ACIDOSE METABOLIQUE ACIDOSE METABOLIQUE SEVERE D’ORIGINE TOXIQUESEVERE D’ORIGINE TOXIQUE

DG et PECDG et PEC

DESC de réanimation DESC de réanimation médicalemédicale

DEBORD sophieDEBORD sophie

Février 2009Février 2009

ACIDOSE METABOLIQUE

TA > 16 mmol/l

•Eliminer une Insuffisance Rénale•AL > 2 mmol/l

•Transport O2 compromis•Hypoxie, Choc, CO, CN

•Médicamenteux•ARV, Biguanides, INH

•Acidocétose•Diabétique•Alcoolique•Jeûn prolongé

•Toxique•Méthanol/Ethylène Glycol•Aspirine

TA Normal

•TA U [Na+K]-[Cl] > 0•Origine urinaire:acidose tubulaire

•TA U [Na+K]-[Cl] –•Origine digestive

•TA U [Na+K]-[Cl] > 0•Origine urinaire:

ACIDOSE TUBULAIRE

Type I DistaleDéfaut excrétion H+

pHu inapproprié > 5.5Hypokaliémie

•Héréditaire•Néphrocalcinose•Auto-immune•Obstruction Urinaire•Toxique

•Amphotéricine B•Intoxication Vit D•Lithium

Type II ProximaleDéfaut résorption HCO3-

pHu variable selon alimentHypokaliémieTest diagnosticpHu > 7,5 après charge HCO3-

Fanconi•Enfant=héréditaire•Adulte

•Myélome•TétraCycline périmées•Inh. Anhydrase carbonique•Ifosfamide

Type IV DistaleDéfaut sécrétion H+ et K+Tube collecteur

Hyperkaliémie

DiabèteInsuff surrénalienneSpironolactone

Ethylène glycol (EG) etEthylène glycol (EG) et Méthanol (M) Méthanol (M)

Alcools parents non toxiquesAlcools parents non toxiques Toxicité liée à l’oxydation parToxicité liée à l’oxydation par

l’alcool déshydrogénasel’alcool déshydrogénase l’aldéhyde déshydrogénasel’aldéhyde déshydrogénase

méthanol

formate

Toxicité rétinienne

Scotome centralMydriase

Œdème de rétine

Ethylène glycol

GlycolateGlyoxylate

oxalate

TubulopathieObstruction tubulaire par cristaux d’oxalate

Oliguriehématurie

Toxicité des métabolitesToxicité des métabolites

ADH ADH

CinétiqueCinétique Absorption rapideAbsorption rapide Pic dans les 2 hPic dans les 2 h

CliniqueClinique précoce: sédation et ébriétéprécoce: sédation et ébriété tardive:tardive:

• Tachypnée de küssmaul Tachypnée de küssmaul • Troubles visuels (M) Troubles visuels (M) • Trouble de conscience, paralysie des nerfs crâniens Trouble de conscience, paralysie des nerfs crâniens

et tétanie par hypocalcémie ( EG)et tétanie par hypocalcémie ( EG)• Insuffisance rénale ( EG) à J2/J3 Insuffisance rénale ( EG) à J2/J3

paraclinique paraclinique Trou anionique augmenté (peu d’autres causes Trou anionique augmenté (peu d’autres causes

d’acidose métabolique à TA élevé sans AL)d’acidose métabolique à TA élevé sans AL)• acides carboxyliquesacides carboxyliques• acide lactique secondaire au blocage du cycle de acide lactique secondaire au blocage du cycle de

krebskrebs Trou osmotique augmenté: Trou osmotique augmenté:

• osmolarité mesurée-osmolarité calculée ( na x osmolarité mesurée-osmolarité calculée ( na x 2+gly/18+urée/2,8)> 102+gly/18+urée/2,8)> 10

• peu sensiblepeu sensible Car nombreuses équations différentes produisent Car nombreuses équations différentes produisent

différents trou osmotiques (-5 à +15 fonction des différents trou osmotiques (-5 à +15 fonction des équations) (équations) (Hoffman J Toxicol Clin Toxicol 1993)Hoffman J Toxicol Clin Toxicol 1993)

si tardif car métabolites dissociés au pH physiologiquesi tardif car métabolites dissociés au pH physiologique Insuffisance rénaleInsuffisance rénale

• tubulopathietubulopathie• obstruction des tubules/ cristaux urinaires d’oxalate obstruction des tubules/ cristaux urinaires d’oxalate

de calciumde calcium Hypocalcémie à l’EGHypocalcémie à l’EG

• QT long QT long

Méthanolémie, ethylène glycol Méthanolémie, ethylène glycol plasmatiqueplasmatique

• chromatographie la plus robuste ( chromatographie la plus robuste ( Fraser, Fraser, Ther Drug Monit 2002)Ther Drug Monit 2002)

• faux positifs des méthodes enzymatiques faux positifs des méthodes enzymatiques (Malandain, Eur J Clin Chem Clin Biochem (Malandain, Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996)1996)

Fluorescence urinaire ( peu se car Fluorescence urinaire ( peu se car tardive et peu spé)tardive et peu spé)

TraitementTraitement charbon activé inactifcharbon activé inactif lavage gastrique si < 2hlavage gastrique si < 2h HydratationHydratation

• Polyurie osmotiquePolyurie osmotique bicarbonatesbicarbonates

Antidote /blocage de l’alcool Antidote /blocage de l’alcool deshydrogénase: fomépizole ou éthanol?deshydrogénase: fomépizole ou éthanol?

• administrer avant confirmation toxicologiqueadministrer avant confirmation toxicologique• éthanol: antidote traditionnel mais pas d’étude éthanol: antidote traditionnel mais pas d’étude

prospectiveprospective affinité plus grande pour l’alcool deshydrogénase affinité plus grande pour l’alcool deshydrogénase

que l’EG et le Mque l’EG et le M faible coûtfaible coût 0,6 g/kg puis 50 à 150 mg/KG/H (obj éthanolémie: 0,6 g/kg puis 50 à 150 mg/KG/H (obj éthanolémie:

1g/l)1g/l) Effets secondaires: ébriété, hypoglycémiesEffets secondaires: ébriété, hypoglycémies

• fomépizole ++fomépizole ++ Efficacité prouvée Efficacité prouvée

dans les intox a l’EG (Brent N Engl J Med 1999 ) dans les intox a l’EG (Brent N Engl J Med 1999 ) Dans les intox au m (Brent, N Engl J Med 2001) Dans les intox au m (Brent, N Engl J Med 2001)

15 mg/kg puis 10 mg/kg/12H15 mg/kg puis 10 mg/kg/12H peu d’effets secondairespeu d’effets secondaires

Hémodialyse: épure les métabolitesHémodialyse: épure les métabolites• Acidose métabolique < 7,2Acidose métabolique < 7,2• Insuffisance rénale ( Brent, Ann Emerg Med 2000)Insuffisance rénale ( Brent, Ann Emerg Med 2000)

Etude prospective multicentrique, 19 patients ayant Etude prospective multicentrique, 19 patients ayant ingéré l’EGingéré l’EG

demi vie en présence de fomépizole:19,7 +/-1,3demi vie en présence de fomépizole:19,7 +/-1,3 demi vie en l’absence de fomépizole: 8,6+/- 1,1demi vie en l’absence de fomépizole: 8,6+/- 1,1 Elimination rénale directement proportionnelle à la Elimination rénale directement proportionnelle à la

fonction rénale estimée par la clairance de la fonction rénale estimée par la clairance de la créatininémiecréatininémie

Seules voies d’élimination: rein et hémodialyseSeules voies d’élimination: rein et hémodialyse Fonction rénale et [ EG] initiale prédisent élimination Fonction rénale et [ EG] initiale prédisent élimination

donc hémodialysedonc hémodialyse• Trouble hydroélectrolytiqueTrouble hydroélectrolytique

cofacteurs optimisent les voies non toxiques du cofacteurs optimisent les voies non toxiques du métabolismemétabolisme

• EG (acide glyoxylique en glycine)EG (acide glyoxylique en glycine) Vitamine B6 ou pyridoxine : 100mg/j Vitamine B6 ou pyridoxine : 100mg/j Vitamine B1 ou thiamineVitamine B1 ou thiamine

• M (acide formique en CO2)M (acide formique en CO2) Vitamine B9 ou acide folique:50mg/6h Vitamine B9 ou acide folique:50mg/6h

AspirineAspirine Dose toxique: 10gDose toxique: 10g Pic plasmatique:1hPic plasmatique:1h Métabolisme: conjugaison hépatique Métabolisme: conjugaison hépatique

à la glycine composés inactifsà la glycine composés inactifs Elimination rénale exclusiveElimination rénale exclusive Fixation protéique à 90%Fixation protéique à 90% Surdosage:Surdosage:

retard de pic plasmatique entre 2h et retard de pic plasmatique entre 2h et 24H ( salicylémie / 2h jusqu’au pic)24H ( salicylémie / 2h jusqu’au pic)

Fraction libre importante Fraction libre importante

cliniqueclinique hyperthermiehyperthermie signes neurosensorielssignes neurosensoriels

• céphalées, bourdonnements, hypoacousie, céphalées, bourdonnements, hypoacousie, vertigesvertiges

• troubles de conscience, coma, convulsionstroubles de conscience, coma, convulsions digestifsdigestifs

• épigastralgiesépigastralgies• nausées, vomissementsnausées, vomissements

respiratoiresrespiratoires• alcalose respiratoire par stimulation des alcalose respiratoire par stimulation des

centres bulbairescentres bulbaires

BiologieBiologie Alcalose respiratoire puis acidose Alcalose respiratoire puis acidose

métaboliquemétabolique• Acide organique exogèneAcide organique exogène• Acidose lactiqueAcidose lactique• Corps cétoniques ( activation de la lipolyse)Corps cétoniques ( activation de la lipolyse)• Fuite de bicarbonates urinaires Fuite de bicarbonates urinaires

(compensation de l’alcalose respiratoire (compensation de l’alcalose respiratoire initiale)initiale)

Hyper puis hypoglycémieHyper puis hypoglycémie Insuffisance rénale fonctionnelleInsuffisance rénale fonctionnelle Déficits en facteurs K (hépatotoxicité)Déficits en facteurs K (hépatotoxicité)

TraitementTraitement Lavage gastrique si précoceLavage gastrique si précoce Charbon activé++ ( bonne absorption)Charbon activé++ ( bonne absorption)

• 1g/kg puis 0,5g/kg/4h1g/kg puis 0,5g/kg/4h Alcalinisation++Alcalinisation++

• Diminuer [salicylate] intra cérébralDiminuer [salicylate] intra cérébral• Favoriser l’élimination urinaire du salicylate: Favoriser l’élimination urinaire du salicylate:

obj pHu> 7, 5obj pHu> 7, 5 EEREER

• Salicylémie>900 mg/lSalicylémie>900 mg/l• Acidose sévèreAcidose sévère• Trouble neuroTrouble neuro• Insuffisance rénaleInsuffisance rénale

HS

S-

HS

S-

Acidose lactique et Acidose lactique et biguanidesbiguanides

mécanisme d’actionmécanisme d’action insulino résistanceinsulino résistance néoglucogénèse hépatique et rénale à partir néoglucogénèse hépatique et rénale à partir

d’ALd’AL favorise l’utilisation périphérique de glucose favorise l’utilisation périphérique de glucose

( production glycolytique intestinale du ( production glycolytique intestinale du lactate)lactate)

Pic entre 1 et 2hPic entre 1 et 2h LibreLibre Elimination exclusivement rénale sous forme Elimination exclusivement rénale sous forme

inchangéeinchangée

Circonstances de survenue ?Circonstances de survenue ? Non respect des CI++ Non respect des CI++

• Diminution de la clairance du lactateDiminution de la clairance du lactate IHC ( déficit de la néoglugogénèse) IHC ( déficit de la néoglugogénèse) IR ( déficit de la néoglucogénèse et diminution de la clairance IR ( déficit de la néoglucogénèse et diminution de la clairance

des biguanides)des biguanides)• Situation d’hypoxieSituation d’hypoxie

Pathologie intercurrentePathologie intercurrente Surdosage (pas constant)Surdosage (pas constant) Rôle réel des biguanides? Rôle anecdotique?Rôle réel des biguanides? Rôle anecdotique?

• Même incidence d’acidose lactique dans le DNID avec ou Même incidence d’acidose lactique dans le DNID avec ou sans biguanide sans biguanide ( brown,JB, diabetes care 1998)( brown,JB, diabetes care 1998)

Biologie Biologie metforminémiemetforminémie

Traitement: EERTraitement: EER CVVHD: Cl 50 ml/min ( CVVHD: Cl 50 ml/min ( Barrueto, F, J Toxicol Clin Toxicol Barrueto, F, J Toxicol Clin Toxicol

2002)2002) Hémodialyse intermittente: cl 68ml/minHémodialyse intermittente: cl 68ml/min ( Lalau, JD, Int J ( Lalau, JD, Int J

Clin Pharmacol Ther Toxicol 1989)Clin Pharmacol Ther Toxicol 1989)

ARVARV

PhysiopathologiePhysiopathologie Toxicité mitochondrialeToxicité mitochondriale

• hyperlactatémiehyperlactatémie• stéatosestéatose• myopathiemyopathie• neuropathieneuropathie• myelotoxicitémyelotoxicité

Pro apoptotiquePro apoptotique

ADN mitochondrial codant ADN mitochondrial codant pour enzymespour enzymes

glycolyse

CliniquesCliniques Délai moyen : 8 moisDélai moyen : 8 mois Signes non spécifiquesSignes non spécifiques

claessens YE, critical care claessens YE, critical care 20032003

Mauvais pronosticMauvais pronostic lactates> 9 mmol/l (lactates> 9 mmol/l (claessens YE, claessens YE,

critical care 2003)critical care 2003)

TraitementTraitement hémodialysehémodialyse L carnitine?L carnitine?

• abaissée chez les patients VIHabaissée chez les patients VIH• rôle: rôle:

cofacteur du métabolisme aerobie mitochondrialcofacteur du métabolisme aerobie mitochondrial transport des ag dans la mitochondrietransport des ag dans la mitochondrie module l’apoptosemodule l’apoptose

• réversibilité de l’AL > 10 mmol/l chez 3 réversibilité de l’AL > 10 mmol/l chez 3 patients sur 6 en début de traitement patients sur 6 en début de traitement ( ( claessens crit care med 2002claessens crit care med 2002))

50 à 100ml/Kg/j associé à la dialyse50 à 100ml/Kg/j associé à la dialyse

CyanuresCyanures SourcesSources

Ingérés ( labo d’analyse, photo)Ingérés ( labo d’analyse, photo) Inhalés++ ( combustion de polymère Inhalés++ ( combustion de polymère

synthétiques et substances naturelles)synthétiques et substances naturelles)Premier plan dans la toxicité des Premier plan dans la toxicité des

fumées d’incendiefumées d’incendie PhysiopathologiePhysiopathologie

I° cytochrome oxydase mitochondrialeI° cytochrome oxydase mitochondriale dose toxique: 40 mmol/ldose toxique: 40 mmol/l dose létale: 100 mmol/ldose létale: 100 mmol/l

Clinique: anoxie tissulaireClinique: anoxie tissulaire Toxicité neurologique: céphalée, Toxicité neurologique: céphalée,

vertiges, coma, crises convulsivesvertiges, coma, crises convulsives Toxicité cardiaque: bradycardie, Toxicité cardiaque: bradycardie,

collapsus collapsus Toxicité respiratoire: dyspnée, Toxicité respiratoire: dyspnée, haleine haleine

d’amende amère, pas de cyanosed’amende amère, pas de cyanose Bio: diagnostic rétrospectif+++Bio: diagnostic rétrospectif+++

Acide lactiqueAcide lactique Dosage sanguinDosage sanguin

• colorimétrie: délai de 3 à 4hcolorimétrie: délai de 3 à 4h• chromatographie en phase gazeuse: pas en chromatographie en phase gazeuse: pas en

routineroutine

TraitementTraitement O2++ ( O2++ ( activité de la cytochrome oxydase) activité de la cytochrome oxydase) Charbon activé précoce dans les ingestionsCharbon activé précoce dans les ingestions Antidotes: hydroxycobalamine et thiosulfate Antidotes: hydroxycobalamine et thiosulfate

de sodium de sodium • Efficaces et sans danger chez l’animal Efficaces et sans danger chez l’animal (Hall, J Emerg (Hall, J Emerg

Med 1987)Med 1987)• Hydroxycobalamine: Cyanokit Hydroxycobalamine: Cyanokit ( Borron, Ann Emerg ( Borron, Ann Emerg

Med 2007)Med 2007) Fixation ion cyanure sur cobalamine ( vit B12)Fixation ion cyanure sur cobalamine ( vit B12) Administration empirique, 67% d survieAdministration empirique, 67% d survie 5g ( jusque 15g)5g ( jusque 15g) Pas d’effets secondaires majeurs (coloration rose de la Pas d’effets secondaires majeurs (coloration rose de la

peau et des urines, hypertension)peau et des urines, hypertension)• Thiosulfate de sodiumThiosulfate de sodium

Inactivation irréversible en thiocyanateInactivation irréversible en thiocyanate Action lente Action lente 8 à 12 g IVL, pas en même tps que cyanokit8 à 12 g IVL, pas en même tps que cyanokit

ConclusionConclusion

Diagnostic anamnestique et cliniqueDiagnostic anamnestique et clinique Traitement empirique++Traitement empirique++