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1 ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES MEDICAMENTS PSYCHOACTIFS : Les mésusages et abus de l'association buprénorphine et benzodiazépines sont explicables par des fluctuations du binding des opiacés et des modifications comportementales. Intérêt de l ’expérimentation animale pour l'étude de pharmacodépendances spécifiques. Antoine COQUEREL (1,2) , Véronique LELONG-BOULOUARD (1,2,3) , Claire L ’HIRONDEL (1) , Thomas QUENTIN (1,4) , Danièle DEBRUYNE (1,4) , Michel BOULOUARD (3) . (1) CEIP du Nord-Ouest, CHU Côte de Nacre, 14033 Caen Cedex, et Université de CAEN (2) EA 3917 Attention Orientation et Fonctions Exécutives UFR médecine, (3) EA 3915 Centre Etudes et de Recherche du Médicament de Normandie UFR de Pharmacie (4) Equipe CEA de Méthodologie TEP, centre CYCERON, 14032 Caen. Congrès de la SFT, 23 et 24 octobre 2006, Paris – Copyright © SFT – Tous droits réservés

ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

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1

ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES MEDICAMENTS PSYCHOACTIFS :Les mésusages et abus de l'association buprénorphine et benzodiazépines sont

explicables par des fluctuations du binding des opiacés et des modifications comportementales. Intérêt de l ’expérimentation animale pour l'étude

de pharmacodépendances spécifiques.

Antoine COQUEREL(1,2), Véronique LELONG-BOULOUARD (1,2,3), Claire L ’HIRONDEL (1), Thomas QUENTIN (1,4), Danièle

DEBRUYNE (1,4), Michel BOULOUARD (3).

(1) CEIP du Nord-Ouest, CHU Côte de Nacre, 14033 Caen Cedex, et Université de CAEN (2) EA 3917 Attention Orientation et Fonctions Exécutives UFR médecine, (3) EA 3915 Centre Etudes et de Recherche du Médicament de Normandie UFR de Pharmacie (4) Equipe CEA de Méthodologie TEP, centre CYCERON, 14032 Caen.

Congrès de la SFT, 23 et 24 octobre 2006, Paris – Co pyright © SFT – Tous droits réservés

Page 2: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

2

La Pharmacodépendance à l ’Héroïne et autres opiacés

• En 1999 = entre 146 000 et 178 000 personnes étaient usagers de morphiniques hors indication médicale

• Consommation d ’héroïne à la baisse depuis une dizaine d ’années

• Mais l’héroïnomanie entraîne des difficultés d’ordre médical et social

- médical : abcès, endocardites, contamination virale (HIV, VHB, VHC), surdoses

- social : désinsertion du milieu familial et professionnel, criminalité (trafic, vols, prostitution…)

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Page 3: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

3

La substitution aux opiacés• 3 axes (1995):

- prévention et réduction des risques- axe social (réinsertion, prise en charge psychologique, et vers le sevrage secondaire ?)- axe thérapeutique à visée « curative »

• Ces traitements ont contribué à faire baisser la mortalité par overdose (de 500 à 30/an) et améliorer la réinsertion sociale et accompagner la réduction des risques (Steribox®, seringues échangées, etc…)

• 2 médicaments : buprénorphine haut dosage (BHD) et méthadone

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Page 4: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

4

La substitution avec BHD

• Buprénorphine Haut Dosage (BHD) : mise sur le marché - en France - en 1996, devient le premier traitement en termes quantitatifs (> 85 % des cas) de la dépendance aux opiacés

• 2003 : entre 83 000 et 100 000 « usagers »• Problèmes (i) : entre 21 et 25% des quantités

remboursés alimentent le marché noir ;

(ii) Utilisation de cette BHD par voie injectable dans 11% des cas et ….

(iii) utilisé comme produit de « défonce » dans 54% (=> associations +++) un nouveau ‘ STUP ’ ?

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Page 5: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

5

Pharmacologie de la BPN

• la BPN - au plan expérimental - est un agoniste partiel des opiacés avec une haute affinité pour les différents types de récepteurs

• elle est utilisée, à faible dosage, comme antalgique de palier II (Temgésic* : 0,2 - 0,4 mg x 2 ou 3 fois/j)

• la BPN peut provoquer des dépressions respiratoires par voie IV ou si elle est associée à un sédatif => on note de nombreux cas de décès après abus et détournements (dont 2 récents en BN après « sniff» + alcool [OF 09-03-06])

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Page 6: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

6

Buprénorphine : un agoniste / antagoniste

activité dite « agoniste partielle » sur les récepteurs mu responsables de l’effet analgésique puissante mais d ’efficacité & toxicitélimitées (faible risque de dépression respiratoire)

une activité de type antagoniste sur les récepteurs delta (Huang et al.,2001) ; rôle ??...

également antagoniste des récepteurs kappa +++ (les agonistes sélectifs [ex. Salvinorine A] => hallucinations, euphorie, pas de manque,...)

Relation effet / dose avec un ligand endogène, un a goniste entier et un agoniste partiel

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 6 7 8 - 12 - 11 - 10 - 9 - 8 - 7 - 6 - 5Concentration (-log M)

Eff

et (

en %

)

ligand enogène (Effets en %)

Agonsite plein

Agoniste partiel

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Page 7: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

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Propriétés des Benzodiazépines

���� au plan pharmacodynamique se lient au complexe canal Chlore récépteur GABA-A => agonistes modulateurs :

���� 5 propriétés pharmacologiques communes

� Anxiolytiques� Hypnotiques / sédatives� Anticonvulsivantes� myorelaxantes� amnésiantes (antérograde)

���� utilisation thérapeutique : médicaments “sûrs” (?), populaires ; ils induisent des dépendances +++ .

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Page 8: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

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Quels sont les risques liés à l ’association ?�Haut potentiel de pharmacodépendance � dépression respiratoire sévère chez les rongeurs (Gueye & al., 2002).� Décès en France : entre 1996 et 2001, 150 décès ont été déclarés en rapport avec une association BPN + autres médicaments : des BZD dans 2/3 des cas (Kintz, 2001, 2002)

interactions entre Buprénorphine (BPN) et les Benzodiazépines (BZD)

Très utilisée en France, la BPN HD est très souvent associée à la prescription d ’une benzodiazépine….

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Page 9: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

9

Interactions directes entre BZD et opiacés ? :� in vivo : dose létale d ’opiacé et délai de mort sont raccourcis en cas d ’association (Matla et al., 1982)� Analgésie est accrue. (Rodgers et al., 1985)� in vitro, binding mu inchangé sous midazolam, chlordiazepoxyde & diazepam (Cox & Collins, 2001)

On ne connaît pas précisément les mécanismes cellulaires & moléculaires qui sous-tendent ces interactions

interactions Buprénorphine (BPN) -Benzodiazépines (BZD) …. Suite quels types d’interaction ? - Pharmacocinétiques : globalement NS !- Pharmacodynamiques ?

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Page 10: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

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BUTS de nos expériences

3) l ’association BPN + BZD modifie la mortalité aiguë des animaux

2) Que l ’association BPN + CRZ induit des modifications comportementales (mémoire, anxiété, activité locomotrice) significatives chez la Souris

3) démontrer qu’une benzodiazépine - le Clorazépate (CRZ) - peut modifier la régulation des récepteurs opioïdes µ, delta et Kappa lors de traitements courts ou chroniques par la BPN=> QUANTIFICATIONS DE RECEPTEURS EX VIVO SUR COUPES DE CERVEAUX DE RAT

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Page 11: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

1è partie

Modification de la létalité lié à l ’injection i.p. de

buprénorphine par association à une BZD, le flunitrazépam

(FNZ), chez la souris

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Page 12: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

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Introduction• Recherche de la DL50 de la buprénorphine • chez la souris elle est entre 150 et 200

mg/kg par voie intrapéritonéale (IP)

• chez l ’homme la mortalité sous BPN (IV ?) est mal connue ; l ’association BPN + flunitrazépam (FNZ) était fréquemment impliquée

• => recherche de doses létales de la BPN associée au FNZ

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Page 13: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

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Flunitrazépam• Rohypnol®: molécule de la famille des

benzodiazépines d’ action puissante rapide et assez prolongée

• Indication: traitement des insomnies …. sur de courtes durées

• Produit connu pour générer une désinhibition qui favorise le passage à l’acte déviant + perception d’un sentiment d’invincibilité.

• La consommation a diminué depuis 2001 (restriction par l ’USP de l ’Afssaps +++)

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Page 14: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

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Méthodes d ’étude de la létalité aiguë

Log Dose

Définition de la DL50: «estimation statistique de la dose de produit qui est supposée tuer 50% des animaux d’un lot d’expérience »(Gehring, 1973)Détermination de la DL50: lots d ’animaux soumis à des doses différentes sur de grands intervalles (10, 20, 40, 80, 160,.… mg/kg)Grâce à cette courbe on déduit la DL50 exprimée en mg/kg, on calcule aussi l’écart-type.

% mortalité

0

50

100

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Page 15: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

15

Matériel et méthodes

• Souris 25 - 35 g

• tests : type DL50 => mortalité aiguë i.p. :

pour la BPN nous avons obtenu 158 mg/kg • recherche de potentialisation par BZD- BPN = doses croissantes 25, 50, 100,

200 mg / kg- FNZ : en association à des dose de 0,

25, 50, 100, 200, 400 mg/kg (DL50 > 1 500 mg/kg ip)

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Page 16: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

16

Mortalité aiguë : résultatsExemple: BPN :100mg/kg + FNZ (0 ; 50 ; 100 & 200

mg/kg) 4 animaux par groupe

Mortalité en fonction de la quantité de buprénorphi ne et de flunitrazépam injectés par voie ip

0

25

50

75

100

100B 100B+50F 100B+100F 100B+200FDose (mg/kg)

Mor

talit

é (%

)

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Page 17: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

17

Conclusion (1) : Létalité

• Le Flunitrazépam augmente la toxicité de la buprénorphine et - pour partie - avec augmentation du délai de survenue du décès (1 à 6 jours vs 12h avec BPN seule)

• SUITES A DONNER sur la mortalité aiguë– reprendre des séries avec des lots plus grands, des

animaux de sensibilité différente, et d’autres BZD – d’autres expériences pour mimer la « réalité »

(abstinence temporaire puis IV; « rail », etc)– études histologiques et de transductions – comparer aux données Neuro-végétatives pré-mortem

de Mégarbane, Gueye & Baud (Ann Med Int,2003; 154: 2S64-72)

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Deuxième partie

Les tests comportementaux

chez la souris

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Page 19: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

19

Matériel et méthodes

• Souris 20 - 30 g• tests :

– activité locomotrice– boîte noire et blanche– labyrinthe en Y– évitement passif

• traitements et posologies- BPN = 0,3 ; 1 et 3 mg / kg- CRZ : en association à BPN 0,3 mg/kg :

4 doses de 0, 1, 4 et 16 mg/kg

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Page 20: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

20

Tests Comportementaux d ’anxiété chez la Souris : compartiments noir et blanc

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BuprenorphineBuprenorphine ClorazepateClorazepate AssociationAssociation

Effet de la buprénorphine, du clorazepate dipotassiq ue et de l'association sur le comportement d'anxiété

Test de la boîte noire et blancheTest de la boîte noire et blanche

% d

e te

mps

pas

sé d

u cô

té b

lanc

Nom

bre

de tr

ansi

tions

** ******

** ******

Control 0,3 1 3

BUP (mg/kg)

10 10 10 100

80

60

40

20

* ** *

10 10 10 10

0

80

60

40

20

Control 1 4 16

CZP (mg/kg)

*

°

°°°*

°°°

*

°

°°°*

°°°

9 5

°

°°°*

°°°

101010

0

80

60

40

20

BUP (0.3 mg/kg)

Control 1 4 16

CZP (mg/kg)

0

*

°°***

*****

*

°°***

*****

10 10 10 9 5

0

5

10

15

20

25

BUP (0.3 mg/kg)

Control 1 4 16

CZP (mg/kg)

0

**

10 10 10 10

0

5

10

15

20

25

Control 1 4 16

CZP (mg/kg)

0

5

10

15

20

25

**** **

**** **

10 10 10 10

Control 0,3 1 3

BUP (mg/kg)

Antoine Coquerel – Congrès de la SFT, 23 et 24 octobr e 2006, Paris – Copyright © SFT – Tous droits réservé s

Page 22: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

22

Activités dans le labyrinthe en Y

V. Lelong-Boulouard & al., CEIP, 17-01-2006, Toulouse 17

BUP (mg/kg)

B

0

10

20

30

40

Control 0,3 1 3

Numb

erof

arm en

tries

BUP (mg/kg)

B

0

10

20

30

40

Control 0,3 1 3

Numb

erof

arm en

tries

A

BUP (mg/kg)

30

40

50

60

70

80

Control 0,3 1 3

Altern

ation%

** *

A

BUP (mg/kg)

30

40

50

60

70

80

Control 0,3 1 3

Altern

ation%

** *

C

CZP (mg/kg)

30

40

50

60

70

80

Control 1 4 16

Altern

ation%

C

CZP (mg/kg)

30

40

50

60

70

80

Control 1 4 16

Altern

ation%

0

10

20

30

40

Control 1 4 16

D

CZP (mg/kg)

**

Numb

erof

arm en

tries

0

10

20

30

40

Control 1 4 16

D

CZP (mg/kg)

**

Numb

erof

arm en

tries

CZP (mg/kg)BUP (0.3 mg/kg)

30

40

50

60

70

80

Control 0 1 4 16

Altern

ation%

9 8 8

*

E

****

***°

CZP (mg/kg)BUP (0.3 mg/kg)

CZP (mg/kg)BUP (0.3 mg/kg)

30

40

50

60

70

80

Control 0 1 4 16

Altern

ation%

9 8 8

*

E

****

***°

CZP (mg/kg)BUP (0.3 mg/kg)

0

10

20

30

40

Control 0 1 4 16

Numb

erof

arm en

tries

9 8 8

F

CZP (mg/kg)BUP (0.3 mg/kg)

0

10

20

30

40

Control 0 1 4 16

Numb

erof

arm en

tries

9 8 8

F

Paradigme d ’alternance (% de temps passé etNb d ’entrées) dans le labyrinthe en Y

Antoine Coquerel – Congrès de la SFT, 23 et 24 octobr e 2006, Paris – Copyright © SFT – Tous droits réservé s

Page 23: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

23

V. Lelong-Boulouard & al., CEIP, 17-01-2006, Toulouse 18

ATraining

Test

0

50

100

150

200

250

300

350

control 0,3 1 3

Escap

e laten

cies(

s)

BUP (mg/kg)

*** *** ***

ATraining

Test

Training

Test

0

50

100

150

200

250

300

350

control 0,3 1 3

Escap

e laten

cies(

s)

0

50

100

150

200

250

300

350

control 0,3 1 3

Escap

e laten

cies(

s)

BUP (mg/kg)BUP (mg/kg)

*** *** ***

Training

Test

CZP (mg/kg)

B

0

50

100

150

200

250

300

350

control 1 4 16

Escap

e laten

cies(

s)

*

Training

Test

Training

Test

CZP (mg/kg)CZP (mg/kg)

B

0

50

100

150

200

250

300

350

control 1 4 16

Escap

e laten

cies(

s)

0

50

100

150

200

250

300

350

control 1 4 16

Escap

e laten

cies(

s)

*

CZP (mg/kg)

BUP (0.3 mg/kg)

Training

TestC

0

50

100

150

200

250

300

350

control 0 1 4 16

Escap

e laten

cies(

s)

*** *** *** ***

CZP (mg/kg)

BUP (0.3 mg/kg)

CZP (mg/kg)

BUP (0.3 mg/kg)

Training

Test

Training

TestC

0

50

100

150

200

250

300

350

control 0 1 4 16

Escap

e laten

cies(

s)

0

50

100

150

200

250

300

350

control 0 1 4 16

Escap

e laten

cies(

s)

*** *** *** ***

Testd ’évitementpassif :injections desttt 30 ’ avantla session n°2(test derécupérationmnésique)

Les phases ‘ a ’ et ‘ b ’ : injections avant ou après la « session 1 » ne sont pas présentéesAntoine Coquerel – Congrès de la SFT, 23 et 24 octobr e 2006, Paris – Copyright © SFT – Tous droits réservé s

Page 24: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

Conclusions (2)COMPORTEMENT chez la souris : les effets comportementaux pourraient impliquer les

différents types de récepteurs (µ, Delta, Kappa)

- la BPN paraît anxiogène et l ’association BPN + CRZ est anxiolytique

- désinhibition avec BPN + faible dose de CRZ

- sédation si doses fortes (=> risques vitaux)

- pas d ’effet amnésiant significatif.

Si l ’on suppose la propriété ‘ anxiogène ’ de la BPN vérifiée chez l ’homme la demande de BZD

paraîtrait difficilement évitable.Antoine Coquerel – Congrès de la SFT, 23 et 24 octobr e 2006, Paris – Copyright © SFT – Tous droits réservé s

Page 25: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

3è partie :Recherche de modification des récepteurs aux opiacés

Binding sur coupes de cerveaux de rats exposés à la BPN ±±±± le clorazépate (CRZ)

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Page 26: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

26

(M&M-3) Principe de la quantification directe des ligands tritiés avec le ß-Imager 2000 (BIOSPACE)

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Page 27: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

27

striatum

frontal cortex

thalamus

hypothalamus

temporal cortex

hippocampus

Amygdala

Méthodes

•Le ß-imager 2000 est un radio-imageur temps réel => quantification absolue et immédiate des signaux (dont le 3H).

* procédure de quantification : • localisation des régions d ’intérêt (ROI).• Mesure de la Radioactivitéde la ROI => transfert (tableur -> XL).• Courbes de saturation et de Scatchard => Bmax & Kd.

Cerebellum (= NSB)

Rat n°, ttt =

lame n°

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Page 28: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

28

NS

BT

otal

control Acute clorazepate

Aspect des coupes avec les 3 ligands

et exemple de modifications du binding µ induitesaprès administration aiguë de BPN

Beta-imager counting of the specific binding of µ (DAMGO), Kappa(U-69593) and Delta (Deltorphine II) 3H-ligands on rat brain sections

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Page 29: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

29

Resultats (3-I-1)

Rats témoins : l ’affinité est de 3.0 ± 0.2 nM ; Bmax fluctue selon la région : 400 fmol/mm3 (Thala mus )

1800 (Amygdale temporale)

après administration aiguë de médicaments Bmaxdecroît

BPN = – 62% , CRZ = -36 % et BPN + CRZ = – 34 %

Avec les traitements chroniques les modifications tendant à s ’atténuer et deviennen t

anatomiquement dépendantes. La diminution des Bmax n ’est plus significative versus témoins.

en revanche, l ’affinité décroît : BPN seul : NS ; dans les groupes CRZ et BPN + CRZ le Kd passe de 5 à 10 nM en moyenne

(3-I) Récepteurs µ

Antoine Coquerel – Congrès de la SFT, 23 et 24 octobr e 2006, Paris – Copyright © SFT – Tous droits réservé s

Page 30: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

30

RESULTATS 3-I-2 : Etudes régionales des effets de BPN et/ou CRZ sur l ’affinité µ

thalamus

0

3

6

9

12

v b c b+c

Kd

(nM

)

0

3

6

9

12

v b c b+c

* **

***+++

$$$

***

++$$$

°°°

Traitement aigu Traitement chronique

KKDD

hippocampus

0

3

6

9

12

v b c b+c

Kd

(nM

)

0

3

6

9

12

v b c b+c

***+++

***+++

* ** ** **

°°°°°°

Antoine Coquerel – Congrès de la SFT, 23 et 24 octobr e 2006, Paris – Copyright © SFT – Tous droits réservé s

Page 31: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

31

RESULTATS (3-I-3) : Effets de BPN et/ou CRZ sur les sites µ

hypothalamus

0

300

600

900

1200

1500

1800

v b c b+c

Bm

ax(f

mol

e/m

m3)

0

300

600

900

1200

1500

1800

v b c b+c

** * *

+$

thalamus

0

300

600

900

1200

1500

1800

v b c b+c

Bm

ax(f

mol

e/m

m3)

0

300

600

900

1200

1500

1800

v b c b+c

**++

+*

hippocampus

0

300

600

900

1200

1500

1800

v b c b+c

Bm

ax(f

mol

e/m

m3)

0

300

600

900

1200

1500

1800

v b c b+c

** ** ***+

°

fluctuations

du

Bmax

AiguChronique

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Page 32: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

32

Ex. une région riche en R-µ : l’Amygdale Temporale

Resultats (3-I-4) : EFFETS AIGUS ≠ EFFETS CHRONIQUE

V : VehicleB : BuprenorphineC : ClorazepateB+C : BPN+CRZ

traitement aigu

0

300

600

900

1200

1500

1800

v b c b+c

Bmax(fmole/m

m3)

***

***

***++

$

Traitement chronique

0

300

600

900

1200

1500

1800

v b c b+c

* *

***

°°°

0

3

6

9

12

v b c b+c

0

3

6

9

12

v b c b+c

Kd (nM

)

** ***

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Page 33: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

33

Récepteurs kappa dans le nucleus accumbens

Binding : Résultats 3-II :

0

2

5

8

11

14

17

v b c b+c

Kd(nM

)

###

0

2

5

8

11

14

17

v b c b+c

°°

V : VehicleB : BuprenorphineC : ClorazepateB+C : BPN+CRZ

°

0

5

10

15

20

25

30

35

40

v b c b+c

Bmax

(fmole/m

m3)

Traitement aigu

0

5

10

15

20

25

30

35

40

v b c b+c

°°°

#

# # #� � �

Traitement chronique

Bmax

KD

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Page 34: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

34

0

100

200

300

400

500

600

v b c b+c

Bmax (fm

ole/m

m3)

� �

� � �

Traitement aigu

V : VehicleB : BuprenorphineC : ClorazepateB+C : BPN+CRZ

Récepteurs Delta dans le N. accumbens

°

0

5

10

15

20

25

30

35

40

v b c b+c

0

5

10

15

20

25

30

35

40

v b c b+c

Kd (nM

)

� � � �

Resultats III :

0

100

200

300

400

500

600

v b c b+c

°°°� � �

Traitement Chronique

°°

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Page 35: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

35

Conclusions (3)1) BINDING : des résultats surprenants sur les modi fications

de Binding, très nets sur les récepteurs µ,

(i) le CRZ seul,

(ii) modifications « régions dépendantes » et

(iii) des différences nettes entre les conséquences d es administrations aigues et chroniques de BZD et de l ’association BZD + BPN.

2) l ’association CRZ+ BPN diminue la ‘ down regulatio n ’ de façon aiguë et entraîne une désensibilisation accrue en chronique

3) dissociation entre les effets sur Kd et sur Bmax surtout avec R-K et R-D

Globalement, l ’association BPN + CRZ induit des eff ets µ équivalents à ceux de la MORPHINE & antagonisme K+D

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Page 36: ACTUALITE SUR LES MECANISMES D ’ACTION DES …

36

O

N

OH

OH

OCH3

L ’exemple que nous avons développé d ’interactions pharmacodynamiques entre BPN et & BZD nous amène à proposer des solutions pour l ’étude des pharmacodépendances et toxicité sévères liées aux mésusages des médicaments et substances psychoactives

- au plan technique

la recherche clinique étant exclue pour des raisons éthiques => obligation d ’études animales à partir des données épidémiologiques (CEIP, USP, OFDT,)

études PK et PD avec modélisations et analyses ex vivo (binding, transduction, histologie quantitative,)

- au plan stratégique : financement hors EPST, via l’état, l ’Afssaps (% vente ?), MILDT, OFDT, CE (EMEA , OEDT), OMS...

Remerciements : à Bruno PHILOXENE & Mathilde LECH EVALIER pour leur aide technique

+

=

Addictions ∞∞∞∞

CONCLUSION GENERALE

=

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