Actualités sur la toxine botuliqueDr Sophie Sangla. Paris, France

Rencontres Franco-Chiliennes de Neurologie

14 et 15 Mars 2008

Toxine botulique

mode d’action

Blocage de la libération d’acétylcholine au niveau de la jonction neuro-musculaire

Trois étapes:-liaison de la toxine aux neurones-internalisation ( endocytose et translocation) dans

les terminaisons neuronales-action toxique intraneuronale

Toxine botulique

mode d’action

Protéines de 1300 acides aminés: 150 kdaltonsDeux chaînes reliées par un pont disulfureChaîne lourde responsable des 2 premières étapes Chaîne légère porte l’activité toxique c’est une

protéase zinc dépendante Son action se fait au niveau des protéines SNARE

qui permettent l’arrimage de la vésicule Les récepteurs de fixations sont en cours

d’individualisation

Toxine botulique

mode d’action

Min Dong et al Science 2006;312:592-596

La protéine SV2 de la membrane vésiculaire synaptique et endocrine serait le récepteur synaptique de la toxine botulique ALe fait que le récepteur soit une protéine vésiculaire fait que la toxine se fixe préférentiellement sur les neurones actifs qui exposent davantage de récepteurs durant l’exocytose

ACH

synaptotagmine

VAMP

syntaxine SNAP-25

Vésiculed’acéthylcholine

ACH

H

ACH

Complexe SNARE SV2

SV2

ToxineMédicament à part

• Alan Scott l’utilise pour la première fois chez le singe en 73 et publie en 80 dans le strabisme chez l’enfant

• L’utilisation clinique précède les AMM• Traitement symptomatique, effet transitoire, peut-

être répété indéfiniment• Les indications sont très nombreuses et s’étendent

encore

Toxine botulique: Indications

Dystonies focales:Dyst oromandibulaires,dysphonies spasmodiquescrampe de l’écrivain…

Myoclonies du voileTics moteursMyoclonies TremblementsCéphalées Dysynergie vésico

sphinctérienneHyperactivité vésicale

HypersialorrhéesBruxismeSyndrome de FreyHyperhidrose:

palmaire, plantaire, tronc, front

LarmoiementFibromyalgies LombalgiesAchalasieDysfonctionnement du

sphincter d’Oddi Fissure anale

Torticolis spasmodiqueBlépharospasmeSpasme hémifacialHyperactivité musculaire des membresPied équin chez l’IMCStrabisme, paralysie oculomotrice récente, Myopathie hyperthyroïdienne récente Hyperhidrose axillaire sévèreRides verticales inter sourcilières.

Esthétique

Neurologie

Dermatologie

Ophtalmologie

Rééducation Gastro-entérologie

Urologie

ORL

Efficacité clinique Toxine botulique A dans

la dystonie cervicale

Costa J et al 2005 Jan. Cochrane Database Syst rev

8 avec Botox: 361 patients5 avec Dysport: 319 patientsDoses et techniques très variablesAmélioration significative sur les échelles objectives et subjectives ainsi que des douleursPas de différence entre Botox et Dysport pour le bénéfice et les effets secondairesConclusion: efficacité d’une série injections

Efficacité clinique

Toxine botulique B dans la dystonie cervicale

Costa J et al 2005 Jan. Cochrane Database Syst rev

3 études multicentriques aux USA308 patients traités une session unique évaluation à 16 semainesConclusion: efficacité d’une série injections

Toxine botulique A versus B dans la dystonie cervicale: comparaison impossible

Une seule étude randomisée contre placebo

11 patients

Trois dosages de Botox

Conclusion: malgré le peu d’études de qualité les données suggèrent que la toxine est un traitement sûr et efficace des spasmes hémifaciaux

Costa J et al 2005 Jan. Cochrane Database Syst rev

Efficacité clinique Toxine botulique A dans le

spasme hémifacial

Injections intra vésicales de toxine8 études avec résultats variablesLa toxine toujours une montre supériorité par rapport

au placebo sur incontinence, capacité vésicale, pression du detrusor, qualité de vie

100-150U BOTOX sont efficaces

Conclusion: thérapeutique prometteuse

Duthie J et al 2007 Jul. Cochrane Database Syst rev

Efficacité clinique Toxine et hyperactivité

vésicale de l’adulte

Efficacité clinique Toxine et céphalées

• 922 articles revus • Céphalées de tension: 533 patients, 5 études

négatives• Migraine:1495 patients, 6 études négatives• Céphalées quotidiennes:1117 patients, 3 études

négatives

Conclusion: pas d’efficacité prouvée

Schulte-Mattler W.J, Leinisch E. J Neural Transm 2007

Nouvelles indications Syndrome des jambes sans repos

Une étude en ouvert10 patients ayant un syndrome des jambes sans repos sévère40-50 U de Botox dans chaque jambier antérieur38% d’amélioration à 3 mois Pas de modification des mouvements périodiques du sommeil associésDes études controlées sont nécessaires

Richardson D et al AAN Boston 2007, PO7-143

Nouvelles indications:Freezing

Gurevich T et al Mov Disord 2007 Apr 30;22(6):880-3

Etude en double aveugle contre placebo11 patientsInjections de Botox 150 U dans chaque jumeaux Evaluation sur six moisPas d’amélioration significative du freezingArrêt en raison de la faiblesse musculaire et de l’incidence élevée des chutes

Nouvelles indications: Hypertrophie prostatique

Caremel R Prog Urol 2007 Jun;17(4):796-800

Etude ouverte sur un petit nombre de patients

Semble donner des résultats prometteurs

Injections intraprostatique chez des patients

ayant une hyperplasie benigne de la prostate

Aussi bien sur critères cliniques

qu’urodynamiques

Nouvelles indications:Obésité

Foschi.D et al Int J Obes 2007 31(4):707-712

Etude en double aveugle contre placebo chez 24 obèses (116,1 kg)200 U Botox dans le fondus et l’antre de l’estomac par voie endoscopiqueA 8 semaines la perte de poids significativement plus importante dans le groupe traité (11/5,7)Score de satiété plus grand, diminution de la capacité stomacale aux liquides

Effets secondairesRapport FDA

• Entre Dec 1989- Mai 2003: 1487 ES déclarés• 406 dans des utilisations thérapeutiques• 217 déclarés  « sérieux »• 28 décès 26 avaient une pathologie systémique

sous jacente augmentant le risque de mortalité• 6 arrêts respiratoires, 5 IdM, 3 AVC, 2 EP, 2

pneumonies, 5 autre cause, 5 cause inconnue

J Am Acad of Dermato sept 2005

Effets secondairesRapport FDA

51 Effets Secondaires sur le Système nerveux:• 17 Crises d’épilepsie • 3 Trouble du comportement• 5 AVC • 1 œdème cérébral• 2 Myasthénie• 6 Paralysie faciale• 13 Déficit de la force musculaire• 4 Guillain Barré

J Am Acad of Dermato sept 2005

Revue des effets secondaires

• 186 articles étudiés: 36 études retenues • 2309 patients traités dont 884 avec placebo• 25% ES grpe traité 15% contrôles aucun sérieux• ES temporaires, modérés, focaux liés au

mécanisme d’action • Seul le déficit focal significativement plus

fréquent dans le groupe traitéConclusion:excellent profil de sécurité et tolérance

Naumann M, Jankovic J. Curr Med Res Opin 2004;20:981-990

Efficacité à long terme

• 45 pts traités par toxine durant 12 ans• Dystonies focales et spasmes hémifaciaux• Score de réponse moy: 3.7 5 (0-4)• Durée moy de la réponse : 15,4 weeks• ES: 5 dysphagies, 4 ptôsis• 22 pts non répondeurs (score 0 to 1)

– 4 Anticorps +– 16 (Ac -) ont répondu aprés ajustement– 2 (Ac-) n’ont pas répondu

NI Mejia, KD Vuong, J Jankovic,Mov Disorders 2005; 20:592-597

Torticolis spasmodique toxine

et qualité de vie

• 70 torticolis injectés depuis 5,5 ans en moy• Questionnaires un mois avant et après toxine• TWSTRS, SF 36, HAD, GHQ-30, GSCL• 2/3 des patients ont une qualité de vie satisfaisante• La mauvaise qualité de vie est corrélée à la

sévérité de la dystonie et à l’existence de symptômes dépressifs

Skogserd Im et al Eur J Neurol 2007 14: 1129-1137

DYSPORT® aux USA

• Premiére étude aux USA en vue de l’AMM

• Étude randomisée en double aveugle contre

placebo 80 torticolis

• 500U suivi 20 semaines

• Dysport significativement plus efficace que

placebo (38% contre 16%)

Truong D et al Mov Disord 2005;20(7):783-791

BOTOX®: nouvelle présentation

Afin de permettre l’utilisation d’un flacon par patient, les laboratoires Allergan viennent de commercialiser en France un flacon de 50 Unités

Toxine B et hypersialorrhée

• Essai ouvert • 16 SLA avec atteinte bulbaire• Injection de toxine B: 1000U parotides et

250U sous maxillaires• À 1 mois 75% ont une amélioration de 70%

persiste à 3 mois• Amélioration de la qualité de vie sur échelle

analogique• ES: salive visqueuse, douleur locale, faiblesse

masticatoire, infection pulmonaire

CostaJ et al J Neurol 2008 Feb 19

GRACIAS POR SU ATENCION

• Produite par Merz pharma• Première Neurotoxine botulinique injectée sans protéines complexantes• Première Neurotoxine botulinique conservée à température ambiante• Indiquée dans le torticolis spasmodique et le blépharospasme

Nouvelle toxine: XEOMIN®

Jost et al., 2007 ; Wohlfarth et al., 2007Jost et al., 2007 ; Wohlfarth et al., 2007