le patient 111Les parents 111Les patients et leurs parents 112Obtention dinformation et de soutien 112Le nourrisson, lenfant, ladolescent et ladulte atteints de thalassmie majeure 113

Chapitre 11 Informations supplmentaires 117La survie et la qualit de vie 117

Chapitre 12 Epidmiologie et la prvention de la thalassmie 121Epidmiologie 121Prvention 122Limportance de la prvention 123Comment la thalassmie est hrditaire 123A propos des porteurs du trait de la thalassmie 124

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Pourquoi est-il important de savoir si vous tes porteur? 124Autres hmoglobines anormales et troubles dhmoglobine 124Thalassmie alpha 126Dcouvrir si vous tes un transporteur 127Qui devrait subir un test de sang 130Consanguinit 130Les options disponibles pour un couple risque 130Tester un ftus pour la thalassmie 131

Glossaire 135

Index 146

Informations utiles

Le rgime alimentaire et la thalassmie 149

Mesure du fer intra-cardiaque par T2* 157

Organigramme 158

Abrvoatopms, units et mesure dans le livre 163

Sites Internet Utiles 165

Correspondance et Information Utiles 167

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Avant-propos

La Fdration International de la Thalassmie (F.I.T.) a t tablieen 1986 dans le but to promouvoir des politiques dont lobjectif estla prvention et traitement clinique appropri de la thalassmiedans le monde entier.

Ltablissement et agrandissement des associations nationaux dethalassmie et le dveloppement dun programme ducatif afin dedonner aux spcialistes qui travaillent dans le domaine de tha-lassmie un entranement continuel, sont parmi les moyens lesplus importants que F.I.T. compte utiliser dans le but dacheverces objectifs. Dans ce contexte, F.I.T. a mis an accent consid-rable sur le renforcement des groupes nationaux patient/parents,comme ceux-ci constituent la forme de pression la plus importantesur les autorits de la sant afin de promouvoir les politiquesnationaux sur la prvention effectif et traitement mdicale appropride la thalassmie. Les associations de Thalassmie jouent aussisans doute un rle cl dans les campagnes de sensibilisationpublique, qui sont une partie trs importante de tout programmedont le but et de contrler la thalassmie.

F.I.T. a aussi mis laccent sur limportance dtablir un programmeducatif productif en organisant des ateliers nationaux, rgionaux etinternationaux, des sminaires et confrences et en publiant unegamme trs grande de documentation qui est traduite dans beau-coup de langues celle la se varie de simple information pour lespatients, parents et le public en gnral, couvrant des sujets sur lamaladie, son traitement et prvention, aux textes plus spcialisset scientifiques qui sadressent aux mdecins impliqus dans lagestion clinique de thalassmie.

Ce livre va contribuer normment aux efforts qui ont pour but dedonner aux patients et parents une source inestimable mise jour,de linformation correcte, prsente dune manire simple et par-tialement illustrative, qui couvre tous les aspects de thalassmie, dela cause et la nature de la maladie son traitement, sa prventionet ses dimensions sociaux et motionnelles.

TIF est extrmement reconnaissant sa coordinatrice ScientifiqueDr Androulla Eleftheriou, pour avoir assum la tche ambitieuse

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dcrire ce livre. Il est souhait jen suis en faite convaincu - quece travail nouveau et absolument mis jour va aider donner auxpatients et parents lespoir et le soutient continuel quils en ontbesoin pour faire face la thalassmie et pouvoir lutter contre elle.

Panos EnglezosPrsident du Conseil de F.I.T.

xDe la part de lauteur

Chers amis,

Quand le Prsident du Conseil de la Fdration International de laThalassmie ma demand de considrer lcriture dun livre sur la tha-lassmie en se focalisant sur les besoins des patients et des parents,jai hsit ce que paraissait une tche intimidante une telle publica-tion trs russite et apprcie a t crite il y a quelques annes, pardes scientifiques pionniers qui ont excell dans le domaine de la tha-lassmie. Cependant, depuis ce temps l, les progrs raliss danstous les aspects par rapport au control de la thalassmie, ont t nom-breux et signifiants.

Jai alors dcid daccepter le dfi et crire ce livre pour y inclure tousces dveloppements mais aussi pour un nombre dautres raisons.Tout dabord, je me suis trs profondment implique dans F.I.T., et jesuis entirement engage dans la promotion de ses objectives. Plusimportant encore, jai un grand amour pour la famille de la thalassmiemondiale, dont je me sens en faire partie.

Jai fait de trs grands efforts produire ce livre, principalementladressant aux patients et aux parents, pour quil fournisse des infor-mations exactes et mises jour sur la thalassmie sur la maladie,son traitement et la prvention. Tout effort a t fait ce que cetteinformation soit prsente dans un langage clair et simple. Cela napas toujours tait ralisable, et en particulier, jtais trs concernepar le fait que dans certains chapitres la schmatisation risquait demenacer le sens prcis. Cependant, jespre que le glossaire richedonn la fin du livre ainsi que les nombreuses illustrations aideronsle lecteur avoir une comprhension plus complte du texte l o centait pas possible de simplifier le langage.

Le lecteur va remarquer que un plus grand accent a t donn cer-tains chapitres. La dcision de donner plus de dtail dans certainessections a t prise parce que je sentais que ces chapitres rappor-taient aux parties du rgime de traitement trs cruciales pour le patientet sa survie et la qualit de vie. Dans dautres occasions, telle que lecas de la section de cardiologie, la terminologie mdicale et tech-nique considrable y implique ma empch de dvelopper davan-tage. Toute information y inclue a t prise de rapports et articlespublis et F.I.T. peut fournir sur demande aux lecteurs qui le souhait-ent des publications sur tout sujet ou question discuts dans ce livre.

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Ce livre en liaison avec le jeu Joue et apprends sur la thalassmie et aussi un livre de dessins anims A propos de la thalassmie encore en prparation mais qui sera prt bientt, vas aider les patientsde tout age et leurs parents se familiariser avec la thalassmie et sontraitement .

On espre aussi que ces publications vont jouer un rle utile dans lafamiliarisation des patients et parents avec beaucoup de termes mdi-caux quils puissent en envisager en communicant avec le personnelmdical ou en lisant sur la thalassmie dans des livres ou des revuesdorientation plus scientifique.

Les patients avec des maladies chroniques dans des pays avec despolitiques tablies sur la sensibilisation et le control de la thalassmieet dautres dsordres gntiques sont souvent bien duqus proposde leur maladie et sont continuellement en train de chercher de linfor-mation et des mises jour sur de nouveaux dveloppements.Cependant les patients dans des pays en dveloppement ont souventbesoin de soutient pour obtenir des informations fiables et mises jour des information qui sont fondamentales pour les aider la fois dansleur lutte individuel contre la maladie et aussi dans le lutte en gnral fin de sassurer que les gouvernements ont tablie des politiques pourdes traitements appropris.

Pour finir, ce livre inclue un petit chapitre sur la prvention de la nais-sance dun enfant atteint de thalassmie un sujet important la foisdu perspectif de la sant publique et aussi en termes de sassurant dela qualit du traitement donn aux patients actuels. Des naissancessupplmentaires des enfants atteints de la maladie limitent srieuse-ment les ressources disponibles pour donner des soins cliniquesappropris aux patients actuels.

Dr Androulla Eleftheriou

Thalassaemia et sang

Les thalassmies sont un groupe de maladies qui diminuent laproduction dhmoglobine normale. Comme nous allons le voir, lecorps humain a besoin de sang pour vivre, il est donc indispensablede comprendre les anomalies du sang et la faon dont ragit le corps.

Le sang- le fleuve de la vie

Le sang est un fluide vital qui nourrit les organes et les tissus humainset limine les dchets. Un adulte en bonne sant a environ 5 6 litresde sang, ce qui reprsente environ 7 8 % de son poids total.

Le sang est pomp par le cur, qui propulse le sang travers unrseau de canalisations appels vaisseaux sanguins. Il y a troistypes de vaisseaux sanguins : les artres, les veines, et les capillaires(voir 1a, 1b), chacun ayant une taille et une fonction propre. Cesvaisseaux constituent le systme circulatoire (voir 1a).

Le rle du sang

Le sang joue plusieurs rles importants:

1) il transporte loxygne: le sang permet le transport desnutriments essentiels et llimination des dchets toxiques.Ainsi, toutes les cellules et les organismes vivants ont besoindoxygne un gaz que nous trouvons dans lair que nousrespirons- pour vivre et fonctionner. Le sang prlve loxygneau niveau des poumons et le transporte jusquau diffrentesparties du corps.

2) Il limine le dioxyde de carbone autre gaz qui est produitpar les cellules et doit tre vacu- en le transportant vers lespoumons o il est rejet par lair expir. Le sang transporteaussi lure et lacide urique vers le foie et les reins, o ilspeuvent tre limins sous forme de dchets dans les selleset les urines (voir 1c).

1

Chapitre 1

1a 1a rouge = sang oxygnBleu = sang de-oxygn

1b

Sang partir dusac dair

Alvole

Sang endirectiondu sacdair

Capillaire

3) Il transporte les hormones, qui rgulent la fonction dorganesimportants, tels que les glandes endocrines, les organessexuels et reproducteurs.

4) Il apporte des nutriments aux diffrentes parties du corps : desprotines, des graisses, des hydrates de carbone, trouvsdans les aliments digrs (voir 1d, 1e).

5) Il aide le corps lutter contre les infections grce descellules immunitaires.

La composition du sang

Le sang est produit par la moelle osseuse (voir 1f), un tissu qui

1d1c changes entre le sang et le fluide des tissues travers les murs des capillaires

2

digestive system1e

31f La moelle osseuse

occupe la cavit centrale des os. Chez les nourrissons, lescellules sanguines sont produites par diffrents tissus. Chezladulte, les cellules sanguines ne sont produites que par lamoelle du crne, de la colonne vertbrale, des ctes et dubassin.

Le sang total

Le sang total a deux composantes: 1) une dpourvue decellules, et 2) une riche en cellules. Notre corps est fait detrillions dunits microscopiques, pices constitutivesminuscules appeles cellules. Les cellules sont bien troppetites pour tre vues lil nu. Dans la plupart des tissus,elles collent les unes aux autres. Dans le sang, elles flottent.Chaque cellule a trois parties, ou compartiments : le centre, ounoyau, la substance autour du noyau quon appelle lecytoplasme, et la structure entourant la cellule, la membranecellulaire (voir 1g). il existe de nombreuses autres petitesstructures dans chacun de ces compartiments cellulaires,chacune ayant une fonction propre. Cependant, chaque cellulecontient de leau, des protines, des graisses, des hydrates decarbone, des acides nucliques, des molcules dissoutes etdes acides inorganiques. Les protines sont les usines de noscellules, et notre corps contient plus de 100,000 types diffrentsde protines. Les protines de nos cellules ont notammentpour fonctions:

dapporter des lments pour constituerla plupart de nos structures cellulaires

dagir comme des enzymes- quicatalysent les ractions ncessaires la vie

de contrler les communications entreles surfaces cellulaires

de contrler lexpression des gnes de repliquer le matriel gntique

1) la partie sans cellules du sang est un liquide jauntreappel le plasma, qui reprsente 55% du sang total. Leplasma contient de leau et du sel, et dautres protinesimportantes qui circulent dans le corps, telles que:

1g Cellule Typique Humaine

Nuclus(contrle les actions de lacellule. Il contient lesinformations pour formerde nouvelles cellules)

Nuclole

Mitochondrie

Cytoplasme(est comme la glatine.Les ractions chimiquesont lieu dans lecytoplasme. Celles-cimaintiennent la cellule envie)

Membrane(une peau minceautour de lacellule. Ellecontrle la formeet les changesentre lintrieur etlextrieur de lacellule)

CELLULE TYPIQUE HUMAINE

lalbumine, qui est la protine la plus importante du sang

les globulines, notamment les gammaglobulines, faites de dizaines de milliers danticorps qui aident lorganisme lutter contre les infections et les maladies

le fibrinogne, qui aide le corps fabrique un caillot pour stopper lhmorragie aprs une blessure

2) trois types de cellules composent la partie cellulaire du sang : les globules rouges, ou rythrocytes, les globules blancs ou leucocytes, les plaquettes ou thrombocytes(voir 1g).

Les globules rouges ou rythrocytes. Le corps contient environ4,500,000-5,000,000 millions de globules rouges- environ 45% duvolume sanguin total. Les globules rouges ont aussi la plus longuedure de vie de toutes les cellules sanguines 100-120 jours.

La principale fonction des globules rouges est de transporter loxygne travers le corps, loxygne tant port par une molcule appelehmoglobine, qui lapporte toutes les cellules du corps. Les globulesrouges contiennent de nombreuses molcules dhmoglobine prsde 3 millions- qui donnent au sang sa couleur rouge . En fait, lesglobules rouges contiennent tant dhmoglobine quils ne contiennentpas certains des lments prsents dans dautres cellules, comme lenoyau (voir 1g).

La membrane, ou enveloppe externe du globule rouge, est trs flexible,comme une bulle de savon. Cela permet la cellule de se prendre denombreuses formes sans se casser, en particulier quand elle traverseles plus petits vaisseaux sanguins (les capillaires) pour apporterloxygne o il est ncessaire.

Les globules rouges contiennent aussi une quantit substantielle duneenzyme appele anhydrase carbonique, qui joue un grand rle dans letransport du dioxyde de carbone des tissus vers les poumons.

Les globules blancs ou leucocytes (voir 1g) ne reprsentent qu1% dusang. Ils ont un rle vital, en tant la premire ligne de dfense de

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1g Composition du sang

1h

LymphocyteNeutrophile

Globules Rouges

Plaquettes

Monocyte Plasma

Prioste Os compacte

nerf

Os

spongieu

Vaisseau

Sanguin

Moelle

Osseuse

OS

lorganisme contre les agents infectieux menaants, tels que lesbactries, les virus, les champignons et les parasites. Les globulesblancs sont de diffrents types, chacun contribuant sa manire laprvention et la lutte contre les infections et les dgts tissulaires. Onles classe habituellement selon leur morphologie:

granulocytes, ou polynuclaires neutrophiles, ainsi nommsparce quils ont un aspect granuleux et un noyau lob. Selon lacouleur quils acquirent aprs une coloration au laboratoire onles classe en:

- neutrophiles (voir1i) (72% des globules blancs), qui sontcolors en bleu

- osinophiles (voir 1j), (1.5% des globules blancs), colorsen rouge

- basophiles (voir 1k), (0.5% des globules blancs), colors enviolet

les autres globules blancs sont:

- les monocytes (voir 1l) (4% des globules blancs)- les lymphocytes (voir 1h), (24% des globules blancs)

Les globules blancs sont plus gros que les globules rouges mais bienmoins nombreux prs de 7 000/mm3- et leur dure de vie est bienplus brve- 18-36 heures.

Les plaquettes jouent un rle unique et crucial dans le sang, ellesdbutent le processus de coagulation (par lequel le sang forme uncaillot) afin de stopper lhmorragie quand un vaisseau est abm (voir1h). Les plaquettes sont les plus petites des cellules du sang (voir1h).Il y a environ 200 000 plaquettes/mm3, avec une dure de vie de 97-100 jours.

Les globules blancs et les plaquettes (mais pas les globules rouges)possdent un noyau central entour dun cytoplasme. Les trois typesde cellules sanguines, globules rouges, blancs et plaquettes driventdu mme prcurseur, appel cellule hmatopoitique. Les prcurseursse multiplient trs vite. En 4 semaines, 10 cellules prcurseurs peuventengendrer 30 trillions de globules rouges, 30 billions de globulesblancs et 1.2 trillion de plaquettes- assez pour remplacer toutes lescelles sanguines du corps.

1i Neutrophile

1k Basophile

1j Eosinophile

1l Monocyte

Du poster par Sysmex

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Les groupes sanguins

Il y a 4 groupes sanguins principaux : A, B, AB et O, identifis par letype de protine, aussi appele marqueur ou antigne, porte par lasurface du globule rouge. Toute personne a un de ces 4 groupessanguins, A, B, AB, ou O, et tous les globules rouges dune personneont le mme groupe sanguin.

Groupe sanguin A -les globules rouges ont le marqueur A sur leursurface

Groupe sanguin B - les globules rouges ont le marqueur B sur leursurface

Groupe sanguin AB- les globules rouges ont les marqueurs A et B surleur surface

Groupe sanguin O - les globules rouges ne portent ni A ni B sur leursurface

Les globules rouges portent aussi un autre antigne- lantigneRhsus. Le sang porteur de lantigne Rhsus est appel Rh positif, lesang ne portant pas lantigne Rhsus est appel Rh ngatif.

Plus de 20 autres types de cellules sanguines ont t dcrites, maisceux dcrits ci-dessus sont les plus importants et les mieux connus.

Il y a plusieurs raisons pour lesquelles une personne peut avoir besoinde connatre son groupe sanguin. La plus frquente est le besoin derecevoir du sang dune autre personne, cest--dire dtre transfus(voir 1w). Lors dune transfusion, le sang du donneur (la personne quidonne son sang) et celui du receveur (la personne qui reoit le sang)doivent tre soigneusement apparis afin que le corps du receveur nerejte pas le sang du donneur.

La comparaison des groupes sanguins du donneur et du receveur estfaite habituellement dans le laboratoire dun tablissement detransfusion sanguine, on lappelle cross matching ou test decompatibilit. Si les groupes sanguins ne sont pas compatibles, lecorps du receveur peut identifier le sang transfus comme tranger etle dtruire. Les efforts de corps du receveur pour liminer le sang

6

1m La fonction des laquettes

PlaquetteMaille defibrine

Globule rougepig

Blessure

7tranger peuvent induire une maladie grave, parfoismme mortelle en labsence de prise en chargeprcoce.

Les maladies du sang

Beaucoup de maladies rsultent danomalies dusang. On classe ces maladies en fonction de lafraction sanguine anormale : on distingue donc les maladies duglobule rouge, celles du globule blanc, et les maladies de lacoagulation.

Les maladies du globule rouge incluent la thalassmie. Une des plusfrquentes parmi les maladies du globule rouge est lanmie- maladieo le corps a un nombre anormalement bas de globules rouges et untaux anormalement bas dhmoglobine. Le symptme le plus frquentdune anmie est la fatigue, lie au fait que le sang transporte etdistribue insuffisamment doxygne aux tissus. La plus cause la plusfrquente danmie est la carence en fer, o la moelle ne produit pasun nombre suffisant de globules rouges. Un simple traitement par fercorrige le plus souvent cette anmie.

Il existe dautres types, plus svres, danmie. Lors des anmieshmolytiques, par exemple, le corps dtruit rapidement les globulesrouges. Dans la thalassmie majeure, les globules rouges sont dtruitspresquaussitt ds quils sont produits, et la moelle nest pas capablede le remplacer. Ces maladies sont transmises gntiquement, desparents aux enfants, et elles sont trs svres. On a pens pendantdes annes quelles taient incurables, et les malades devaientinvitablement mourir jeunes. Nous souvent maintenant cependantque, bien traits, les patients peuvent vivre une vie pleine et heureuse.

La thalassmie majeure

On a dabord cru que la thalassmie majeure, aussi appele anmiemditerranenne, ou anmie de Cooley, tait limite au pourtourmditerranen, do son nom danmie mditerranenne outhalassmie, ce dernier mot venant du mot grec, thalassa, signifiant lamer, cest dire lanmie frappant les pays du Bassin Mditerranen.On lappelle aussi anmie de Cooley , du nom du pdiatre amricainThomas Cooley qui, avec le Dr Perl Lee, avait le premier dcrit en 1927

1w

Groupe Peu donner Peu recevoir de

A A et AB A et O

B B et AB B et O

AB AB Tous les groupes

O Tous les groupes O

certaines des caractristiques de la maladie chez des maladesdorigine italienne.

La thalassmie majeure, qui est la forme la plus svre de thalassmie,est le sujet principal de ce livre. La maladie est frquente dans lesrgions tempres du monde. Toutefois, l es migrations de populationautour du globe ont introduit la maladie dans de nombreux pays oelle ntait pas connue. Les Etats-Unis, le Royaume-Uni, le Canada,lAllemagne, la France notamment suivent maintenant un nombresignificatif de patients venant du Sud de lEurope et dAsie.

8

9Thalassmie et gntique

La thalassmie est une maladie gntique hrditaire, cest diretransmise par les parents aux enfants par les gnes. Elle nest pastransmise par le sang, lair ou leau, ou par des contacts physiques ousexuels avec un patient, et ne peut pas tre cause par une mauvaisealimentation ou par une autre maladie.

Les gnes

Les gnes sont une empreinte unique pour tout individu, fournissanttoute linformation gntique ncessaire au contrle de la croissance etdu dveloppement pendant la vie les bases biologiques de lhrdit.La principale fraction de chaque gne est une substance appeleacide dosxyribonuclique ou ADN.

ADN (voir 2a). LADN est une structure en forme dchelle, avec deuxbrins parallles supportant une srie de barreaux. Chaque barreau estfait de deux bases apparies. Chaque base est reprsente par unelettre diffrente : C, G, A, T C pour cytosine, G pour guanine, A pouradnine, T pour thymine. Ces quatre bases sapparient toujours de lamme faon, A avec T, et C avec G voir 2e). Lordre selon lequel lesbases se disposent le long de lchelle fournit le code gntique delindividu. Lensemble de lADN dun individu estappel son gnome (voir 2b). Le gnome humaincontient des milliers de gnes.

LADN fournit les instructions pour la construction detoutes les molcules responsables des fonctions biologiques delorganisme, telles que les protines. La fabrication dune molcule partir dun gne met en uvre une machinerie biologique dans lacellule qui lit linformation porte par le gne. Cette information estcopie sur une molcule similaire lADN, lARN, ou acideribonuclique. LARN contient comme lADN les bases guanine,adnine et thymine, mais dans lARN la cytosine est remplace parluracile (U). LARN diffre aussi de lADN parce que cest une structuresimple brin au lieu dtre une structure double brin. LARN agit en tantle messager (ARNm) qui transporte linformation de lADN la

Chapitre 2

2a ADN

2a ADN

2b gnome

ADN DOUBLE HELIX

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machinerie biologique cellulaire qui fabrique les produits biologiquescomme les protines. De trs nombreux gnes sont ncessaires pourque les fonctions biologiques nombreuses et sophistiques de ltrehumain soient codes. Les gnes sont regroups dans la cellule surde longs filaments dADN appels chromosomes. Chaque cellulehumaine (spermatozodes et ovules mis part) contiennent 2 copiesde chaque chromosome, une dorigine paternelle, une doriginematernelle.

Le nombre de chromosomes varie selon les organismes. Les humainsont 23 paires de chromosomes, soit un total de 46 (voir 2c). Vingt-deux paires, soit 44 chromosomes au total, sont identiques chez leshommes et les femmes, on les appelle les autosomes ; une paire, leschromosomes sexuels, dtermine le sexe. Chaque tre humainassocie dans chaque paire un chromosome dorigine maternelle, etlautre dorigine paternelle.Aprs des annes de recherche, on a identifi de nombreux gnesdont les anomalies sont responsables de maladies appeles maladiesgntiques.

On peut distinguer quatre sortes de maladies gntiques:

1. les anomalies chromosomiques: consquences de labsencedun chromosome dans sa totalit, ou de labsence, laduplication ou laltration dun grand fragment dechromosome

2. les maladies monogniques: consquences du changement-de la mutation- dun gne qui change ou empche laproduction de ce gne

3. les maladies multigniques : consquences du changement-de la mutation- de plusieurs gnes, souvent associes des

causes lies lenvironnement ; plusieurs facteurs doivent donc tre associs pour quune maladie apparaisse.

4. les maladies mitochondriales : consquences de changements de mutations- sur lADN non chromosomique, appartenant de petites structuressur le cytoplasme des cellules, productrices dnergie, appeles les mitochondries (voir 2d).La thalassmie est une maladie monognique. Les

2c Chromosomes

2d Mitochondrie(respiration)

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maladies monogniques sont transmises par les parents aux enfantsselon quatre modalits dcrites en 1865 par Grgoire Mendel, un moine.Ces modalits sont les transmissions:

1) autosomale dominante2) autosomale rcessive3) dominante lie lX4) rcessive lie lX.

Ce sont les termes utiliss en gntique pour dcrire si la traductionclinique (le phnotype) de lanomalie gntique (le gnotype) apparat 1)si un seul parent la transmise (autosomal dominant),2) si les deux parentslont transmise (autosomal rcessive), 3) si un chromosome X porteur delanomalie gntique la transmise (dominant li lX), 4) si les deuxchromosomes dterminant le sexe des deux parents lont transmise(rcessif li lX).

La thalassmie est une maladie monognique transmise selon un modeautosomal rcessif.

Une maladie autosomale rcessive atteint aussi bien les hommes que lesfemmes puisquelle est porte par un autosome, cest--dire pas par unchromosome dterminant le sexe de lenfant.

Le fait quelle soit rcessive signifie que lenfant nest malade que si sesdeux parents lui ont transmis lanomalie dterminant le dveloppement desa thalassmie majeure.Les personnes qui reoivent un gne anormal la fois de leur pre et deleur mre sont appels homozygotes dans le cas de la thalassmie, ondit quils sont thalassmiques homozygotes. On dit aussi parfois quilssont porteurs dune thalassmie majeure, dune anmie mditerranenne,ou dune anmie de Cooley. Ces personnes dveloppent les symptmesde la maladie.

Les personnes qui reoivent un gne normal dun parent et un gneanormal de lautre sont appels htrozygotes - dans le cas de lathalassmie, on dit quils sont thalassmiques htrozygotes. On dit aussiparfois quils sont porteurs dun trait thalassmique, ou dune thalassmiemineure. Ces personnes ne dvelopperont pas les symptmes de lamaladie mais peuvent transmettre le gne anormal leurs enfants.

Les anomalies du globule rouge responsablesde la thalassmie

Comme nous lavons vu chapitre 1, la thalassmie est une maladiegntique du sang ; plus prcisment, cest une maladie qui rsultedune anomalie de la production dhmoglobine lintrieur desglobules rouges.

Hmoglobine et fer

Lhmoglobine (voir 2 e) est un assemblage particulier de molcules une protine- prsente dans les globules rouges, dont la fonction estde transporter loxygne partout o il est ncessaire.

Chaque globule rouge contient environ 300 millions de molculedhmoglobine.

Une molcule dhmoglobine est faite de 2 parties:

1) une protine appele globine, faite elle-mme de 4 chanesprotiques apparies 2 par 2 (voir 2 e+f). On distingue les chanesalpha (alpha 2), et les chanes non alpha (2, 2, 2, 2, 2),assembles en 22, 22, 22, 22.

2) Le complexe hme-fer une structure en anneau synthtise dansles mitochondries et le cytosol. Le fer inclus dans le complexe fer-hme transporte loxygne dans le corps, du fait de la capacit quale fer de retenir ou de larguer loxygne, ce qui fait de lui untransporteur idal doxygne aux tissus et aux cellules.

Les adultes normaux contiennent 4 g de fer dans leur corps, dont 75%,soit 3 g, est utilis pour synthtiser lhmoglobine.

La production et la synthse dhmoglobine (Hb) est contrle par des

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2e Hmoglobine

2f

2g Les grappes des gnesdes globines et surles chromosomes 16 et11, respectivement

hme

hme

globine globine

oxygne

oxygne

oxygne

oxygne

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2h

2h

Sitesdrythroposedurant ledveloppement etles diffrentesglobinesproduites achaque tape

De Lignes directrices pour la gestionclinique de la thalassmie , publipar la FIT

gnes: les gnes alpha sur le chromosome 16, et les gnes -, -, -,sur le chromosome 11. Les chanes alpha sont codes par 4 gnes, etles chanes bta par 2 gnes (voir 2g). De faon indpendante de cenombre de gnes, les chanes alpha et bta sont produites en mmequantit.

Lassemblage des diffrentes chanes entre elles est responsable de lasynthse de diffrents types dhmoglobine. Diffrents typesdhmoglobine sont produits chaque stade de la vie, comme indiquci-dessous (voir 2h).

Chaine Chaine Hb Nom de Produite durant non- lhmoglobine

22 Gower 1 8 premires semainesde gestation

22 Gower 2 8 premires semainesde gestation

22 Hb Portland Premires semaines de gestation et dans lrythroblastose ftale due la thalassmie homozygote

22 HbF Hb dominante ds 6 semaines de gestation jusqu la naissance,

Les gnes contrlant la synthse de globine

Lanomalie exacte responsable de la thalassmie majeure porte sur legne contrlant la synthse de la chane bta de lhmoglobine.

Ce dfaut gntique aboutit labsence de production, ou uneproduction trs faible, de chanes bta, ce qui fait quon ne trouve dansles globules rouges que des chanes alpha. Ce dsquilibre empchela production de lhmoglobine normale, qui fonctionne normalementparce quelle possde autant de chanes alpha que bta.

En consquence, la production de globules rouges, appele aussirythropoise (ce mot vient du grec, rythron signifiant globule rougeet poise signifiant production) est svrement affecte. Lanomalie dugne responsable de la production des chanes b de lhmoglobine estla consquence, comme nous lavons dj dit, soit du remplacementdune paire de base par une autre (mutation ponctuelle), soit de laperte dune fraction du gne (dletion). On a identifi plus de 200mutations pouvant affecter le fonctionnement normal du gne -globine. Certaines mutations diminuent beaucoup la production deglobine, dautres moins, ce qui aboutit des formes plus ou moinssvres de thalassmie. Les mutations qui affectent trs peu laproduction de chanes sont dites ++, celles qui laffectentsignificativement sont dites +, celles qui empchent totalement laproduction de sont dites 0.

Les personnes qui hritent dune mutation + de chacun de leurparents dvelopperont a priori une forme attnue de thalassmie. Aloppos, ceux qui hritent de chacun de leur parent une mutation 0

ne produiront quasiment pas de chane b et dvelopperont sans douteune forme grave de thalassmie. Si le patient hrite de deux mutationsde gravit diffrentes, + b++ , + 0 ou ++ , il est difficile deprdire quelle svrit aura la maladie.

Voici quelques exemples de thalassmies:0 /0 -- thalassmie majeure+ /+ -- thalassmie majeure++/ ++ -- thalassmie intermdiaire (forme attnue de

thalassmie)+/ ++ -- thalassmie majeure/thalassmie intermdiaire

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Gnotype/phnotypeLe fait que la mutation gntique (le gnotype) puisse tre corrle lagravit clinique de la maladie (le phnotype), comme nous lavons djdit, est trs important. Les combinaisons varis des trois anomaliesgntiques ++, +, et 0 associes la thalassmie aboutissent destableaux de svrit diffrents. Chaque pays par ailleurs est caractrispar des combinaisons gntiques et des mutations plus frquentes.

Ainsi, voici des exemples de mutations svres (0), moins svres (+),et modres (++):

Mutations ++ Mutations + Mutations 0

-101,-87, -88, -28 IVS1-110 IVS1-1IVS1-106 IVS11-745 IVS11-1

IVS1-5 IVS1-[-25]C39

La svrit de la maladie peut tre aussi diminue par dautres facteursgntiques:

1) Une diminution de la synthse des chanes : ainsi, certainspatients atteints de thalassmie majeure associe une mutationdiminuant la synthse des chanes celle diminuant la synthsedes chanes . Dans ce cas, le dsquilibre de production est rduitet la maladie est moins svre.

2) Une augmentation de la synthse des chanes . Le sang dunadulte normal contient environ 1% dhmoglobine ftale (HbF) quiassocie 2 chanes et 2 chanes (22). La synthse de chanes est augmente chez les patients thalassmiques car lorganismeessaye de pallier labsence de production dhmoglobine A enaugmentant la production dhmoglobine F. Laugmentation deproduction nest toutefois pas suffisante pour remplacercorrectement lHbA. Certains patients thalassmiques possdentcependant une autre diffrence gntique appele PersistanceHrditaire de lHmoglobine Ftale (PHHF) qui provoque uneaugmentation encore plus importante de la synthse dHbF, quipersiste lge adulte. Les patients peuvent aussi hriter dautresmutations responsables dune surproduction dHbF (comme lespolymorphismes Xmn) ou associer une -thalassmie qui aboutit

un taux lev dHbF chez les adultes (autour de 5-20%), ce quidiminue la svrit de la thalassmie puisque le dsquilibre entreles chanes de globine est rduit.

La physiopathologie de la thalassmie : dfaut deproduction des chanes et excs des chanes

Pendant la grossesse, le sang dun ftus contient une hmoglobineparticulire, lhmoglobine ftale (HBF), constitue comme nouslavons dj vu dune paire de chanes a et dune paire de chanes b(22). Cette hmoglobine a aussi pour fonction de transporterloxygne travers lorganisme, comme lhmoglobine normale. Aprsla naissance, lhmoglobine ftale continue de fonctionner pendantles 6 premiers mois de vie, puis elle est progressivement remplacepar de lhmoglobine adulte (HbA) faite de 2 chanes et de 2 chanesb (22).

Les patients thalassmiques ne produisent pas, ou peu, de chanes .Ils nont donc nont pas dhmoglobine adulte normale, ce qui rduitnormment la capacit de transport doxygne. Les enfantsragissent en continuant de produire de lhmoglobine ftale, mais enquantit insuffisante pour assurer la croissance et assurer totalement letransport doxygne.

Le niveau faible, ou labsence, de chanes a dautres consquencesngatives. Comme le corps continue de produire une quantit normalede chanes , sans quil ny ait assez de chanes pour sapparier avecelles, les chanes a en excs saccumulent. Cet excs de chanes agne la production normale de globules rouges, pouvant bloquantjusqu 95% de cette production. Le sang possde peu de globulesrouges matures et le corps dveloppe une anmie.

En outre, les chanes en excs se dposent dans les globulesrouges matures circulants, abment leur membrane, conduisant leurdestruction, ce qui aggrave la svrit de lanmie. Le processus parlequel les globules rouges sont dtruits est appel hmolyse (du grecheme : sang et lyse : destruction). Lhmolyse lve le taux debilirubine, une substance jaune produite par le mtabolisme delhmoglobine, qui est relche quand les globules rouges sontdtruits. Le relargage de la bilirubine est responsable de la couleurjaune des yeux et de la peau des patients thalassmiques (appelequelquefois ictre).

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Du fait de leur anmie svre, les patients thalassmiques sont ples,fatigus, tachycardes (leur cur bat plus vite car il essaye decompenser ainsi le fait que le sang soit moins riche en hmoglobine etmoins capable de transporter loxygne). Ils ont aussi un gros cur.Leur croissance ralentit et il leur devient difficile daccomplir desactivits physiques normales. Leur anmie persistante ne peut pas tresoigne par des mdicaments. Les enfants saffaiblissent, deviennentlthargiques (endormis), irritables, sujets des pleurs frquents.

Une anmie svre dclenche des mcanismes de rponse varis,dont le plus important est lexpansion (lhyperactivit) de la moelle.Comme nous lavons dj dit, les globules rouges sont produits par lamoelle osseuse. Pour compenser le faible nombre des globulesrouges, la moelle multiplie par presque 30 sa surface normale, afin deproduire plus de cellules. Lexpansion de la moelle osseuse dformeles os, le crne, limplantation des dents de la mchoire suprieure,les ctes, les vertbres. Les os samincissent (ostopnie), sefragilisent, ce qui cre un risque de fractures.

Les globules rouges sont filtrs par la rate- qui est lorganismenormalement responsable de la destruction des globules rougesarrivs en fin de vie. Toutefois, la rate des patients thalassmiques doitprendre en charge le nombre considrable de globules rougesproduits par la moelle hyperactive. De ce fait, la rate elle-mme grossitet devient hyperactive pour tenter de dtruire plus de globules rouges,ce processus tant appel hypersplnisme. En plus des vieux globulesrouges, la rate hyperactive dtruit aussi des globules blancs, desplaquettes, et des globules rouges jeunes, ce qui aggrave lanmie.Les globules rouges des patients thalassmiques ont une formeanormale puisquils contiennent une hmoglobine anormale, et sontparfois squestrs dans la rate, ce qui augmente le volume de celle-ci.Secondairement, la rate peut essayer de compenser par elle-mmelanmie, en fabriquant aussi des globules rouges (on appelle ceprocessus une rythropoise extra-mdullaire), ce qui contribue aussi en augmenter la taille.

Ainsi, lexcs de chanes et le dsquilibre entre les chanes et leschanes sont les principales explications de la physiopathologie de lathalassmie.

Lorganisme essaye de compenser lanmie svre en absorbant plusde fer au niveau intestinal. Mais ceci ne fait quaggraver la situation :

Les Chaines de Globine en Excs:

Sont une cause majeure danmie

Se prcipitent dans la progniture

des rythroides nucls dans la

moelle

Mnent vers une rythropose

non-effective

Se prcipitent dans les globules

rouges matures

Mnent lhmolyse

Subissent la protolyse

Absorptiono..o..o radioactivit

Absorptiono..o..o radioactivit

Synthse de globines et quilibredans les rticulocytes normaux

Excs de globines dans lathalassmie

en effet, les patients thalassmiques sont anmiques parce quilsfabriquent mal les globules rouges, pas parce quils manquent de fer.En absorbant plus de fer, les patients sexposent en fait un autredanger, la surcharge en fer.

Le diagnostic de la thalassmie

Un enfant thalassmique na pas de signe clinique particulier de samaladie la naissance. Mme les tests de laboratoires peuvent ne pasmontrer la thalassmie, dautant plus que les parents nont pas eudtude de lhmoglobine, quil ny a pas eu de diagnostic prnatal etquil ny a pas dautre enfant atteint dans la famille. La raison pourlaquelle le diagnostic prs prcoce de thalassmie est difficile est qula naissance, un taux lev dhmoglobine ftale (HbF) permet unquilibre entre les chanes alpha et les chanes gamma (qui composentlHbF), ce qui protge le nouveau-n du dfaut de production desglobules rouges que nous avons dcrit.

On peut quand mme diagnostiquer la thalassmie trs prcocementsi on utilise des techniques de biologie molculaire qui identifient lesmutations gntiques que lenfant a hrit de ses parents. Cependant,ce test ne peut tre fait quen cas de forte suspicion de thalassmie,par exemple si des parents dcouvrent aprs la naissance dun bbquils sont porteurs du trait. Malheureusement, mmes lesprogrammes de dpistage en priode nonatale peuvent chouer diagnostiquer trs prcocement une thalassmie majeure. Enrevanche, ils peuvent identifier des variants de lhmoglobine de typeHbE ou HbS.

Dans la plupart des cas, la thalassmie peut tre diagnostique avantlge de 2 ans. La thalassmie intermdiaire est parfois diagnostiquebien plus tard. Le tableau ci-dessous montre les rsultats enregistrspar certains chercheurs (daprs Modell et Berdoukas 98)

Age au diagnostic de la thalassmie majeure (TM) ou intermdiaire(TI)Age (ans) TM TI

2 11-9% 22-59%

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Le diagnostic biologique classique de la thalassmie

1) La numration sanguine. Les paramtres hmatologiques sontmesurs de faon lectronique- par un compteur de globulesrouges- qui mesure la taille et le volume des globules rouges, etdonne le taux dhmoglobine. On diagnostique une thalassmiequand la taille, le volume et le contenu en hmoglobine desglobules rouges sont significativement diminus, le tauxdhmoglobine se situant entre 2 et 6 g/dl. Les valeurshabituellement retrouves chez les patients thalassmiques figurentci-dessous

moyenne: extrmes

Hb g/dl 6.8 3.9-9.3TCMH pg 20.9 15-26VGM FL 65.8 57-75CCMH g/dl 30.9 26-34

Le nombre de globules blancs peut paratre lev cause de lagrande quantit de globules rouges immatures nucls, qui peuventtre confondus avec des globules blancs. Cette erreur peut trefacilement corrige par des analyses plus pousses.

2) Lexamen du frottis sanguin au microscope. Les globules rougessont plus ples (hypochromes) et plus petits (microcytaires) que lesglobules rouges normaux la plupart ont aussi une formeanormale: anisocytose, pokilocytose.

3) Llectrophorse de lhmoglobine. Cette analyse spareles diffrentes protines qui constituent la molculedhmoglobine, les hmoglobines A, A2 et F.Le diagnosticde thalassmie est port quand le taux dhmoglobineftale est trs suprieur la normale, e, rgle il varieentre 20 et 90%. Le taux dHbA2, qui reprsentehabituellement 3% de lhmoglobine adulte normale, estquant lui trs variable, nul, diminu, normal, ou un peulev.

4) La biologie molculaire. Ce sont des mthodessophistiques pour confirmer ou prciser un diagnostic.Elles analysent lADN pour identifier par exemple lamutation responsable, information qui peut non seulement

2k

confirmer le diagnostic mais aussi donner des indications sur lagravit clinique de la maladie.

Ltude des paramtres hmatologiques et des mutations affectantles gnes , , sont des tapes essentielles pour confirmer lediagnostic de la thalassmie et mettre en uvre son traitement.Bien que le diagnostic de thalassmie majeure soit habituellementsimple, il peut tre compliqu, par exemple dans les pays o lapaludisme svit. Ainsi, le paludisme peut occasionner une anmieet une grosse rate, et mme si les paramtres de laboratoirespeuvent faire le diagnostic, il est parfois ncessaire de traiter lespatients par des mdicaments anti-paludeens avant de r-analyserles tests sanguins du patient et de faire le diagnostic.

Dautres maladies peuvent tre responsables dune anmie, dunesplnomgalie, dune lvation de lHbF. Le diagnostic ncessitealors des donnes cliniques et de laboratoire supplmentaires. Il esttrs important dtre sr du diagnostic de thalassmie avant decommencer le traitement.

Les maladies svres de lhmoglobine.

Maladies des chanes Maladies des chanes

Thalassmie DpanocytoseHmoglobinose H Hmoglobinopathie SSHb Barts hydrops foetalis Hmoglobinopathie S/bthal

Hmoglobinopathie SCHmoglobinopathie SDSyndromes drpanocytairesRares

Thalassmies Thalassmie majeureThalassmie IntermdiaireHbE/- thalassmieThalassmies rares

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Le traitement de la thalassmie majeure

Au cours des 30 dernires, lobservation clinique et la recherche onttabli que la thalassmie pouvait tre soigne. Les tudes ont prouvquun traitement transfusionnel adapt, avec un sang sr et prpar defaon adquate, associ une chlation du fer rgulire et active,amliorait spectaculairement lesprance et la qualit de vie despatients.

Lobjectif majeur du traitement est de traiter lanmie et sesconsquences, et de prvenir les dpts de fer secondaires la fois la maladie elle-mme et son traitement par transfusions.

22

Traitement transfusionnel

La transfusion sanguine rgulire a considrablement contribu amliorer la qualit et la dure de vie des patients thalassmiques, et at un des points principaux du traitement de la thalassmie depuis1960.

En labsence de transfusion adapte, lanmie svre et lexpansionractionnelle de la moelle caractristiques de la thalassmie majeurepeuvent conduire :

un retard de croissance des anomalies des os, notamment ceux du visage une fragilit osseuse, voire des fractures un gros foie et une grosse rate (une organomgalie) une limitation des activits physiques habituelles

Des transfusions rgulires, a priori toute la vie tant quuntraitement curatif de la thalassmie majeure ne sera pasdisponible, peut limiter, voire viter le dveloppement de cessymptmes. Il faut toutefois tenir compte dune srie de facteursavant de commencer les transfusions rgulires. Nous discuteronsdans ce chapitre:

I. Quand commencer les transfusionsII. Comment sassurer de la scurit transfusionnelleIII. Quoi transfuserIV. Comment tablir le calendrier transfusionnel optimal

Quand commencer transfuser?

Le traitement transfusionnel ne doit tre commenc quune fois lediagnostic de thalassmie majeure confirm. Comme nous lavonsdj dit, la confirmation du diagnostic de thalassmie majeure reposesur:

(i) Des examens de laboratoire : une tude de lhmoglobine enhmatologie, en biologie molculaire molculaire, parfois

Chapitre 3

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lutilisation dune chromatographie liquide en haute pression(HPLC)

(ii) Une analyse gntique des mutations et , et une tude dusite de restriction Xmn1- indicateur qui peut aider prdire lasvrit de la maladie et le traitement le plus appropri.

La svrit de la maladie est gnralement juge sur le tauxdhmoglobine (Hb) dans le sang. Il est donn en gramme (g) pardcilitre (dl : 1/1OO de litre) de sang. Lhmoglobine est facilementmesure dans un laboratoire par une machine automate. Il existe aussides mthodes anciennes fiables, telles la technique de Sahli. Onconsidre que le taux dHb est normalement entre 13 et16 g/dl chezlhomme et 11-14 g/dl chez les femmes et les enfants. Un taux dHbentre 8 et 11 g/dl chez un homme ou une femme reprsente uneanmie modre, et un taux infrieur 8 g/dl une anmie svre.

On ne doit commencer transfuser les patients quune fois lediagnostic de thalassmie tabli par les tudes de laboratoires citeset si:

Des taux dHb infrieurs 7 g/dl ont t observs au moins deuxoccasions spares dau moins deux semaines. Il arrive que despatients aient une croissance et un dveloppement normaux alorsquils ont des taux dHb entre 6 et 7 g/dl ; la dcision de ne pas lestransfuser relve dune grande expreince clinique et ncessite unevigilance importante.

Des taux dHb suprieurs 7 g/dl, mais avec les signes cliniquessuivants:

Dformations du visage Retard de croissance (poids et/ou taille) Fractures osseuses Hmatopoise extra-mdullaire

responsable de massestumorales

En prsence de ces critres,la transfusion ne doit pas trediffre.

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Assurer la scurit transfusionnelle

Approvisionnement en produits sanguins La transfusion est un traitement de toute une vie chez un patient

thalassmique, les autorits de sant doivent donc prendre lesmesures adquates pour favoriser le don du sang et assurerassurer un approvisionnement suffisant et scuris en produitssanguins.

Prvention de la transmission dagents infectieux Il faut scuriser au maximum la transfusion. Il faut donc minimiser le

risque de transmission par voie sanguine de virus, de bactrie et deparasite. Pour rduire au minimum le risque dinfection transmisepar voie transfusionnelle, les autorits de sant doivent :

Promouvoir la slection de donneurs de sang bien portants etfavoriser les donneurs de sang bnvoles rguliers. Les dons desang rtribus doivent tre vits, et on ne doit pas demanderaux patients de trouver chez leurs amis et dans leur famille desdonneurs de sang pour remplacer la transfusion quils viennentde recevoir.

Tous les dons du sang doivent tre tests pour rechercher lesagents infectieux ayant des consquences cliniques : les virusdes hpatites B et C, HIV1 et 2 (les virus du SIDA) et la syphilis.Dans certains pays, linfection palustre est frquente et sonagent doit tre recherch dans le sang.

Sassurer que les services nationaux impliqus dans latransfusion (les laboratoires, les banques du sang assurant lestockage et la dlivrance des produits sanguins ) rpondentaux exigences internationales.

Le gnotype des groupes sanguins

La scurit transfusionnelle repose aussi sur la vrification (le typage)du plus de groupes sanguins possibles. Il faut donc dterminer legroupe sanguin des patients : au niveau du groupe Rhsus (sont-ilsRhsus positifs ou ngatifs ?) et dautres systmes de groupe sanguin,tels Kell, Kidd et Duffy. Ltude des groupes sanguins est difficilequand on a commenc transfuser les patients, il est donc importantde tester le maximum de gnotypes sanguins avant le dbut destransfusions. Idalement, il faut aussi rechercher la prsencedanticorps contre les globules rouges (recherche dagglutines

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irrgulires = RAI) avant chaque transfusion. Faire coincider le pluspossible de systmes de groupes sanguins entre le donneur et lereceveur est un moyen important de rduire le risque de risque deraction dincompatibilit transfusionnelle. Les globules rouges portentde lordre de 26 systmes de groupe sanguin, reprsentant prs de600 antignes diffrents. On ne peut pas faire coincider tous lesantignes, mais il est tout fait important de respecter la compatibilitdans les principaux systmes : ABO, Rh et Kell.

Quel sang transfuser?

On prlve un donneur du sang total, cest--dire non seulement desglobules rouges mais aussi du plasma, des globules blancs et desplaquettes (voir le chapitre sur le sang).On prlve au donneur environ450 ml (une poche). Aprs en avoir retir le plasma, les globulesblancs et les autres cellules, il reste environ 250 ml de globule rouge =un concentr de globules rouges quon peut transfuser. On ajouteaussi au concentr un anticoagulant et des substances nutritives,laddition de soluts dpendant de la manire dont le sang a tprpar.

Les patients ayant une thalassmie majeure nont pas assez deglobules rouges. Cest pourquoi il est souhaitable quils soienttransfuss en globules rouges, lexclusion des autres produits dusang : le plasma, les globules blancs et les plaquettes. Quand unpatient est transfus en sang total, cela entrane un risque desurcharge liquidienne, avec secondairement un risque de surchargecardiaque et de doedme pulmonaire. Le fait dter les globulesblancs et les plaquettes du sang total diminue aussi le risque deffetsecondaire, tel la fivre pendant ou juste aprs la transfusion. Cessymptmes peuvent tre traits, mais il est prfrable de ne pas lesrisquer en ne transfusant au patient que le produit sanguin dont il avraiment besoin.

Comment produit-on un concentr de globules rouges?Les globules rouges sont spars du sang total au laboratoire grce une centrifugation, qui enlve plus de 70% du plasma et des globulesblancs contenues dans le sang total. Pendant la centrifugation, lesglobules rouges sdimentent dans le fond de la poche, alors que leplasma, les globules blancs et les plaquettes restent la partiesuprieure, ce qui permet de les enlever facilement. On ajoute lapoche de sang un anticoagulant qui empche les cellules de se coller

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entre elles, et des nutriments ou additifs qui augmentent la dure devie et prservent la qualit des globules rouges. Les solutions additivesutilises sont: SAGM (saline, adnine, glucose, mannitol), PAGGS-M(phosphate, adnine, glucose, guanosine, saline-mannitol), AS-3(nutricel), ADSL (adnine, dextrose, saline-mannitol). On utilise commeanticoagulant le CPD (citrate, phosphate, dextrose), le CPDA-1 (citrate,phosphate, dextrose, adnine), et le CP2D (citrate, phosphate, doubledextrose).

En Europe, on associe le CPD et le SAG-M pour conserver les globulesrouges jusqu 48 jours, alors quon utilise aux USA lassociationCP2D/ AS3.

De faon optimale, les concentrs globulaires destins aux patientsthalassmiques doivent tre gs de moins de 7 jours. Mme aprsaddition des soluts dcrits, il est souhaitable que les globules rougesaient moins de 2 semaines, car on na pas encore dtude valable pourprouver que les globules rouges conservs plus longtemps sont aussiefficaces chez les patients thalassmiques.

Dautres processus peuvent encore amliorer les produits sanguins.On peut prparer:

(i) des concentrs de globules rouges lavs. De fait, la prsencede protines dans le sang transfus peut induire des effetsindsirables chez le receveur. Bien que la centrifugation enlveplus de 70% du plasma et des protines du sang total, on peutencore amliorer la qualit des concentrs de globules rougesen les lavant avec des solutions salines pour enlever lemaximum de plasma et de protines. La plupart des patientsnont pas besoin de cette prparation spciale. Les concentrsde globules rouges doivent tre utiliss dans les 24 heures quisuivent cette prparation par lavage.

(ii) des concentrs de globules rouges dleucocyts. Lesrecommandations internationales stipulent que le nombre deglobules blancs doit tre infrieur 1 million par poche, afin deminimiser le risque deffets indsirable lis aux globules blancs.Il sagit en rgle dune fivre, quon impute la libration par lesglobules blancs de substances appeles chmokines. En outre,on diminue aussi le risque de transmission des agents infectieuxcontenus par les globules blancs, tels la bactrie Yersiniaenterocolitica, le CMV, lEBV, le Parvovirus B19 ou le virus de

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lhpatite A (voir le glossaire), agents infectieux qui ne sont pasdpists au niveau des dons du sang mais qui peuvent crerdes infections svres dans certaines conditions.

Il existe plusieurs mthodes pour rduire la quantit de globulesblancs (= leucodpletion ou leucorduction):

a) la filtration. Les globules blancs et les germes quilscontiennent peuvent tre ts efficacement du sang en ajoutantaux poches de sang des filtres. Les recommandationsinternationales sont de filtrer le sang 4 8 heures aprs le don,la poche tant dans lintervalle conserve dans un rfrigrateur.Ce laps de temps permet aux enzymes prsents dans certainsglobules blancs (les phagocytes) de dtruire certaines bactries(telle les Yersinia enterocolitica qui se multiplient dans lesglobules blancs) (par phagocytose). On peut aussi filtrer lespoches de sang en dehors dun Site Transfusionnel, au lit dupatient pendant la transfusion, mais cette technique, efficace,est plus difficile contrler.

Il est particulirement important dassurer une filtration des globulesblancs chez les jeunes patients thalassmiques devant avoir une greffede moelle, ou ayant t greffs. En effet, les globules blancscontiennent un virus, le CMV, qui peut crer des infections svres,parfois mme mortelles, chez les patients qui ont des dfensesimmunitaires diminues, comme cest le cas des patients transplants.

Quand les banques du sang ne sont pas capables de sparer leplasma, ou de laver ou de filtrer le sang comme nous lavons dcrit, lesang total doit tre gard au rfrigrateur 4 24-48 heures, ce quipermet aux globules rouges de sdimenter au fond de la poche desang, alors que le plasma, les globules blancs, les plaquettes et desdbris quon appelle le buffy coat restent en surface, o ils peuventtre enlevs du mieux possible partir de mthodes de laboratoire trssimples. Cette procdure est toutefois prs de 1000 fois moins efficaceque la filtration.

Efficacit des diffrentes mthodes pour enlever les globulesblancs.

soustraction du buffy coat aprs avoir laiss la poche aurfrigrateur: il reste < 1.2x 109 globules blancs par poche desang

Phagocyte rempli debactries

Filtre pour le sang

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centrifugation puis lavage des globules rouges en solution saline : ilreste < 1 x 107 globules blancs par poche de sang

centrifugation et filtration au lit du malade : il reste < 5 x 106

globules blancs par poche de sang centrifugation et filtration la banque du sang : il reste < 5 x 106

globules blancs par poche de sang filtration des globules rouges obtenus par centrifugation avant leur

conservation: il reste < 1 x 106 globules blancs par poche de sang.

Idalement, tous les patients thalassmiques devraient recevoir desconcentrs de globules rouges filtrs avant conservation, lavs,parfaitement compatibles, et enrichis en anti-coagulants et nutriments.Si un tel programme nest pas ralisable pour tous, certains patientsdevraient bnficier de prparations spciales :

1. les patients ayant un dficit en une protine du sang appele IgAdevraient recevoir des globules rouges lavs car ils risquent dedvelopper aprs une transfusion des ractions allergiquessrieuses. On doit aussi recommander de laver les globules rougespour des patients chez lesquels on na pas retrouv de dficit enIgA mais qui font des ractions fbriles rpts malgr lutilisationde poches de sang filtres.

2. Certains patients ont des groupes sanguins rares, et il est difficile detrouver pour eux des donneurs de sang suffisamment compatibles.Ils peuvent avoir besoin de poches de sang congeles oucryoprserves. Il existe en Europe et aux Etats-Unis des Centresmdicaux trs spcialiss conservant en solution de glycrol 40%, 60, des globules rouges avec des groupes sanguinsexceptionnels, et qui peuvent tre conservs l jusqu 10 ans.

3. Les patients ayant t greffs, ou devant tre greffs, doiventrecevoir des produits sanguins irradis, afin de prvenir la maladiedu greffon contre lhte post-transfusionnelle.

4. Les patients qui dveloppent aprs transfusions des ractions liesaux globules blancs doivent recevoir des produits sanguinsdleucocyts. Les jeunes patients pour lesquels une greffe demoelle est prvue doivent aussi recevoir des produits dleucocyts,afin de rduire chez eux le risque dinfection CMV. Cest aussi lecas des patients qui ont t greffs, afin de minimiser le risque dercidive dinfection CMV.

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Organiser un programme transfusionnelCalculer le volume de sang transfuser.Le volume transfuser, et la frquence des transfusions dpendent delge et de ltat clinique du patient, ainsi que de la nature du produitsanguin : les solutions ajoutes au sang, lhmatocrite du donneur (unparamtre proche de lhmoglobine) et le seuil souhaitdhmoglobine.

Les spcialistes recommandent desprogrammes habituels, ou supertransfusionels . Ils apportent 10-15 ml de concentrs rythrocytaires parkg de poids (=volume), passer en 3-4heures (en considrant quelhmatocrite des poches transfusesest de 75%), toutes les 2 5 semaines.A sujet qui a encore sa rate (=nonsplenectomis) a besoin denviron 180ml de concentr/kg/an, alors quun sujetsplnectomis a besoin denviron 133ml/kg/an.

On doit transfuser plus lentement les personnes qui ont un problmecardiaque, ou qui ont un taux dhmoglobine pr-transfusionnel endessous de 5 g/dl , par exemple la vitesse de 2-5 ml deconcentr/kg/heure. Il existe des graphiques et des tableaux (3a,3b)qui aident les mdecins calculer la quantit exacte transfuser.

Les programmes transfusionnels doiventmaintenir les patients environ 9-10.5g/dL avant la transfusion et pas plus de15 g/dl aprs la transfusion. Avec cesapports en sang, les patients

rduisent lexpansion de leur moelle ont une croissance normale et

augment leur nergie leur rate naugmente pas de taille, ou plus tard dans la vie leur sang est moins visqueux ; ils ont moins de risque de

complications thrombo-emboliques, de cphales, de saignementsde nez

le fer en excs se dpose moins dans les organes

3a Quantit de sangdu donateur, enfonction delhmatocrite,ncessaire pouraugmenterlhmoglobine dupatient par 1g/dl.

3b Lignes directricespour dcider surla quantit desang transfuser

Pris de Lignes Directrices pour laGestion Clinique de la Thalassmie publi par la FIT

Pris de Lignes Directrices pour laGestion Clinique de la Thalassmie publi par la FIT

Augmentationdsire dans letaux dhmoglobine

H m a t o c r i t e d u d o n a t e u r

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La frquence des transfusions dpend aussi de lactivit scolaire ouprofessionnelle, et de la distance entre le domicile du patient et lecentre de transfusion. On doit autant que possible tenir compte lafois du style de vie du patient et des impratifs mdicaux.

Evaluer lefficacit dun programme transfusionnel

On apprcie en rgle lefficacit dun programme transfusionnel sur lasurveillance de la diminution du taux dhmoglobine aprs unetransfusion : elle ne doit pas dpasser 1 g/dl/semaine chez lespersonnes splnectomises, et 1.5 g/dl/semaine chez celles qui ontencore leur rate.

Si la diminution du taux dhmoglobine est plus importante, il fautrechercher:

des anticorps (alloanticorps) contre les globules rouges (voir leparagraphe ractions post-transfusionnelles)

une hyperactivit de la rate (hypersplnisme) et/ou du foie(hpatomgalie). Ainsi, quand un patient a besoin de plus de200 ml/kg/an, il faut rechercher un hypersplnisme.

Un sang de qualit insuffisante, dont les globules rouges ontune dure de vie trop courte et fonctionnent moins bien

Un saignement (par exemple intestinal) Laugmentation de la destruction des globules rouges par un

mdicament (par exemple la ribavirine) Laugmentation de la destruction des globules rouges par une

infection (exemple le paludisme)

Il est souhaitable de mesurer lhmoglobine avant et aprs toutetransfusion, pour apprcier lefficacit des transfusions. Si cestimpossible, il faut mesurer lhmoglobine aussi souvent que possible,1 fois/semaine, tous les 15 jours, ou avant chaque transfusion.

Les ractions post-transfusionnellesUne transfusion peut entraner des ractions indsirables ou descomplications appeles ractions post-transfusionnelles. On appelleainsi les effets indsirables survenant pendant ou aprs unetransfusion sanguine. Environ 4% des transfusions (plus quand le sangest de qualit insuffisante) entranent un effet indsirable. En effet, unetransfusion sanguine apporte une substance trangre, le sang dundonneur, chez le patient. Il est donc possible dobserver une raction

31

du systme immunitaire du receveur, comme aprs une greffe ou unetransplantation En fait, tout acte mdical comporte la fois desbnfices et des risques potentiels, qui doivent tre soigneusementapprcis par lquipe soignante.

On distingue chez les patients recevant une transfusion plusieurs typesde ractions:

A. Les ractions transfusionnelles mdies par le systmeimmunitaire : cest le systme immunitaire du receveur quiragit au sang transfus

B. Les ractions transfusionnelles non- mdies par le systmeimmunitaire : ce n est pas le systme immunitaire du receveurqui ragit au sang transfus

Ces deux types de ractions peuvent survenir pendant ou juste aprsune transfusion (ractions aigus) : aprs la transfusion de quelquesmillilitres de sang au tout dbut de la transfusion, ou aprs la fin de latransfusion, quelques jours, quelques semaines aprs, voire pluslongtemps aprs.

Les tableaux suivants (1.2.3) indiquent les ractions de type A et B, etleur frquence (voir 3c, 3d, 3 e).

(Voir le glossaire pour les termes mdicaux)

Ractions post-transfusionnelles immunitaires

Raction aigu frquence raction retarde frquence

Hmolyse intravasculaire 1/25 000 alloimmune 1/100

Anaphylaxie 1/50 000 hmolyse extravasculaire 1/2500

Fivre non-hmolytique 1/100 Rfraction aux plaquettes 1/10

Allergie (urticaire) 1/100 maladie du greffon contre rarelhte

TRALI (transfusion related 1/10 000acute lung injury)

3c tableau 1

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*La frquence des complications virales dpend beaucoup des pays,fonction des sytmes de scurit virales mis en place et de laprvalence des virus chez les donneurs de sang du pays.

**La frquence des complications parasitaires est plus leve dans lespays en voie de dveloppement.

Le tableau 3 dtaille la cause de certaines ractions post-transfusionnelles, leur sige habituel, et les symptmes associs.

3d tableau 2

Ractions post-transfusionnelles non immunitaires

Raction aigu frquence raction retarde frquence

Hmolyse (in vitro) surcharge en fer long terme

Problmes mtaboliques infections

Coagulopathie rare bactrienne

Hypothermie rare Gram 1/15 000

Toxicit du citrate rare Gram + 1/2000

Hypocalcmie rare Virale *Hyperkalimie rare HBV

HCVHIV1 et 2HTLV I et ICMVEBVB19

Prions: creutzfeld Jacob ?

Parasite ** (ex : paludisme) rare

Complications emboliques rare

Hypervolmie 1/10 000

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Causes, chronologie et symptmes des ractions post-transfusionnelles.

Type de raction moment dapparition Cause Symptmes

Hmolyse aigu Ds la transfusion Incompatibilit dyspne, douleur thorax,de Quelques ml ABO abdominale lombaire,de sang hypotension choc, frissons,

insuffisance rnale

Anaphylaxie idem dficit ruption, prurit,dyspne,en IgA diarrhe, vomissements,

douleur thorax, hyperten-sion, perte de conscience,choc

Embolie gazeuse idem entre dair toux, dyspne, douleurthorax, choc

Infection bactrienne Fin de la transfusion bactrie dans le fivre, frissons vomissments,(sepsis) sang diarrhe hypotension, choc

insuffisance rnale CIVD

Surcharge volmique idem transfusion dyspne, cyanosetrop rapide hypertension

TRALI (transfusion idem incompatibilit dyspne, cyanoseRelated lung injury) entre les globules hypotension

blancs du donneuret les anticorps du receveur)

Fivre non- idem ractions entre les fivre hmolytique globules blancs trans

uss et les anticorpsdu patient rlepossible descytokines produitespar les globulesblancs pendant lestockage du sang

allergie (urticaire) idem raction danticorps - urticaireantignes

3e tableau 3

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Type de raction moment dapparition Cause Symptmes

GVH (maladie du 3-30 jrs aprs raction des fivregreffon Contre transfusion antignes diarrhelhte) HLA du receveur contre ruption

Les lymphocytes T pancytopniedu donneurChez 1) les receveursimmunodprim,2) les ftus transfuss,3)les nouveaux nsaprs changetransfusionnel, 4) lesdons intra-familiaux

raction alloimmune aprs quelques anticorps anti- fivrejours ou semaines globules rouges frissons(voir tableau 4) ictre, chute

inexplique de lHb

raction hmolytique 3-7 jours idemretarde

Le traitement des ractions transfusionnelles

Le pronostic dune raction transfusionnelle dpend de la svrit de cette raction. Voici quelquesprincipes thrapeutiques :

Ractions srieuses: raction post-transfusionnelle hmolytique aigu, allergie, sepsis contamination bactrienne),

embolie gazeuse : la transfusion est arrte. Un traitement peut tre administr par voie intra-veineuse, le traitement de certaines complications, comme la coagulation intra-vasculairedissmine (CIVD), linsuffisance rnale ou le choc peut tre ncessaire.

une surcharge volmique est traite par oxygne et diurtiques un TRALI ( transfusion related lung injury = dtresse respiratoire post-transfusionnelle) peut tre

rsolu par assistance respiratoire une hmolyse retarde avec alloimmunisation peut tre rduite par corticostrodes une raction du greffon contre lhte ncessite un traitement adapt une infection virale est traite en fonction du virus en cause.

3e tableau 3 (continued)

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Ractions bnignes: une fivre non-hmolytique est traite par antipyrtiques une allergie (urticaire): lruption et le prurit sont soulags par des

anti-histaminiques

Prvention des ractions transfusionnelles.Les services de transfusion et les autres dpartements concernsdoivent mettre en uvre des stratgies rigoureuses assurant que lesprocdures transfusionnelles optimales sont toujours utilises et que lasant et la scurit des patients sont assures. Les quipes mdicalesdoivent suivre strictement les consignes transfusionnelles valides.Une erreur didentification du patient (et donc du groupe sanguin) estla cause de loin la plus frquente daccident transfusionnel fatal.

1. Lidentit des patients doit apparatre clairement sur lesprlvements sanguins destins au groupage sanguin et aux testsde compatibilit. Le nom complet et la date de naissance despatients doivent tre reports sur le tube avant le prlvementsanguin, et la date vrifie sur la fiche transfusionnelle.

2. un personnel de sant qualifi doit vrifier que les quipementsdestins la transfusion sont utiliss conformment aux normesrecommandes par le fabriquant.

3. Avant le branchement des units de sang, un personnel de santqualifi doit vrifier visuellement que la poche de sang na pas designe de contamination : pas de changement de couleur, pas decaillots, et vrifier que la date de premption nest pas dpasse.

4. La compatibilit entre le receveur et la poche de sang doit trecontrle en vrifiant la carte de groupe sanguin du receveur et legroupe sanguin figurant sur la poche de sang.

5. Les lments identifiant la poche de sang transfuse doivent trerecopis sur le dossier du receveur, afin de retrouver le donneur sincessaire.

6. La surveillance de la transfusion doit tre soigneuse,particulirement au dbut car cest le moment o les ractionstransfusionnelles sont les plus frquentes.

7. Les produits sanguins doivent tre transfuss pendant le temps

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recommand, afin dassurer les meilleures efficacits, scurits, etfacilits dadministration.

8. Une transfusion trop rapide de sang trop froid peut tredangereuse. Le maniement des units congeles doit tre prudentcar elles peuvent tre friables et tre abmes de bassestempratures.

9. Il est prfrable de vrifier les taux dhmoglobine avant et aprsla transfusion.

10. Toute raction indsirable doit tre note et reporte. Une ractionsrieuse doit entraner une enqute (il faut adresser la banquedu sang un prlvement de sang aprs transfusion, le reste de lapoche de sang, et la tubulure, pour faire des tests de compatibilitet des recherches en bactriologie).

11. La rptition de ractions post-transfusionnelles doit fairerechercher des anticorps irrguliers dans dautres systmesquABO et Rhsus.

12. Il est important de se souvenir que certaines ractions peuventtre diffres, de mme que les maladies transmises par latransfusion. Si on dcouvre a posteriori quun donneur a unesroconversion, les receveurs ayant reu du sang de ce donneurdoivent bnficier dune surveillance mdicale.

Les banques du sang doivent mettre en uvre un systme de contrlede qualit. Ces systmes doivent sassurer que:

1. La slection des donneurs de sang, les conditions de prlvement,les tests de laboratoires, les conditions de manufacture, destockage et de distribution des produits sanguins sont en accordavec les recommandations de bonne pratique.

2. Les rles et responsabilits des diffrents intervenants sontclairement identifis.

3. Le matriel correct est utilis.

4. Il existe un systme daudit interne, afin quun contrle de qualitrgulier puisse tre ralis et efficace.

37

5. Toute erreur soit reporte et la leon en soit tire.

De nombreux hpitaux en Europe et aux USA ont des Comits deScurit Transfusionnelle qui associent des reprsentants des centrestransfusionnels et des principaux services cliniques ayant une activittransfusionnelle. Ces comits accroissent la scurit transfusionnelleen:

1. dfinissant les protocoles transfusionnels adapts lactivitclinique locale

2. effectuant des valuations rgulires des pratiquestransfusionnelles

3. analysant les vnements indsirables lis la transfusion etappliquant toute mesure corrective ncessaire.

38

Excs de fer et traitement de cet excs(chlation du fer).

Comme nous lavons vu dans les chapitres prcdents, lathalassmie entrane une accumulation de fer dans le corps. Lespatients thalassmiques accumulent le fer partir de 2 sources:lalimentation et les transfusions. Si le fer en excs nest paslimin, il peut endommager des organes importants, comme lefoie et le cur. Les patients thalassmiques doivent donc tretraits par des mdicaments particuliers : les chlateurs, quiliminent le fer du corps.

Le fer chez les personnes non malades

Un adulte normal contient environ 4g de fer dans son corps,dont environ 3 sont utiliss pour fabriquer de lhmoglobinedans les globules rouges matures. Comme nous lavons djvu, les globules rouges maturent puis meurent, leurhmoglobine est fractionne en hme et en globine. Le ferrelargu partir de lhme est vhicul par une protineporteuse appele transferrine vers la moelle pour tre denouveau intgr dans lhme puis dans un globule rouge. Demme, les acides amins sont recycls pour fabriquer denouveau de la globine.

Ce processus explique que chez un sujet normal, le corps rutilise laplus grande quantit de son fer disponible, et que seulement unepetite partie de fer doit tre limine. Ce nest quun mg de fer qui estlimin chaque jour par un sujet adulte normal surtout dans lesurines, les selles, la desquamation des cellules de la peau, et- chez lesfemmes- les rgles. Le fer limin est remplac par le fer absorb partir des aliments au niveau intestinal.

Le fer chez les patients thalassmiques

Chez les patients thalassmiques intermdiaires et majeurs qui ne sontpas transfuss, le corps essaye de compenser lanmie svre enabsorbant significativement plus de fer au niveau intestinal quun sujet

Chapitre 4

4aFer alimentaire

ConsommationConsommation

Duodnum (enmoyenne, 1-2mg par jour)

Transferrine (3mg)

Muscles(myoglobine)

(300mg)Erythrocytesen circulation

(hmoglobine)(1800mg)

Moelle osseuse(300mg)

Stocks defer

Macrophagesrticulo-

endothliaux(600mg)

Parenchyme du foie

(1000mg)Cellules du mucosa

dtruites desquamation menstruation autre

pertes de sang (enmoyenne, 1-2mg par jour)

Perte de fer

39

normal (2 5g/ an au lieu de 0,0015g/an chez un sujet normal), afin deproduire plus de globules rouges. Le degr daugmentation delabsorption du fer dpend de la svrit de lanmie, plus elle estprofonde, plus la moelle sexpand afin de fabriquer plus de globulesrouges, plus intense est la demande en fer. Dautres facteurs peuventinfluencer la quantit de fer absorbe au niveau intestinal. Parexemple, la vitamine C augmente labsorption intestinale du fer, alorsque le th et certaines crales la diminuent. Toutefois, la faon laplus efficace de rduire labsorption intestinale du fer et de maintenirun bon taux dhmoglobine. Do limportance de transfuserrgulirement les patients pour maintenir leur taux dhmoglobinepr-transfusionnelle au dessus de 9g/dl. Les patients insuffisammenttransfuss absorbent excessivement le fer (1 5mg/jour, soit 0,4 2g/an).

Chez les patients transfuss, la principale source de surcharge en ferest le sang transfus. La quantit de sang apport par la transfusionest trs suprieure celle absorbe par voie intestinale. Il est donc tout fait ncessaire que les patients rgulirement transfuss soient traitspar des chlateurs du fer, mdicaments qui se lient au fer et lvacuenthors du corps.

Chaque millilitre (ml) de globules rouges contient environ1,16mg de fer. Un concentr de glogules rouges moyen faitenviron 250ml, soit 250 x 1,16 : 200-290mg de fer. Le ferrelargu quand ces globules rouges meurent est une sourceimportante de fer, qui saccumule dans le corps des patientstransfuss tout au long de leur vie. Ainsi, un patient quireoit 30 concentrs de globules rouges par an recevra unexcs de fer denviron 6g par an (200 x 30 = 6000 mg =6g), soit environ 15-16mg/jour. Le corps est incapabledliminer une telle quantit de fer en excs, ce fersaccumule donc dans les tissus et les organes. Si ce fer nest paslimin par un mdicament, il peut tre extrmement toxique,responsable des certaines des complications les plus srieuses de labeta-thalassmie majeure.

Les symptmes de la surcharge en fer apparaissent gnralement verslge de 10 ans, bien que des signes de toxicit du fer aient t trouvsdans e foie denfants beaucoup plus jeunes. La toxicit hpatique,appele fibrose, dbute environ deux ans aprs le dbut destransfusions. Une atteinte hpatique svre (une cirrhose) peut

4bAugmentation du fertransfusionnel enfonctionde laugmentation dubesoin pour lestransfusions sanguinesavec lge

(De Cohen et Schwartz Lathrapie de chelation dans leslexcs de fer chronique, 1977,Symposia Specialists, Inc., Box610397, Miami, Floride)

40

apparatre avant lge de 10 ans si aucun traitement chlateur na tdbut, surtout si le patient a aussi une hpatite B et/ou une hpatiteC. Latteinte cardiaque, une des principales causes de dcs chez lespatients thalassmiques majeurs, a aussi t dcrite dans les dix ansqui suivent le dbut des transfusions, mais on observe en rgle pasdinsuffisance cardiaque avant au minimum lge de 15 ans.

La surcharge en fer est aussi la principale cause de retard pubertairechez les patients thalassmiques, concernant prs de la moiti desgarons et des filles. De plus, la surcharge en fer peut rendre laconception difficile chez les femmes dsirant avoir un enfant (prs de25 % des cas), et peut frquemment contribuer au dveloppementdun diabte.

Au long cours, la surcharge en fer a une toxicit osseuse, et surdautres organes importants, tels la thyrode et la parathyrode. De cefait, les patients doivent avoir un traitement liminant le fer en excs,qui risque sinon davoir des effets ngatifs srieux sur leur dure etqualit de vie.

Toxicit du fer

Au fur et mesure que le fer saccumule dans le corps, consquencede la thalassmie elle-mme ou des transfusions, ou des 2, la protinecharge de le vhiculer dans le sang- la transferrine, devient sature.Quand il ny a plus de transferrine libre capable de la transporter, le fernon li la transferrine, qui est trs toxique pour le corps, circulelibrement dans le sang. Le fer peut aussi tre stock dans les tissuspar des protines de stockage : la ferritine et lhmosidrine. Le ferstock dans ces molcules est beaucoup moins toxique que le ferlibre, mais comme ces molcules sont elles-mmes rgulirementdtruites, notamment quand le sujet est malade, du fer libre estrelch.

Le fer non li la transferrine, fer libre circulant quand il ny a plus detransferrine disponible pour le vhiculer, est instable. Cela signifie quilpeut facilement gagner ou perdre des charges ngatives appeleslectrons. Quand le fer gagne un lectron, il na plus trois chargespositives (type de fer appel Fer +++ ou fer ferrique), et na plus quedeux charges positives (type de fer appel Fer ++ ou fer ferreux).Quand le fer oscille entre Fer ++ et Fer +++, cela gnre laproduction de substances dangereuses appeles radicaux libres, qui

4c Molcule de Ferritine

41

4d

4e Ferrioxamine B

Desferrioxamine B, la substanceactive du Desfral

peuvent tre toxiques pour les tissus.

La faon la mieux connue dapparition de radicaux libres est laraction de Fenton, raction chimique simplifie comme suit:

Gnration de radicaux hydroxyles (HO)

O2 + Fe3 + _ 02 + Fe2+

H2O2 = Fe2+ _ OH - + HO - = Fe3+

Desferrioxamine (DFO) ou Desfral

Comme lorganisme nest pas capable dliminer le fer, laseule possibilit dter lexcs de fer est dutiliser destraitements appels chlateurs du fer (ils se lient au fer). Ils forment uncomplexe avec le fer qui est limin du corps par les urines et/ou lesselles.

La Desferrioxamine (= le Desfral) (DFO) a t le premier chlateur dufer produit (4 d). Mis au point dans les annes 1960, le DFO a tcommercialis dans le dbut des annes 1970 pour traiter les patientsthalassmiques majeurs. Le DFO agit de 2 faons : la premire est unprocessus lent par lequel le DFO lie (chlate) le fer pour former unproduit appel ferrioxamine, qui est ensuite limin. La deuximefaon, rapide, est de rduire la toxicit du fer dans le corps en liant lesradicaux libres.

Le DFO chlate le fer issu principalement de 2 sources. La premiresource est le fer provenant du relargage du fer quand les globulesrouges se cassent. Ce pool constitue 70% du fer chlat par le DFO, ilest limin dans les urines. Le second pool de fer chlat par le DFOvient du foie qui est le plus grand organe de stockage du fer. Le ferstock dans le foie est relargu par deux molcules : la ferritine etlhmosidrine, quand ces molcules sont casses dans leshpatocytes (les cellules du foie). Le DFO se lie avec le fer dans leshpatocytes, puis est vacu dans les selles. Le DFO ne se lie pas aufer dj port par la transferrine.

Chaque molcule de fer se lie un atome de fer pour former laferrioxamine (4e). Ceci veut dire que si le DFO avait 100% defficacit,chaque gramme de DFO liminerait environ 93mg de fer. Ce nest

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toutefois pas la ralit. Le niveau defficacit dpend de la dose, de lavoie dadministration, du niveau des stocks de fe