Activite bacteriostatique et bactericide de la ciprofloxacine seule ou associee sur des souches de bacilles a gram negatif oxydatifs

ARTICLE THERAPEUTIQUE M~decine et Malad ies Infectiet ises - - 1 9 9 0 - - 2 0 - - 4 - 2 0 3 ~ 2 0 9

ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE ET BACTERICIDE DE LA CIPROFLOXACINE SEULE OU ASSOCIEE SUR DES SOUCHES

DE BACILLES A GRAM NEGATIF OXYDATIFS. Comparaison avec rofloxacine et la pefloxacine*

par M. SIMEON DE BUOCHBERG**, M. ZUCCARELLI*', G. DUSART**

RESUME La ciprofloxacine (~tudi~e in vitro comparativement /~ rofloxacine et ~ la p~floxacine pr~sente une excellente activit~ sur Pseudomonas aeruginosa et

Xanthomonas maltophilia. L'~tude de son association par la m~thode de l'~chiquier avec razlocilline, la pip~racilline, la ceftazidime, ramikacine et la fosfomycine met en ~vidence une preponderance d'effets additifs et n~anmoins 36 % d'effets synergiques, les meilleurs partenaires ~tant razlocilline e t l a fosfomycine. Les courbes de bact~ricidie confirment les effets synergiques sur P. aeruginosa alors que ces associations se r~v~lent indiff~rentes sur X. maltopflilia. Enfin cette ~tude confirme le maintien, sur les bact~ries quiescentes, des activit~s observ~es.

Mots-cl~s : Fluoroquinolones - Cin~tiques de bact~ricidie - Associations - P. aeruginosa - X. rnaltophilia.

La ciprofloxacine, nouvelle quinolone de synth~se, pr~sente grace ~ ses radicaux cyclopropyl en CI et pip~razynil en C7, un large spectre antibact~rien vis-a-vis de bact~ries ~ Gram positif et ~ Gram n~gatif incluant Pseudomonas aeruginosa. Son pouvoir antibact~rien s'exerce en emp~chant la synth~se de rADN par inhibition de rADN gyrase. Des ~tudes diverses ont mis en ~vidence pour les quinolones, des m~canismes de r~sistance chromo- somique d~terminant l'alt~ration de rune des sous- unit~s de rADN gyrase ou des anomalies de la perm~abilit~ de la membrane externe ; plus r~cem- ment, chez P. aeruginosa, des porines de faible diam~tre ont ~t~ observ~es (4, 7, 12). Le risque d'apparition de tels mutants au cours des infections /~ bacilles Gram n~gatif oxydatifs et en particulier P. aeruginosa, d~pend de la Iocalisation du foyer infectieux et du nombre de bact~ries ~ ce niveau: Pour pr~venir ce risque de s~lection, il est donc essentiel de cholslr la quinolone susceptible d'en-

* Re~u le 20.12.89. Acceptation d~finittve le 10.03.90. *° Laboratoire de Bact~riologie et Contr61e microbtologique - Facult~ de Pharrnacte 1,5 av. Charles Flahault, F -34060 Montpellier cedex 01.

traTner la r~duction la plus importante de rinoculum et ~ventuellement de rassocier judicieusement (13).

Cette ~tude a pour but d'une part, d'~valuer l'activit~ bact~riostatique et bactericide in vitro de la ciprofloxacine comparativement ~ celle de rofloxacine, de la pb~floxacine et de diff~rents antibiotiques ant ipyocyaniques sur des souches de P. aeruglnosa, germes types des infections noso- comiales et de X. maltophilia, agent opportuniste de plus en plus fr~quemment isol~ (2), et d'autre part de rechercher la meilleure association donnant la bact~ricidie la plus pr~coce et la plus durable.

MATERIEL ET METHODES

Souches bact~riennes

U~tude a ~t~ rb~alisb.e sur dix neuf souches : 1 7 P. aeruglnosa et 2 X. maltophilla isol~s de pro- duits pathologiques provenant de malades atteints d'ost~ites, de septic~mies et d'infections urinaires et sur une souche de collection, P. aeruginosa ATCC 27853.

203

Antibiot iques

L'exp~rimentation a ~t~ r~alis~e avec les poudres t i t t les suivantes ciprofloxacine (CIP) 9 9 , 1 % ofloxacine (OFL) 99 % - p~floxacine (PEF) 99,8 % - azlocilline (AZL) 9 1 , 1 % - pil~raciUine (PIP) 96,3 % ceftazidime (CAZ) 86,2 % - amikacine (AMK) 90,8 % - fosfomycine (FOS) 73,4 %.

Milieux de culture

Milieux de MueUer-Hinton liquide et g~los~ (Diag- nostics Pasteur). Le milieu g~Ios~ est additionn~ de 10 g/l de S04Mg et de 5 g/l de charbon actif (Merck) pour neutraliser tout risque de "carry-over". Tampons phosphate PBS avec et sans Ca ++ ni Mg ++ (Bio-M~rieux).

M~thodes

1) D~termination de la sensibilit~ des souches 8 7 b~talactamines, 3 aminosides, 3 quinolones et ~ la fosfomycine m~thode de diffusion, disques Diagnos- tics Pasteur.

2) D~termination des CMI et des CMB par micro- m~thode (5). Uinoculum est pr~par~ ~ partir d'une culture en phase exponentielle de croissance et dilu(~ de telle sorte que chaque cupule (100 lal) renferme 10 ~ UFC. Le d~nombrement des survivants est effectu~ par subculture ~ raide d'un ensemenceur multiple. Pour rinterpr~tation des r~sultats nous avons retenu les valeurs critiques d~finies par le Comit~ Francais de rAntibiogramme (3),

3) D~termination de l'activit~ des associations par la technique de l'~chiquier en microplaques (5). L'inoculum est pr~par~ par dilution d'une culture de 6 heures au bain-marie agit~ de mani~re ~ obtenir 10 s UFC par cupule. Apr~s calcul des index FIC et FBC rinterpr~tation des r~sultats est faite d'apr~s les valeurs suivantes : index _< 0,5 -- synergie, 0,5 < index < 1 = addition, 1 < index < 2 = indif- f~rence.

4) M~thode d'~tude des cin~tiques de bact~ricidie (8). Les cin~tiques de bact~ricidie ont ~t~ effectu~es sur 5 souches, 3 P. aeruginosa et 2 X. malto- phflia. Les antibiotiques ont ~t~ test~s seuls et en association ~ une concentration de 2 I~g/ml pour les quinolones, concentration habituellement attein- te in vivo ~ des posologies usuelles ; les antibiotiques ~ associer ont ~t~ ~tudi~s ~ des concentrations ~gales /~ 1 x CMI ou 2 x CMI selon les souches. Les inoculums en phase exponentielle de croissance sont prepares en bouillon de Mueller- Hinton au bain-marie agit~ et dilu~ de fa¢on ~ titrer approximativement 106- 107 UFC/ml, ils sont nu- m~r~s /~ TO et mis en presence des antibiotiques seuls ou associ~s. Les cin~tiques des effets bact~-

ricides sont ~tablies en d~nombrant, /~ intervalles r~guliers, 1,5 - 3 - 6 et 24 heures, les bact~ries viables, par d~pOt ~ la surface de milieux g~Ios~s, de 25 ~ de chacune des dilutions d~cimales de 10 -1 10 -s des cliff, rents ~chantillons pr~lev~s.

Les courbes donnent r~volution du nombre des bact~ries survivantes exprim~ en log 10, en fonction du temps exprim~ en heures. Un effet bactericide est d~fini par une diminution de rinoculum initial de plus de 4 log 10 UFC/ml. II y a synergie Iorsque reffet de rassociation est sup~rieur d'au moins 2 log 10 ~ celui de rantibiotique le plus actif et antagonisrne Iorsque ractivit~ est inf~rieure d'au moins 2 log 10.

Uactivit~ des antibiotiques est comparativement ~tudi~e sur des bact~ries quiescentes, apr~s lavages et ensemencement en tampon phosphate pH 7,2, utilis~ ~ la place du bouillon de Mueller-Hinton.

RESULTATS

Sensibilit~ des souches ~tudi~es

1) L'~tude pr~liminaire du ph~notype des souches isol~es, effectu~e vis-a-vis de 14 antibiotiques habituellement actifs sur Pseudomonas a mis en ~vidence, parmi les souches de P. aeruginosa deux souches sensibles ~ t o u s l e s antibiotiques ; sept pr~sentent les ph~notypes de r~sistance suivants : TIC-AZL-PIP-CFS-GM-TM-OFL-PEF (n°9) ; TIC- AZL-PIP-CFS-GM-TM-AMK (n°610) ; TIC-CFS- GM-FOS (n°18); TIC-FOS-OFL-PEF (n°620); GM-FOS-PEF (n°13) ; ATM-GM (n°24) ; GM-FOS (n°35). Les 2 souches de 2(. rnaltophilia pr~sentent les ph~notypes de r~sistance suivants : TIC- IPM-ATM-CFS.

2) Uactivit~ compar~e des 8 antibiotiques ~tudi~s est pr~sent~e dans les tableaux I e t II. Uanalyse des valeurs des CMI et des CMB met en ~vidence la plus grande activit~ de la ciprofloxacine. Les valeurs extremes des CMI sont comprises entre 0,06 et 2 mg/l pour la ciprofloxacine et 0,5 et 8 mg/l pour les deux autres quinolones ; 19 souches sont sensibles /~ la ciprofloxacine avec une seule souche de sensibilit~ interm~diaire alors que 7 sont sensibles rofloxacine et 8 ~ la p~floxacine. Les valeurs des CMB sont comprises entre 0,125 et 4 mg/l pour la ciprofloxacine et entre 1 et 16 mg/l pour les deux autres quinolones.

Dans le groupe des b~.talactamines, la ceftazidime se r~v~le la plus active avec des valeurs extr~.mes de CMI et CMB proches de celles de l'ofloxacine et de la p~floxacine et nettement inf~rieures ~ celles de ramikacine et de la fosfomycine.

204

T A B L E A U I

Activit~ c o m p a r 6 e des 8 an t ib io t iques vis-a-vis des 2 0 souc he s de P. aeruginosa et X. maltophilia (~tudi~es. R~par t i t ion des va leurs d e s CMI.

/

CMI m~Jl

Antibiotiques <0,06 0,12 0,25 0,50 1 2 4 8 16 32 64 128 256

4 1 4 CIP

OFL

PEF

AZL

PIP

CAZ

AMK

FOS

5 5 1

2 5 6 4 3

1 7 5 3 4

1 9 6 2

6 7 2 2 1

1 2 11 3 1 2

4 8 5 1 2

2 1 6 4 7

1 1

2

T A B L E A U II

Activit~ c o m p a r ~ e d e s 8 an t ib io t iques vis-a-vis des 2 0 s o u c h e s de P. aeruginosa et X. maltophilia ~tudi6es. R6par t i t ion des va leurs d e s CMB.

CMB mg/l

Antibiotiques 0,12 0,25 0,50 1 2 4 8 16 32 64 128 256

2 2 CIP

OFL

PEF

AZL

PIP

CAZ

AMK

FOS

5 5 5

1 7

1 8

1 7

1

6 3

4 4

5

2 8

8

8 5

3

3

9 2 2 2

5 2 1 2

4

3 2 1 1

3 3 6 8

T A B L E A U III

R6par t i t ion des effets o b t e n u s p a r la m ~ t h o d e d e l '~chiquier

ATB

associ~s

a v e ¢

AZL

F PIP

I CAZ

C AMX

FOS

% ef fe t s

AZL

F PIP

B CAZ

C AMX

FOS

96 ¢ffets

CIP

7

15

11

5

6

3

11

3 6

Nombre de souches pr6sentant les valeurs d'index :

i_<0.5 0.5<1_<1

OFt. PEF CIP OFL PEF CIP

5 17 20 14 -

1 4 17 17 14 -

1 2 17 18 16 1

1 15 15 16 5

5 5 13 15 15

7 17 79 85 75 6

5 4 9 15 15 -

3 2 15 16 17

5 1 14 13 18

2 3 14 15 17 3

10 15 9 10 5 -

25 25 61 69 72 3

1 < i < 2

OFL PEF

8

CIL

Index moyens

OFL PEF

0,73 0,79 0,76

0,74 0,83 0,83

0,77 0,86 0,88

0,85 0,89 0,92

0,62 0,69 0,60

3

0,50 0,63 0,66

0,60 0,74 0,68

0,58 0,67 0,75

0,73 0,78 0,75

0,51 0,52 0,48

2 0 5

TABLEAU IV

Valeurs des CMI et de CMB des 8 antibiotiques vis-tvvis des 5 souches ~tudi~es en cin~tiques de bact~ricidie

P. aeruginosa 7 CMI CMB



X. maltophtlia 628 CMI CMB

X, maltophllla 629 CMI CMB

CIP OFL PEF AZL PIP CAZ AMK FOS

2 8 8 16 4 2 4 16 4 16 16 32 8 4 8 64

1 4 8 16 8 2 8 64 2 8 8 16 8 2 16 128

0,25 2 2 4 4 2 2 4 0,50 4 4 8 8 4 4 16

1 0,50 0,50 8 32 2 8 16 2 2 2 8 128 16 32 64

1 0,50 1 8 8 1 8 16 2 1 2 8 16 4 16 32

TABLEAU V

Gain d'activit~ des associations (log 10 UFC) par rapport aux antibiotiques isol~s

Anfibiofique

associ6

Pseudomonas 7 AZL 32 mg/! PIP 8 mg/I CAZ 4 mg/I AMK 8 rag/1 FOS 64 rng/l

Pseudomonas 13 AZL 16 mg./l PIP 1 6 mg/l CAZ 2 mg/I AMK 8 mg/I FOS 64 mg/I

Pseudomonas 27853 AZL 8 mg/l PIP , 8 m g / I

CAZ 4 mg/l AMK 4 mg/I FOS 16 toga

Xanthomonas 628 AZL 16 mg/l PlP 32 mgA CA/ 8 m9/I AMK 16 mg/I FOS 64 mg/l

Xanthomonas 629 AZL 16 mg/l PIP 16 nxj/l CAZ 2 mgJl AMK 8 mg/I FOS 32 mg/I

CIP 2mg/l

l,Sh 3h 6h 24h

OFL 2 mg/l

1,5h 3h 6h 24h

PEF 2 toga

1,5h 3h 6h

0 0,4 1,8 2,6 0,2 0 0 1,2 0,2 0,4 0 0,5 1,1 2,6 0,2 0,6 0,7 0,2 0,7 -

- 0,3 1,1 3,6 0,2 - 1,5 0,6 0,1 0,6 1 >1 >1,5 0,2 1,2 >0,6 >2,7 0,6 >1,6 1 0,6 1,1 0,9 2,1 1,2 1,3 0,4 0 1,2 1,2 0,8

0,6 0,7 0,7 2,5 0 0,9 1,8 2,2 0,1 1,3 1,6 >0,7 >0,7 4,2 0,2 0,4 1,2 1,2 1,7 1,6 0,7 0,7 >4,2 0,2 0 1,6 2 0,1 1,7 1,1 >0,7 >0,7 2,8 1,1 2,8 2 >3,9 0,5 1,2 1 0,2 0,7 0,7 1,6 1,1 2 3,1 1,6 1,3 0,4 2,3

- 0 0 0,4 1,5 >2,7 1,7 0,3 1,3 0 0 0 0,5 1,1 2 2,2 0,2 1,9 0 0 0 - 0,5 >2,8 1 0,6 2,3 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1,8 2,3 >1,6 3,2 0,1 0,7 1,5

0,6 1,9 0,7 0 - 0,5 0 0,4 0,2 1,4 0,5 0 - 0,8 0

0 0,7 0,6 0,5 0,3 0 0,9 0,4 0,6 0,2 0 >0,8 0,8 0,7 0 0,8 0,2 - 0,3 0,3 1,3 1,6 0,2 0 - 0 0,3 0,3

0,2 0,5 0,3 - 1 0,8 0,1 0,1 0,8 0,1 0 0,1 0,4 0,7 0,1 0 0,9 0,1 0,1 0,3 - - 0,6 0,1 0,2 0,6

1,1 0,9 0,7 0,6 0,2 1,4 >1,1 1,1 1,2 >1,2 >1,2 0,4 0,1 0,3 0 0,4 0,1 0,3 0,7 0,2 0,1 0,1

24h

1,6 1,2 0,9 1 0,9

2,4 2,3 2,7 5,5 1,6

2,1 1,8 1,7 1,3 0,4

1,5 1,8 0,3

1,3

0,2 0,1 0 0

- : ractivit6 de I'association est inf&ieure ~ celle de rantibiotique le plus actif

2 0 6

FIGURE 1

Cinetiques de bact~ricidie de CIP,OFL,PEF seules (2 mg/l) et associees ~ AMK (8 rag/l)

sur P. aeruginosa n ° 7

9'

{: !- 2-

1

OFL .." ..............,...."

PEF . . - ' " i I el

l i t j l lilel

~%% AMK// /

_ _ L ~÷~."K ,

heures

F+AMK ~ ' ~

FIGURE 2

Cin~tiques de bact~ricidie de CIP,OFL,PEF seules (2 togA) et associ~es ~ CAZ (4 mgA), PIP (8 rag/l), AZL ( 8 rag/! ) sur P. aeruginosa A T C C 27853.

m 6 T

/ ! I a " ~ /

/ I

$, I I ' 1

2 CP+C A . .

° "

heures

Act iv i t~ des assoc ia t ions : m ~ t h o d e de r ~ c h i q u i e r

/ ,.

I ," OFL , ' : ," !

• ~ ..: I I '~' . ' ' ' I ' ~'%~..'",z,

. . , , ' " I /'.PIP/ . . . . I

La r&partition des valeurs des index FIC et FBC est pr~sent~e darts le tableau III. Pour les 20 souches ~tudi~es, on remarque que les effets synergiques sont plus frequents en bact~ricidie qu'en bact~riostase et ce pour les 3 quinolones, les plus nombreux s'observant avec la ciprofloxacine. La fosfomycine et razlocilline apparaissent comme ses meilleurs partenaires. Cependant les effets additifs demeurent pr~pond~rants.

C i n ~ t i q u e s de bac t~r ic id ie

Elles ont ~t~ r~alis#.es sur 5 souches dont la sensibilit~ est pr~sent~ dans le tableau IV, en phase exponentielle de croissance et sur des bact~ries quiescentes.

FIGURE 3

Cin~tiques de bact~ricidie de CIP,OFL,PEF seules (2 rag/l) et associ~es ~ FOS (64 rag/l)

sur P. aeruginosa n ° 1 3 .

m

m o,,s.

f ,o, ,/ I I

/ C I P ~

ii i

/ FOS /

.,'

OFL .,)~

~~~"-'-'----J

heures

/ I

FOS / / . -

i . • lo-

PEF ..,~1

'd. . . . . % "

i i , ,, , , ' - r -

FIGURE 4

Cin~tiques de bact~ricidie de CIP,OFL,PEF (2 rag/l) sur X. maltophilia n ° 629.

' ]

o l o

- J 8

5

4

3

2

1

' . .% / ~ \ ; ~ . / . . t- = r

• . % \ / . " ' \ ".~, _ / . . " ^ ~ ,

.. %~ if.. . / v rL ' l Pe~ /o e s ,.

• . % 4 " " \ ...,.;;...~ .,4 / \ / '

\ / '

! ! ! 4 1 !

1,5 3 6 heures 24

Sur les bact~ries en phase exponentielle de croissance, les figures 1, 2, 3, 4, pr~sentent ~ titre d'exemple les courbes de bact~ricidie obtenues pour les trois quinolones ou leurs associations avec ramikacine, la ceftazidime, la pip~racilline, razlocilline et la fosfomycine. L'analyse des courbes obtenues pour les trois quinolones test~es & concentration ~gale met en ~vidence la plus grande rapidit~ et la plus grande intensit~ d'action de la ciprofloxacine sur les souches de P. aeruginosa, Vis-a-vis des deux souches de X. maltophil ia, l'activit~ de la ciprofloxacine et de la p&floxacine sont similaires ; en phase pr~coce sur cette esp~ce rofloxacine pr~sente une activit~ sup&rieure (rigA).

207

Les effets obtenus en association sur les 5 souches test~es, exprim~s en gains d'activite par rapport aux antibiotiques isol~s sont regroupes dans le tableau V. En phase pr~coce les associations ~tudi~es mort- trent des effets essentiellement additifs ~ rexception de celles avec ramikacine et la fosfomycine faible- merit synergiques, les trois quinolones ayant un comportement identique. Toutefois la plus grande activit~ de la ciprofloxacine, en particulier sur P. aeruginosa 27853, ne permet pas de pr~ciser toutes les interactions ~ventueUes. Au del~ de 3 heures de contact et principalement au bout de 24 heures les effets synergiques sont plus frequents. Dans le cas des souches de Xanthomonas les gains d'activit~ sont plus moclestes. Les courbes montrent que les associations amikacine-quinolones produisent un effet bactericide rapide et intense (fig.l).

En association avec les betalactamines, on observe quelle que soit la quinolone et quel que soit rantibiotique associ~ une synergie bactericide cependant suivie parfois d'une recroissance (fig.2). L'association des quinolones avec la fosfomycine se r~v~le parfois synergique sans inhiber cependant la recroissance des germes. - Sur les bact~ries quiescentes, la ciprofloxacine et t~ un degr~ moindre ramikacine conservent une activit~ bactericide contrairement t~ razlocilline e t a la fosfomycine (fig.5a et 5c). Uaddition d'ions Ca ++ et Mg ++ a des concentrations de 132 et 100 rag/l, l~g~rement sup~rieures t~ celles existant dans le milieu Mueller-Hinton (fig.5b) diminuant consid~ra- blement l'activit~ de la ciprofloxacine et de ramikacine.

FIGURE 5

Activit~ compar~e sur P. aeruglnosa n ° 7 en milieu Mueller-Hinton et en tampons phosphate de CIP (4 rag/l), AMK (8 rag/l), AZL et FOS (64 rag/l)

MH (a)

0

AZL . ' X . / :

I. : # \ w / /

"'".. : 'cr 2 -

_ , . ,,, 14

p s s (c ;~ u~ ' ) (b)

* * " . . . .oo° . . . . . . . . . . . . . . CIP

i ; "~ heures

P B S (c)

~, " .......... ..~.~. ....

. .~ ' , , , . , , ; ~

DISCUSSION

La therapeutique des infections ~ Pseudomonas pose toujours de nombreux probl~mes en raison de la multir~sistance de ces germes. Cependant ils sont le plus souvent sensibles aux ur~idol~nicillines, c~phalosporines antipyocyaniques, quinolones, aminosides e t a la fosfomycine (11). L'activite de ces divers antibiotiques variable en fonction des souches, et le risque d'~mergence de mutants r~sistants justifient la recherche d'associations synergiques et bactericides in vitro. Dans notre ~tude, ranalyse de la sensibilit~ de 20 souches de bact~ries a Gram n~gatif oxydatives r~v~le, sur la base des valeurs des CMI, une nette sup~riorit~ de la ciprofloxacine, P. aeruginosa s'av~rant plus sensible que P. maltophilia (11).

L'activit~ bactericide des trois quinolones sur P. aeruginosa est rapide, comparable ~ celle de ramikacine et se maintient en milieu non nutritif (16). De meme notre ~tude confirme que les betalactamines sont moins rapidement e t plus faible- ment bactericides, la fosfomycine ayant une action pr~coce mais limit~e (9, 16).

En ce qui concerne les associations, de nombreux travaux ont mis en ~vidence sur Pseudomonas, les effets synergiques de divers antibiotiques associ~s aux quinolones (1, 6, 10, 15). Notre ~tude d~montre que les interactions les plus fr~quentes sont additives en bact~riostase et on retrouve globalement 36 % d'effets synergiques en bact~ricidie Iorsque rassociation comporte la ciprofloxacine. Les meilleurs partenaires s'av~.rent razlocilline et la fosfomycine ; ceci est en accord avec les r~sultats de Marklein et Figueredo (10, 6).

Par ailleurs, nous n'avons pas observe., pour les souches de X. maltophilia les effets synergiques signal~s par Chow et coll. (2) Iorsque la ciprofloxacine est assocl~e aux betalactamines ou aux aminosides. Dans notre ~tude, ces associations se r~v~lant indiff~rentes ou plus rarement additives.

Les effets synergiques avec les arninosides, les betalactamines ou la fosfomycine sont inconstants, mais en r~alit~ rabsence d'effet antagoniste d'une part et la prevention de l '~mergence de mutants r~sistants d'autre part peuvent justifier remploi de telles associations, dans les cas d'infections s~v~- res tl Pseudomonas, en particulier quand elles stir- viennent sur des terrains d~bilit~s.

208

S UMMARY : BACTERIOSTATIC AND BACTERICIDAL ACTIVITY OF CIPROFLOXACIN ALONE OR IN COMBINATION AGAINST GRAM NEGATIVE AEROBIC BACTERIA. COMPARISON WITH OFLOXACIN AND PEFLOXACIN

/

Interactions of ciprofloxacln, ofloxacin, pefloxacin wi th azlocillln, plperacillin, ceftazldime, amikacln, fosfomycin were evaluated by microtiter checkerboard and time killing curves methods. We observed 36 p.lO0 synergles with ciprofloxacln combinations. Kinetics showed the greater activity of ciprofloxacin against Pseudomonas aeruginosa. Quinolones and amikacln were effective even on non growing cells, according with cations concentrations, B-lactams and fosfomycin were ineffective. Combinations with f~-lactams, fosfomycin and amikacin induced generally an increase in killing of P. aeruginosa, they were indifferent with Xanthomonas maltophilia.

K e y - w o r d s : Fluoroqu lno lones - Ki l l ing-curves - Combina t ions - P. ae rug inosa - X. ma l to - philia.

BIBLIOGRAPHIE

1. B a s s o J.A., SAXON B.A., MATSEN J.M. - I n vitro activity of combinations of Aztreonam, Ceftazidime and Ciprofloxacin against clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa Cystic fibrosis patients. 29th ICAAC, 17-20 sept 1989, HOUSTON. Abstract n ° 95.

2. CHOW A.W., WaNG J., BARTLETT K.H. - Synergistic interactions of ciprofloxacin and extended-spectrum R- lactams or aminoglycostdes against multiply drag-resistant Pseudomonas maltophilia. Antimicrob. Agents and Chemother., 1988, 32, n°S, 782-784.

3. Comit~ de rantibiogramme de la Soct~t~ frangaise de microbioiogie. Path. Biol., 1989, 37, n°7, 857-860.

4. COURVALIN R., DERLOT E., CHABBERT Y. - M~canismes et conditions d'~mergence in vitro des r~sistances bact&riennes aux quinolones. In : Les nouvelles quinolones, Ed. Amette, 1985, 73-82.

5. COURVALIN P., GOLDSTEIN F., PHILIPPON A., SIROT J . - L'antibiogramme. Paris ed. MPC-Videom, 1985, 343 p.

6. FIGUERODO V.M., NEU H.C. - Synergy of clprofloxacin with fosfomycin in vitro against Pseudomonas isolates from patients with cystic fibrosis. J.Antimicrob. Chemother., 1988, 22, 41-50.

7. HOOPER D.C., WOLFSON J.S., Ng E.Y. and SWARTZ M.N. Mechanisms of action and resistance to ciprofloxacin. Am. J. Med., 1987, 82, (4A), 12-20.

8. KROGSTAD J., MOELLERING R.C. - Antimtcrobial combinations. In : Lorian V. - Antibiotics in Laboratory Medicine, Baltimore, Williams and Wilkins, 1985, 537-595.

9. LAMBERT-ZECHOVSKY N., BINGEN E., GUIHAIRE E.,

NANCY C., MERCIER J.C., BEAUFIL.S F. - Int~r~t des courbes de bact~ricidie dans le choix optimal d'une association ~-Iactamine - aminoside sur P. aeruginosa. La Presse M~dicale, 1986, 15, 2309-2312.

10. MARKLE1N G., LOTZE G., UNGERECHTS J. - Ciprofloxacin in vitro activity alone and in combination against clinical isolates of glucose non fermenting bacteria. 6th Mediterranean Congress of Chemotherapy, 22-27 May 1988. Taorrnina, Italy - Abstract n ° 301.

11~ MICHEL-BRIAND Y., ALKHALAF-HADDAD B., BONNIN M . - Pseudomonas aeruginosa et antibiotiques. Bull. Inst. Pasteur, 1989, 87, 125-170.

12. ROBILLARD N.J., SCARPA A.L. - Genetic and physiological characterization of ciprofloxacin resistance in Pseudomonas aeruginosa PAO. Antlmicrob. Agents Chemother., 1988, 32, 535-539.

13. SCULLY B.E., NEU H.C., PARRY M.F., MANDFI I W. - Oral clprofloxactn therapy of infections due to Pseudomonas aeruginosa. Lancet, 1986, I, 818-822.

14. SMITH J.T. - The mode of action of 4-quinolones and possible mechanisms of resistance. J. Anttmicrob. Chemother., 1986, 18, suppl. D, 21-29.

15. SOUSSY C.J., LECLERCQ R., DUVAL J. - Activit~ antibact~rlenne in vitro des associations plp~a- cilline/quinolones. Path. Biol., 1988, 36, n ° 5, 357-360.

16. THABAUT A., MEYRAN M. - Activit~ bactericide compar~e de I'imip/~,n~me et d'autres antibiotiques sur Pseudomonas aeruginosa. Path. Biol., 1988, 36, n ° 5, 472-476.

209

Documents

Activite bacteriostatique et bactericide de la ciprofloxacine seule ou associee sur des souches de bacilles a gram negatif oxydatifs