Jean-Yves Le Guennec (E 21 1 Insetm, Nu 'tntion Croissance Cancer; Université de Tours)

O n sait maintenant depuis une tren- taine d'années que la consomma- tion de graisses de certains verté-

brés marins est associée à une diminution des maladies coronariennes. En effet, dans les années 1970, il a été observé que I'incidence de ces maladies était faible dans la population esquimau- de du Groenland. Or, les Esquimaux consomment d'importantes quantités de poissons gras et de mammifères marins particulièrement riches en acides gras polyinsaturés de la famille des oméga-3, d'où l'intérêt porté aux propriétés nutri- tionnelles de ces derniers. Ces acides gras oméga3 à longue chaîne ont de multiples fonctions biologiques connues qui peuvent expliquer une partie des effets cardioprotecteurs. On sait ainsi que, tout comme les oméga6 (acide linoléique, acide arachidonique), les oméga-3 participent, comme précurseurs des eicosanoïdes, au processus inflam- matoire. Cependant, les eicosanoïdes produits à partir des oméga3 ont des effets opposés à ceux produits à partir des oméga-6 qui sont plutôt vasocons- tricteurs et favorisent l'agrégation pla- quettaire. De plus, un apport en acides oméga3 alimentaires entraîne une réduction du taux de triglycérides circu- lant. L'ensemble de ces données explique partiellement I'incidence réduite des infarctus dans les populations consommatrices de poissons gras. Cependant, un apport supplémentaire en oméga-3, suite à un infarctus, réduit significativement la mortalité qui suit cet accident cardiaque. II est admis actuelle- ment que cette diminution est due à des propri6t6s anti-arythmiques des

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<< Acide linoléiaue et a-linolénique >>

Cependant, certaines inconnues subsis- tent quant à I'origine des effets anti- arythmiques de ces acides gras, et ce document est une synthèse de l'état actuel des connaissances sur ce sujet.

Acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC)

Les acides gras polyinsaturés (AGPI) sont des constituants naturels des graisses animales et végétales. Ils sont constitués d'une chaîne de carbones dont l'une des extrémités comprend un groupement méthyle et l'autre une fonction acide. Ces acides gras sont dits poiyinsaturés, car ils contiennent plusieurs doubies liaisons. La présence de celles-ci entraîne un repliement de la chaîne carbonée de la molécule (fig. 1). La position de la premiè- re double liaison par rapport au groupe- ment méthyle permet de classer les AGPI. Ainsi, ceux dont la première double liaison est localisée à 3 atomes de carbo- ne de la terminaison méthyle sont appe- lés AGPI n-3 ou oméga-3, tandis que ceux dont la première double liaison est localisée à 6 atomes de carbone de la terminaison méthyle sont appelés AGPl n-6 ou oméga-6. Deux AGPI polyinsatu- rés sont dits essentiels, car l'organisme tant chez l'animal que chez l'humain ne peut pas les synthétiser. Ils doivent donc être apportés par l'alimentation. Ce sont les acides linoléiques (AGPI n-6) et alpha- linolénique (AGPI n-3). Ces acides gras

vont pouvoir alors être a allongés * dans I'organisme par ajout de 2 ou 4 atomes de carbone et donner des AGPl à longue chaîne (AGPI-LC). Cependant, les quanti- tés d'AGPI-LC synthétisées par I'organis- me sont faibles et elles doivent être apportées par l'alimentation pour éviter les risques de déficience. Les AGPI-LC n-3 sont surtout présents dans les pois- sons gras comme le maquereau, le thon, le saumon sauvage, le hareng et la sardi- ne. Les 2 AGPI-LC n-3 les plus étudiés et utilisés sont l'acide eicosapenta6noïque (EPA, C20 : 5n-3) qui possède 20 atomes de carbone et 5 doubles liaisons, et I'aci- de docosahexaénoïque (C22 : 6n-3) à 22 atomes de carbone et 6 doubles liaisons.

Infarctus et arythmies

L'ischémie et la reperfusion, dont I'infarc- tus est la manifestation la plus aiguë, sont des situations qui entraînent I'appa- rition d'arythmies. Ces arythmies peuvent avoir au moins 2 origines principales. Suite à un infarctus, un tissu cicatriciel se développe. Celui-ci entraîne alors une rigidification de la paroi cardiaque qui peut être à I'origine de troubles du ryth- me par étirement excessif des cellules saines lors du cycle cardiaque. De plus, il a été montré que lors d'un épisode d'is- chémie-reperfusion, il y a une forte libéra- tion d'inositol-triphosphate dans les cel- lules cardiaques. Cette libération pourrait être consécutive à une stimulation accrue des récepteurs al -adrénergiques à I'ori- gine des effets délétères de l'ischémie. Nous venons plus loin comment un apport alimentaire enrichi en oméga-3 peut modifier la réponse à la stimulaticn a l -adrénergique.

ins auteurs ont montré que I'applica- A la fin des années 1980, des expé n directe d9EPA ou de DHA sur des cel- 1 riences sur des rats, et surtout sur arctus récent (moins de 3 mois) ont été singes, ont montré que la qualité et Iéatoirement dans 4 groupes. quantité d'AGPI-LC dans I'alim nous intéressent sont le groupe avaient des répercussions imp et le groupe ayant reçu un sur les fibrillations ventriculaires supplémentaire en AGPI-LC n-3 vent l'occlusion d'une artère coronaire mortalité totale ainsi que I'inci- Des résultats comparables ont été ob nce des morts subites étaient réduites nus en injectant directement une p moitié dès le 4e mois de traitement, ce ration à base d'huiles de poisson i a amené les auteurs de cette étude à en EPA et DHA) dans la circulation nclure sur les effets potentiellement guine d'un chien dont les fib ti-arythmiques des AGPI-LC n-3 [3]. étaient provoquées par compression de --. l'artère coronaire circonflexe. Pour prendre les mécanismes im~liaués ies effets anti-arythmiques des' AG our ex~liauer les effets anti-arvthmiaues 17-3, certains chercheurs ont choisi I'EPA & du DHA, un certah noibre travailler sur des cellules othèses ont été avancées. Cer- rats nouveau-nés en cultu ettent en avant des effets méta- ce modèle, ces chercheurs D'autres s'orientent préféren- capables de reproduire des a t vers des effets sur les canaux suite à l'application de lysophosp iques. Ces effets peuvent être directs, choline ou de palmitoylcarnitine, qui s AGPI-LC n-3 interagissant directe- des molécules amphipatiques ( avec les protéines canales, ou indi- cules polaires à une extrémité et , les AGPI-LC n-3 interférant alors laires à l'autre, ce qui leur permet de des voies de régulation du couplage sérer sélectivement dans la membra -contraction cardiaque. Je fais cellulaire) jouant un rôle important da le choix de ne présenter que quelques les arythmies observées in vivo suite hèses qui me semblent intéres- épisode d'ischémie-reperfusi car étudiées par plusieurs arythmies ont été prévenues O de recherche, mais d'autres en appliquant de I'EPA ou du raient pu être développées.

Iules cardiaques en culture entraînait une augmentation du seuil d'excitabilité, une légère hyperpolarisation membra- naire et une augmentation de la période réfractaire relative associée à une dimi- nution de la durée du potentiel d'action. Ces effets ont été expliqués par un blo- cage du courant sodique voltage-depen- dent [4]. Cependant, les mêmes auteurs, ainsi que d'autres groupes de recherche, ont montré par la suite que d'autres conductances ioniques telles que ICaL, ITO (courant potassique transitoire sor- tant), lKACh (courant potassique activé par l'acétylcholine), ICI, AMPc (courant chlorure plus connu au niveau épithélial pulmonaire comme CFTR), etc., étaient également affectés par ces acides gras. II est donc peu probable que l'interaction entre l'acide gras et la molécule soit spé- cifique, mais en plus on peut se deman- der s'il ne s'agit pas d'un artefact de paillasse, telle une peroxydation générant des produit toxiques pour la cellule (I'EPA et le DHA, de par leur grand nombre de doubles liaisons, sont très sensibles à l'oxygène de l'air et peuvent facilement être oxydés, ce qui n'est pas le cas où le pouvoir anti-oxydant assuré p molécules telles que l'a-tocophérol ge très bien ce type de molécules). Effets indirects En 1996, il a été montré que des cellules cardiaques en culture prétraitées 3 jours au DHA étaient moins sensibles à la sti-

L'acide eicosapenta6noïque mulation al -adrénergique dans sa capa-

Cacide docosahexa6noïque (DHA ; C22 : 6n-3)

: Principaux acides poiyinsaturés a Ion

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de ces effets. La compréhension de ces effets est importante à plusieurs titres : des molécules plus performantes pour- raient être synthétisées (bloqueurs eVou activateurs spécifiques d'isofomes de PKC, etc.), le concept d'alicament pour- rait être renforcé après avoir vérifié que les formes chimiques d'oméga-3 ajou- tées dans certains produits alimentaires ont bien des effets comparables aux pro- duits naturels.

Références Flg. 2 : Voie de signdlsatlon «npninMe lors &la stimulation al-adrénergii(rirrs b fixation de I'agoniste (noradrénaline, Na ; adrénaline, Ad) sur le récepteur al-adr- 1. Mclennan FI Bridle Abvardena M, Bnergique entraîne l'activation de la sous-unit6 a de la protéine Gq. Cette demihre va alors activer la phospholipase C (PLC) qui va hydrolyser le phosphatydylinositol

Chamock J. Comparative efiïcacy of n-3

biphosphate (Ptdlns 4,5-P2) en diacylglycérol (DAG) et inositol triphosphate (IP3). Le and n-6 polyunsaturated fatty acids in DAO pourra alors activer une protéine kinase C qui phosphorylera diverses proteines modulaüng ventricual threshdd in mEvmoset cibles, tandis que les IP3 vont participer à la régulation de l'homéostasie calcique. monkeys. Am J Clin Nutr 1993 ; 58 : 666-9. Dans certains cas pathologiques, la production d'lP3 et de DAO sera B l'origine de 2. Kang J, Leaf A Protective effects of free

PKC, PKC. PKCs 1 - Rtduftion 1,. Effets i l O ~ ~ O S ~ S suite $ une

I ..-

ischémie @KG- contnbsmait L P K Q

polyÜnsaturated fatty acids on anhythmias induced by lysopharphatidylcholine or pal- mitoylcarnitine in neonatal rat cardic myo-

AS AS I I

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5. Reithmann C, Scheininger C, Bulgan T,

Fig. 3 : Le DAO peut exister sous dWîérentes espèces mol~ulalres selon sa compod- tlon en acides gras. i lois exemples sont montrés sur cette figure : le SAG (l-stea- royl-2-arachidonoyl-snglycerol), le SEO (l-stearoyf-2-eicosapentaenoyl-sn-glycerol) et le SDG (l-stearoyl-2-docosahexaenoyl-sn-glycero) qui difièrent par I'AGPI-LC sur le carbone central du glycérol. II a ainsi été montré que ces différentes espèces moléculaires de DAO activaient différentes isoformes de PKC qui ont des effets phy- siologiques différents 161. La cardioprotection peut avoir comme origine l'activation d9isoformes particulières, mais elle peut aussi étre la conséquence de la perte d'ac- thration par d'autres espbces mol6culaires de DAO.

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En pratique : Probable action sur les canaux ioniques et moindre sensibilité adrénergique.