C

A

PUu

i

HA

MAEABI

1

aes(utàccmfcld

m(

1d

Revue du rhumatisme 77S (2010) A12–A17

onférence d’actualité

ctualités thérapeutiques des arthrites juvéniles idiopathiques�

ierre Quartiernité d’immunohématologie, humatologie pédiatriques, hôpital Necker-Enfants Malades, centre de référence national maladies rares « arthrites juvéniles »,niversité Paris-Descartes, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 18 aout 2010

ots clés :rthrites juvénilesnfantsdolescentsiothérapies

nterleukines

r é s u m é

Les arthrites juvéniles idiopathiques (AJI) représentent un ensemble hétérogène de maladies, pour laplupart différentes des rhumatismes inflammatoires les plus communs débutant à l’âge adulte. La prise encharge thérapeutique des formes non systémiques d’AJI (oligoarthrites, polyarthrites avec ou sans facteurrhumatoïde, spondylarthropathies) est similaire à la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde ou desspondylarthrites de l’adulte, avec cependant quelques différences. En particulier, la présence d’une uvéitechronique associée à l’AJI peut imposer le recours à des biothérapies encore expérimentales dans cetteindication, comme les anticorps monoclonaux anti-TNF alpha ou l’abatacept. Des essais thérapeutiquesavec différentes biothérapies ciblant le TNF alpha, l’Interleukine-1 ou 6 et l’abatacept ont été menés ousont en cours grâce à des structures collaboratives internationales. La forme systémique d’AJI (ou maladiede Still à début pédiatrique) pose des problèmes thérapeutiques particuliers et peut nécessiter le recoursà des anti-interleukine-1, au tocilizumab voire à la thalidomide ou exceptionnellement à des traitements

intensifs avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Le suivi de la vitesse de croissance etde la masse osseuse est particulièrement important chez ces patients dont certaints nécessitent destraitements associés dont l’hormone de croissance. La prise en charge de ces patients doit impliquer lescentres de compétence et de référence pédiatriques puis leurs correspondants d’adultes. L’utilisationde traitements d’introduction récente en pédiatrie justifie d’un effort de pharmacovigilance sur le long

010 P

terme.

© 2

. Introduction

Les arthrites juvéniles idiopathiques (AJI) correspondent auxrthrites sans étiologie reconnue qui débutent avant l’âge de 16 anst persistent au minimum six semaines. L’appellation AJI s’est sub-tituée à celles, plus anciennes, d’arthrites chroniques juvénilesACJ) et d’arthrites rhumatoïdes juvéniles (ARJ), qui couvraient pourne large part les mêmes affections. La définition et la classifica-ion la plus récente des différentes formes d’AJI ont été proposéesDurban en 1998 et révisées à Edmonton en 2001 [1]. Le fait que

ette classification repose essentiellement sur des caractéristiquesliniques et sur la présence ou l’absence d’un nombre limité dearqueurs biologiques témoigne de notre connaissance encore

ragmentaire de la physiopathologie de ces affections, en parti-ulier des facteurs génétiques et environnementaux en cause. Sure plan génétique, des travaux récents suggèrent une implicatione certains loci et de certains gènes dont certains sont également

� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article,ais sa référence anglaise dans le même volume de Joint Bone Spine

doi: 10.1016/j.jbspin.2010.09.002).Adresse e-mail : quartier@necker.fr.

169-8330/$ – see front matter © 2010 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Société Froi:10.1016/j.rhum.2010.08.014

ublie par Elsevier Masson SAS pour la Société Française de Rhumatologie.

impliqués dans diverses maladies auto-immunes et notamment lapolyarthrite rhumatoïde et dont la liste s’est accrue ces dernièresannées [2].

La plupart des patients avec AJI présentent une pathologieproprement pédiatrique, distincte des maladies articulaires inflam-matoires débutant chez l’adulte (Tableau 1) [3–4]. En effet, seul unpetit pourcentage des patients ayant un diagnostic d’AJI présenteune polyarthrite rhumatoïde de début juvénile ou une enthésiteavec arthrite/spondylarthropathie. Par ailleurs, la forme systé-mique d’AJI (FS-AJI) ou maladie de Still de l’enfant est moinsexceptionnelle que la maladie de Still de l’adulte et pose des pro-blèmes spécifiques dont un retentissement souvent majeur sur lacroissance staturale et un risque important de microrétrognatisme.Les AJI les plus fréquentes sont les oligoarthrites, touchant par défi-nition moins de cinq articulations au cours des six premiers moisd’évolution mais pouvant s’étendre à un nombre plus importantd’articulations par la suite. Parmi les polyarthrites juvéniles sansfacteur rhumatoïde, la plupart correspondent à la même entité phy-

siopathologique. Ces oligoarthrites ou polyarthrites juvéniles sansfacteur rhumatoïde peuvent être associées à la présence d’anticorpsantinucléaires sans spécificité connue avec des caractéristiques cli-niques et évolutives particulières [5]. C’est dans ce groupe d’AJIqu’existe un risque de l’ordre de 20 à 30 % d’uvéite antérieure

ançaise de Rhumatologie.

P. Quartier / Revue du rhumatis

Tableau 1Fréquence respective des arthrites juvéniles idiopathiques (classification de Durban,révisée à Edmonton).

% des patientsa

Formes systémiques 17 6Formes polyarticulaires avec

présence de facteurrhumatoïde

2 2

Formes polyarticulaires sansfacteur rhumatoïde

15 13

Formes oligoarticulaires 35 52Arthrites avec enthésiopathie

(et/ou positivité du HLA B27)7 12

Rhumatisme psoriasique 4 8Autres arthrites 20 8

a Première colonne : dans l’unité d’immunohématologie et rhumatologie pédia-tDt

cqmcdlqemp

pppnanppe(arC(Fstfi

accrue du MTX [18] n’est pas encore passé en pratique courante. En

TC

rique de l’hôpital Necker-Enfants Malades à Paris [3].euxième colonne : registre allemand/autrichien [4], probablement plus représen-

atif de la distribution des différentes formes d’AJI dans la population générale.

hronique à œil blanc. La détection précoce de ces uvéites imposeue ces patients aient un examen à la lampe à fente tous les troisois pendant les cinq premières années d’évolution de la maladie,

ar c’est pendant cette période que l’inflammation oculaire peutébuter. Par leur évolution insidieuse et désespérément chronique,

eur caractère bilatéral dans 80 % des cas, la corticodépendanceu’elles peuvent générer et le taux élevé de complications à moyent long terme, ces uvéites représentent un défit thérapeutique auême titre que les atteintes articulaires ou systémiques les plus

roblématiques d’autres formes d’AJI [6–7].Comme chez l’adulte, les biothérapies ont stimulé le dévelop-

ement d’un nombre croissant d’essais thérapeutiques dans l’AJIour lesquels des critères consensuels d’évaluation (et même siossible de quantification) de réponse aux traitements sont deve-us cruciaux et ont été appelés à évoluer au cours des dernièresnnées. Différentes organisations, en particulier en Amérique duord et en Europe, ont établi des collaborations internationalesour avancer sur ce plan. Un travail considérable a été orchestréar le Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG)t par le Pediatric Rheumatology International Trial OrganisationPRINTO). Le travail princeps pour les AJI est celui de Giannini etl. qui ont permis de définir un score composite pour évaluer laéponse aux traitements des AJI avec atteinte polyarticulaire [8].e score de Giannini et al., appelé désormais score ACR pédiatriqueou parfois score PRINTO), ainsi que les adaptation pensées pour la

S-AJI sont détaillés dans le Tableau 2. Ce score présente certainesimilarités avec le score ACR utilisé dans la polyarthrite rhuma-oïde de l’adulte. Ici, cependant, le seuil minimal d’amélioration estxé à 30 % pour au moins trois des six variables prises en consi-

ableau 2ritères de réponse et de poussée/rechute des AJI sous traitement.

Score ACR pédiatrique ou « score de Giannini » pour les AJI polyarticulaires ou d’évolution poSont pris en compte les 6 items suivants

Nombre d’articulations inflammatoires (avec gonflement articulaire lié à une synovitNombre d’articulations de mobilité limitée (hors anlylose irréversible)Score fonctionnel CHAQ [9] (rempli par l’un des parents ou le patient lui-même)Évaluation visuelle analogique (EVA, 0 à 100 mm) du bien-être de l’enfant par les pareEVA (0 à 100 mm) de l’activité de la maladie par le médecinVitesse de sédimentation à la première heure (variante du score : CRP au lieu de VS)

Définition d’une amélioration de 30 % (ACR pédi 30) : au moins 30 % d’amélioration de 3plus

Amélioration ACR pédi 50, 70 ou 90 : au moins 50 %, 70 % ou 90 % d’amélioration respectUne poussée/rechute de la maladie est définie en miroir par une aggravation d’au moin

nécessité d’avoir au moins deux articulations supplémentaires et pour l’EVA médecin30 % ou plus.

Critères de réponse proposés pour la forme systémique d’AJIRéponse = Amélioration ACR Pédi 30 + absence de fièvre liée à la maladie et de rash (sur

la VS ou la CRP (absence de définition consensuelle, propositions variant d’un essai th

me 77S (2010) A12–A17 A13

dérations. Dans l’ensemble, il semble exister une corrélation assezcorrecte lors d’essais thérapeutiques entre l’évolution de chacunedes différentes variables de ce score. Cependant, certaines variablessont plus étroitement liées au retentissement de la maladie qu’à sonactivité : le nombre d’articulations limitées, l’EVA par les parents du« bien être » ou encore les questions du score fonctionnel ChildhoodHealth Assessment Questionnaire (CHAQ) [9]. L’adaptation de cescore à certaines situations particulières, dont la FS-AJI (Tableau 2),et les efforts réalisés pour améliorer l’évaluation de l’activité dela maladie articulaire par l’imagerie, dont l’imagerie par réson-nance magnétique [10], devraient à terme modifier la manière dontest évalué l’effet des traitements. Ces dernières années, du fait del’efficacité des biothérapies, un effort a été fait pour définir descritères d’activité minimale de la maladie [11], voire de maladieinactive ou de rémission [12] ; ce qui devrait permettre de fixer àterme des objectifs plus ambitieux aux essais thérapeutiques dansl’AJI.

2. Traitements classiques dans les formes non-systémiquesd’AJI

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les infiltrationsarticulaires par corticostéroïdes de synthèse et physiothérapie sontsystématiquement envisagés pour la prise en charge de ces patientsavant d’envisager un traitement de fond par méthotrexate et/oubiothérapie (Tableau 3) [13]. Dans les formes avec atteinte polyar-ticulaire, plus rarement dans des oligoarthrites persistantes maisavec atteinte articulaire particulièrement problématique (rachiscervical, hanche, arrière-pied. . .), un traitement de fond est à discu-ter. Il consiste le plus souvent en un traitement par méthotrexate(MTX), plus consensuel et dont l’efficacité est mieux établie quecelle d’autres immunosuppresseurs classiques, plus efficace dansces formes d’AJI que dans la FS-AJI [14], d’autant plus que l’initiationdu traitement aura été précoce [15]. Dans l’AJI, l’utilisation de dosesde MTX de 0,3 à 0,6 mg/kg par semaine est la règle. L’utilisationde doses supérieurs à 0,5 mg/kg n’a pas montré de supérioritépar rapport à des doses plus faibles dans certains travaux [16],certains auteurs considérant cependant que les études pharma-cocinétiques indiquent surtout la nécessité de renoncer à la voixorale pour les doses plus élevées (en injection sous-cutanée, ungain d’efficacité pourrait alors être attendu) [17]. L’étude de cer-tains polymorphismes génétiques qui prédisposent à une toxicité

revanche, l’amplitude de réponse initiale au MTX est certainementà prendre en compte pour juger de l’intérêt de ce traitement sur lelong terme [19]. Une des avancées récentes les plus intéressantes aété d’étudier dans quelle mesure les taux de myeloid-related proteins

lyarticulaire

e active ou bien limitation articulaire + douleur à la mobilisation)

nts

au moins des 6 items du score avec au maximum 1 item aggravé de 30 % ou

ivement d’au moins 3 items avec au maximum 1 item aggravé de 30 % ou pluss 30 % de 3 items au moins du score (pour les articulations inflammatoires,d’une progression d’au moins 20/100) avec pas plus d’un item amélioré de

7 à 14 jours) ± amélioration ou normalisation de paramètres biologiques telsérapeutique à un autre).

A14 P. Quartier / Revue du rhumatisme 77S (2010) A12–A17

Tableau 3Traitements médicamenteux actuels des AJI [13,23].

Oligoarthrites persistantesInfiltrations articulaires, AINS (30 mg/kg/jour en 2 ou 3 prises pour l’ibuprofène ou le naproxène), au besoin prise en charge d’une uvéite associéeDiscuter biothérapies et/ou méthotrexate au cas par cas (atteinte de hanche, rachis cervical, arrière-pied, uvéite sévère)

Polyarthrites avec ou sans facteur rhumatoïde et oligoarthrites étenduesMéthotrexate, ou éventuellement léflunomide± biothérapie : étanercept, adalimumab, voire abatacept (AMM actuelle en échec d’un anti-TNF alpha) ou tocilizumab (essai de phase III international en cours), voire

rituximab dans les formes avec facteur rhumatoïde (expérience pédiatrique limitée)± anti-IL-1 ou tocilizumab dans certaines polyarthrites avec biologie inflammatoire et réponse insatisfaisante aux anti-TNF alpha

Uvéites « à œil blanc » (suivi conjoint par ophtalmologiste de ville et service hospitalier, intérêt probable de la photométrie laser pour le suivi des formes sévères)Collyres incluant atropinique et corticostéroïdesCorticothérapie générale au besoin associée à des bolus de méthylprednisoloneMéthotrexate recommandé (mais absence d’étude contrôlée)± biothérapie : adalimumab, infliximab, voire abataceptPlus rarement : ciclosporine, azathiprine, interféron alpha

Enthésites avec arthrites/spondylarthropathiesAINS à doses élevées, au besoin tester au moins 2 familles± méthotrexate ou sulfasalazine (mais absence d’étude contrôlée)± biothérapie : étanercept ou adalimumab (essai de phase III international en cours), infliximab voire abatacept ou tocilizumab (discussion au cas par cas)choix thérapeutiques modulés si uvéite très active (AC anti-TNF alpha au besoin)

Forme systémique d’arthrite juvénile idiopathiqueIndométacine comme AINS de 1ère intention (3 mg/kg/jour en 2 ou 3 prises sans dépasser 150 mg/jour), si intolérance autre AINSCorticothérapie générale si polyarthrite sévère, atteinte viscérale non contrôlée (discuter d’associer un AINS sous couvert d’anti-acide gastrique pour limiter la

corticodépendance)Biothérapie si corticorésistance ou corticodépendance élevée à 3 ou 6 mois d’évolution : privilégier anti-IL-1 (anakinra, canakinumab, rilonacept) ou tocilizumabFormes d’évolution purement polyarticulaires : peuvent aussi être discutés méthotrexate, anti-TNF alpha ou abataceptThalidomide (3 mg/kg/jour en une ou deux prises) : à discuter dans les formes avec activité systémique persistante réfractaires aux biothérapies (ou en l’absence de

biothérapie disponible), térato et neuro-toxicité (EMG semestriel et vitesses de conduction)ues : a

nce (e

(lasdd

muqd

3s

tdmppmidddsldvpttta

Immunosuppression intensive avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiqFormes avec corticodépendance prolongée (> 1 an) : discuter hormone de croissa

MRP) 8/14, bon marqueur d’activité phagocytaire, pouvait prédiree risque de rechute à l’arrêt du MTX. De fait, des taux élevés étaientssociés à un risque élevés de rechute au cours des trois à six moisuivant l’arrêt du MTX [20], ce qui encourage également à utiliseres marqueurs de ce type pour décider du timing optimum d’arrêt’autres traitements actifs de l’AJI.

Par ailleurs, de nombreux pédiatres rhumatologues recom-andent l’utilisation du MTX chez les patients qui présentent une

véite associée à l’AJI, même si les données de la littérature ne sontue descriptives [21]. L’utilisation d’autres immunosuppresseursont le leflunomide [22] reste plus anecdotique.

. Traitements classiques ou anciens dans la formeystémique d’AJI

Les AINS, en particulier l’indométacine, et dans certains cas, cor-icostéroïdes sont proposés en première intention par la plupartes équipes (Tableau 3) [23]. Leur activité sur l’atteinte systé-ique est variable, leur efficacité dans les formes avec atteinte

olyarticulaire souvent limitée. Le méthotrexate (0,3 à 0,6 mg/kgar semaine sans dépasser 30 mg) peut être associé avec un effetoindre que dans les autres formes d’AJI [14]. L’utilisation d’autres

mmunosuppresseurs ou immunomodulateurs classiques semble’un intérêt limité utile, à l’exception de la thalidomide qui aémontré une efficacité rapide et marquée dans de petites sériese patients, en particulier en présence d’une maladie très activeur le plan systémique [24]. Cependant, le traitement par tha-idomide est associé à un risque thrombogène et à un risquee neuropathie périphérique irréversible (justifiant d’une sur-eillance très régulière de l’électromyogramme), ce qui amène la

lupart des experts à ne le considérer que de manière excep-ionnelle, chez des patients ne pouvant pas bénéficier d’un autreraitement potentiellement efficace (incluant les biothérapies). Desentatives héroïques de type intensification thérapeutique avecutogreffe de cellules souches hématopoïétiques sont considérées

u cas par cas, en dernière alternative thérapeutiquexceptionnellement en association à une biothérapie, au cas par cas)

en tout derniers recours car grevées d’une mortalité importante[25].

4. Biothérapies dans l’AJI

4.1. Historique

L’introduction des biothérapies en rhumatologie pédiatriquea suivi de peu d’années les premiers essais dans la polyar-thrite rhumatoïde de l’adulte. Ainsi, le récepteur soluble du TNFalpha étanercept a été introduit en pédiatrie depuis une douzained’années aux États-Unis [26] et une dizaine d’années en Europe[27–28]. Des essais ont ensuite été développés avec l’infliximab[29], l’adalimumab [30], l’abatacept [31] et le tocilizumab [32]. Demanière encore plus remarquable, l’anticorps monoclonal anti-IL-1 ACZ885 (canakinumab) a fait l’objet d’études cliniques de manièreconcomitante chez l’adulte et l’enfant dans les cryopyrinopathieset la FS-AJI.

4.2. Principales indications actuelles et données de tolérance

Le Tableau 3 résume pour les biothérapies comme pour lestraitements classiques les alternatives thérapeutiques actuelles enfonction du type d’AJI. La principale inconnue à ce jour concerneles données d’un suivi à long terme sous biothérapie initiée dansl’enfance, avec un effort à développer pour développer des registresplus exhaustifs que ceux actuellement existants. Des événementsindésirables infectieux ou plus exceptionnellement allergiques,dysimmunitaires (psoriasis, atteinte démyélinisante du systèmenerveux central) ainsi que le développement de néoplasies et de

lymphomes ont été documentés comme chez l’adulte. En ce quiconcerne un éventuel sur-risque néoplasique, il demande à êtremieux étayé pour faire la part de données plutôt rassurantes,mais encore insuffisante, des registres actuellement disponibles etd’observations pour certaines alarmistes de la Food and Drug Admi-

matis

ndj

4

4

rndfjàcfmTcmcdmé

4

rdÉtnMgma

4

ahMc[u

4

dmtarF(ca

4

mcpfd

P. Quartier / Revue du rhu

istration concernant des patients souvent multi-traités et ayantéveloppé un cancer ou un lymphome dans l’enfance ou comme

eunes adultes [33].

.3. Inhibition du TNF-alpha

.3.1. L’étanercept (Enbrel®)L’étanercept (Enbrel®), forme divalente d’une chaîne du

écepteur soluble du TNF couplée à un fragment Fc d’une immu-oglobuline G a une AMM dans l’AJI avec atteinte polyarticulaireès l’âge de quatre ans. Des essais sont en cours dans d’autresormes d’AJI et une petite expérience existe chez des enfants pluseunes [34]. Ce traitement a démontré son efficacité dans les formes

évolution polyarticulaire d’AJI chez l’enfant [26]. L’efficacité estependant moindre dans les FS-AJI [27–28]. La tolérance est satis-aisante sur le long terme [35–38], y compris en association au

éthotrexate [35,38]. Comme chez l’adulte et pour les autres anti-NF alpha, nous avons exceptionnellement observé des atteintesutanées psoriasiques en lien avec l’étanercept chez l’enfant (alorsême qu’il s’agit par ailleurs d’un traitement efficace sur l’atteinte

utanée et articulaire des patients ayant un psoriasis sévère) etes atteintes digestives inflammatoires indifférenciée ou à type dealadie de Crohn en l’absence même de tout symptôme antérieur

vocateur dans certains cas [39].

.3.2. L’adalimumabL’adalimumab, anticorps (AC) monoclonal anti-TNF alpha entiè-

ement humain, a l’AMM dans l’AJI avec atteinte polyarticulairee l’enfant de plus de 13 ans (autorisation dès quatre ans auxtats-Unis, extension d’AMM en attente en Europe). Une étude mul-icentrique internationale récente a montré un intérêt tout à faitet dans les AJI à évolution polyarticulaire [30]. L’association auTX est recommandée Par ailleurs, dans certaines formes d’uvéites

raves associées aux AJI qui représentent l’une des atteintes les plusenacantes et difficiles à traiter, les AC anti-TNF alpha semblent

voir une efficacité [40].

.3.3. L’infliximabL’AMM pédiatrique n’a pas été obtenue pour l’infliximab,

nticorps monoclonal anti-TNF alpha chimérique partiellementumanisé, qui s’utilise comme chez l’adulte en association auTX ou à l’azathioprine. Cependant, comme les autres anti-TNF,

e traitement est efficace dans les formes polyarticulaires d’AJI29,41]. Son utilisation est également possible dans certainesvéites sévères associées à l’AJI.

.4. Inhibition de l’IL-1

Parmi les AJI, et parallèlement à un développement considérableans le champ des maladies auto-inflammatoires, c’est essentielle-ent dans la FS-AJI, sur la base d’observations préliminaires et de

ravaux de recherche fondamentaux, que l’inhibition de l’IL-1 estu premier plan [42–45]. Notre attitude actuelle est de considé-er les anti-IL-1 comme biothérapie de première intention dans laS-AJI lorsque se dégagent des facteurs pronostiques défavorablesTableau 3), sachant qu’une FS-AJI évolutive à trois mois de corti-othérapie bien conduite est à haut risque d’évolution chroniquevec séquelles fonctionnelles en l’absence de traitement efficace.

.4.1. L’anakinraL’anakinra, antagoniste du récepteur de l’IL-1 a été la première

olécule étudiée. L’utilisation dans les AJI avec atteinte polyarti-ulaire sans discrimination entre FS-AJI et autres formes n’a pasermis de documenter l’efficacité de ce traitement tant le dif-érentiel de réponse est important [46]. Dans la FS-AJI commeans la maladie de Still de l’adulte, une amélioration rapide

me 77S (2010) A12–A17 A15

et spectaculaire est observée chez certains patients, d’autres nerépondant cependant pas ou médiocrement [42–45]. Un nombreélevé d’articulations atteintes et une atteinte diffuse aux petitesarticulations pourraient être des facteurs prédictifs d’un risque plusélevé d’échec thérapeutique [44–45].

4.4.2. Le rilonacept et le canakinumabDeux autres inhibiteurs de l’IL1 ont récemment obtenu une

AMM ou une autorisation de commercialisation de la FDA et de sonhomologue européen (l’EMEA) dans les cryopyrinopathies, suite àdes résultats très impressionnants dans ces maladies rares [47]. Ilssont en cours de développement dans différentes autres patholo-gies, dont la FS-AJI. Il s’agit d’un récepteur antagoniste de demi-vieprolongée, le rilonacept, administré par injections sous-cutanéeshebdomadaires et d’un AC monoclonal humanisé, le canakinumab,administré par injections sous-cutanées, toutes les quatre semainesdans la FS-AJI.

4.5. Inhibition de l’IL-6

Des modèles murins informatifs, la mise en évidence d’un poly-morphisme nucléotidique dans le promoteur du gène de l’IL6 avecproduction élevée dans la FS-AJI, ainsi que des corrélations entreles variations du taux de l’IL6 et de son récepteur au cours despics fébriles, en fonction de l’activité de la maladie et du nombred’articulations atteintes font partie des multiples éléments ayantpermis d’envisager l’utilisation des inhibiteurs cette cytokine dansl’AJI et tout particulièrement la FS-AJI [48]. Un essai internationalde phase trois au Japon a démontré l’efficacité de cette moléculedans la FS-AJI avec des taux de réponse sur les signes systémiques,la CRP et les score ACR pédiatriques 30 et 50 de plus de 90 % àsix semaines de traitement et un taux de rechute significative-ment plus important sous placebo que sous traitement lors d’uneseconde partie de l’étude après randomisation des répondeurs [32].Des résultats préliminaires présentés au congrès de l’EULAR 2010[49] faisaient apparaitre des taux de réponse à 12 semaines simi-laires à ce qui avait été rapporté dans l’étude de phase III japonaiseavec sur 75 patients recevant du tocilizumab pendant 12 semainesdes taux de réponse sur le score ACR pédiatrique modifié (incluantle contrôle de la fièvre et des signes systémiques) de 85 % auniveau 50, 71 % au niveau 70 et 37 % au niveau 90, contre seule-ment 11, 8 et 5 % seulement de patients améliorés à ces niveauxdans un groupe contrôle de 37 enfants qui avaient recu un pla-cebo pendant les 12 premières semaines de l’étude. Concernant lesévénements indésirables observés sous tocilizumab dans la FS-AJI,quelques réactions sévères aux perfusions ont été observées, ainsique des anomalies hépatiques et de l’hémostase, plus rarementchez l’enfant du bilan lipidique, s’intégrant parfois dans un syn-drome d’activation macrophagique pouvant engager le pronosticvital. Dans les AJI non systémiques avec atteinte polyarticulaire, letocilizumab semble également très efficace au vu de données japo-naises [50] et un essai de phase trois international est en cours,tant chez des patients naïfs de biothérapie que chez des patients enéchec de biothérapie antérieure.

4.6. CTLA-4Ig, abatacept

Ce traitement a fait l’objet d’une étude multicentrique inter-nationale dans l’AJI avec atteinte polyarticulaire démontrant sonefficacité, y compris chez des patients en échec d’un anti-TNF avecun effet progressif et très prolongé [31]. Différents types d’AJI

étaient inclus dans cette étude comme dans celles menées avec lesanti-TNF alpha, y compris des FS-AJI refroidies à évolution polyar-ticulaire et des oligoarthrites étendues. La tolérance au traitementa été bonne. Les taux de réponse parmi les patients en échec del’étanercept (30 % des patients de l’étude) étaient moins élevés que

A matis

pàlpmesé

pmmmclrussPc

4

dmpcfc

5

lttadmrsptbc

ddpÉplcncsepsgdcd

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

16 P. Quartier / Revue du rhu

our les patients naïfs de biothérapie mais autorisent l’abataceptse positionner comme une biothérapie utilisable en second dans

e cadre d’une AMM obtenue début 2010 pour les AJI à expressionolyarticulaire. Le recours à l’abatacept comme biothérapie de pre-ière intention pourrait se discuter au fur et à mesure que le recul

t le nombre de patients traités augmentent et que la toléranceemblerait aussi bonne sur le long terme qu’elle l’a été dans lestudes.

L’un des résultats les plus marquants de l’étude de phase troisédiatrique a été la persistance d’une rémission prolongée à sixois d’interruption du traitement chez plus de 40 % des patientsis sous placebo après une première phase en ouvert de quatreois. Des données très préliminaires montrant qu’une autre molé-

ule d’action prolongée dont il a été fait mention plus haut,’anticorps monoclonal anti-IL-1 canakinumab, pouvait induire desémissions très prolongées chez quelques patients avec FS-AJI aprèsne ou deux injections ouvrent un champ d’investigation intéres-ant sur la possibilité que quelques patients puissent atteindre uneituation de tolérance immunitaire grâce à ce type de traitement.ar ailleurs, des données préliminaires sont en faveur d’une effica-ité de l’abatacept sur l’uvéite associée à l’AJI [51].

.7. Autres biothérapies

L’anti-CD20 rituximab n’a été l’objet d’aucune étude contrôléeans l’AJI et son utilisation ne peut donc être considérée que deanière tout à fait exceptionnelle. Des essais sont attendus sous

eu dans avec d’autres biothérapies d’expérimentation récentehez l’adulte ou avec des biothérapies d’utilisation intraveineuseaisant l’objet d’un développement pour utilisation par voie sous-utanée.

. Traitement par hormone de croissance

Malgré un effet favorable des biothérapies sur la croissance eta répartition corporelle masse maigre/masse grasse des patientsraités pour AJI [52–53], certains patients ont une activité persis-ante de la maladie et/ou requièrent une corticothérapie prolongéeu-delà d’une année. Chez ces patients, pour la plupart atteintse FS-AJI, le risque de mettre en jeu le pronostic structural, à unoindre degré le retentissement de la maladie et des corticosté-

oïdes sur la masse osseuse, justifient qu’un contact soit pris avec unervice d’endocrinologie pouvant étudier l’intérêt d’un traitementar hormone de croissance qui a démontré son efficacité et sa bonneolérance dans cette indication [54–56]. Cependant, l’associationiothérapie–hormone de croissance reste exceptionnelle et à dis-uter au cas par cas.

La prise en charge thérapeutique actuelle des AJI nécessite donce bien prendre en compte le type d’AJI (Tableaux 1 et 3), l’existenceans certains cas d’une uvéite associée, le potentiel évolutif duatient et les risques ou inconnues propres à chaque traitement.tant donné l’efficacité des traitements récents de l’AJI sur lesaramètres d’évaluation les plus simples, une attention particu-

ière est portée aux effets des traitements non seulement sur leontrôle de la maladie mais également sur la préservation du pro-ostic fonctionnel, de la croissance et de la masse osseuse. Avecertaines biothérapies récentes, qualité de vie et le suivi scolaireont également évalués [57]. Il est également essentiel vu le reculncore faible avec la plupart de ces molécules d’assurer un suivi desatients rigoureux sur le long cours dans le cadre d’un réseau de

pécialistes (centres de référence et de compétence de rhumatolo-ie pédiatrique), avec inscription aussi systématique que possiblees patients dans des registres permettant d’assurer une pharma-ovigilance rigoureuse. Par ailleurs, l’implication non seulementes parents mais également des jeunes patients eux-mêmes dans

[

[

me 77S (2010) A12–A17

leur prise en charge pourrait bénéficier d’une utilisation intelli-gente des méthodes interactives les plus modernes dont internet[58].

Conflit d’intérêt

L’auteur ne déclare aucun conflit d’intérêt.

Références

[1] Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associationsfor Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision,Edmonton, 2001. J Rheumatol 2004;31:390–2.

[2] Angeles-Han S, Prahalad S. The genetics of juvenile idiopathic arthritis: what isnew in 2010? Curr Rheumatol Rep 2010;12:87–93 [Review].

[3] Hofer M, Mouy R, Prieur AM. Juvenile idiopathic arthritides evaluated pros-pectively in a single center according to the Durban criteria. J Rheumatol2001;28:927–8.

[4] Minden K. Épidemiologie. In: Wagner N, Dannecker G, editors. PädiatrischeRheumatologie. Heidelberg: Springer Medizin Verlag; 2007. p. 179–81.

[5] Ravelli A, Felici E, Magni-Manzoni S, et al. Patients with antinuclearantibody-positive juvenile idiopathic arthritis constitute a homogeneous sub-group irrespective of the course of joint disease. Arthritis Rheum 2005;52:826–32.

[6] Thorne JE, Woreta FA, Dunn JP, et al. Risk of cataract development amongchildren with juvenile idiopathic arthritis-related uveitis treated with topicalcorticosteroids. Ophthalmology 2010;11:1436–41.

[7] Marvillet I, Terrada C, Quartier P, et al. Ocular threat in juvenile idiopathicarthritis. Joint Bone Spine 2009;76:383–8.

[8] Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, et al. Preliminary definition of improvementin juvenile arthritis. Arthritis Rheum 1997;40:1202–9.

[9] Pouchot J, Larbre JP, Lemelle I, et al. Validation of the French version of the Child-hood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) in juvenile idiopathic arthritis.Joint Bone Spine 2002;69:468–81.

10] Damasio MB, Malattia C, Martini A, et al. Synovial and inflammatory diseases inchildhood: role of new imaging modalities in the assessment of patients withjuvenile idiopathic arthritis. Pediatr Radiol 2010;40:985–98.

11] Magni-Manzoni S, Ruperto N, Pistorio A, et al. Development and validation ofa preliminary definition of minimal disease activity in patients with juvenileidiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2008;59:1120–7.

12] Wallace CA, Ruperto N, Giannini E, et al. Preliminary criteria for clinicalremission for select categories of juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol2004;31:2290–4.

13] Bader-Meunier B, Wouters C, Job-Deslandre C, et al. Guidelines for diagnosisand treatment in oligoarticular and polyarticular juvenile idiopathic arthritis.Arch Pediatr 2010;17:1085–9 [Article in French].

14] Woo P, Southwood TR, Prieur AM, et al. Randomized, placebo-controlled,crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oli-goarticular or systemic arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:1849–57.

15] Albers HM, Wessels JA, van der Straaten RJ, et al. Time to treatment as an impor-tant factor for the response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis.Arthritis Rheum 2009;61:46–51.

16] Becker ML, Rosé CD, Cron RQ, et al. Effectiveness and toxicity of methotrexatein juvenile idiopathic arthritis: comparison of 2 initial dosing regimens. J Rheu-matol 2010;37:870–5.

17] Tuková J, Chládek J, Nemcová D, et al. Methotrexate bioavailability after oraland subcutaneous dministration in children with juvenile idiopathic arthritis.Clin Exp Rheumatol 2009;27:1047–53.

18] Tuková J, Chládek J, Hroch M, Nemcová D, Hoza J, Dolezalová P. 677TT Genotypeis Associated with Elevated Risk of Methotrexate (MTX) Toxicity in JuvenileIdiopathic Arthritis: Treatment Outcome, Erythrocyte Concentrations of MTXand Folates, and MTHFR Polymorphisms. J Rheumatol. 2010, [Epub ahead ofprint].

19] Bartoli M, Tarò M, Magni-Manzoni S, et al. The magnitude of early responseto methotrexate therapy predicts long-term outcome of patients with juvenileidiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:370–4.

20] Foell D, Wulffraat N, Wedderburn LR, et al. Methotrexate withdrawal at 6 vs12 months in juvenile idiopathic arthritis in remission: a randomized clinicaltrial. JAMA 2010;303:1266–73 [Erratum in: JAMA. 2010 303 2034].

21] Heiligenhaus A, Mingels A, Heinz C, et al. Methotrexate for uveitis associatedwith juvenile idiopathic arthritis: value and requirement for additional anti-inflammatory medication. Eur J Ophthalmol 2007;17:743–8.

22] Silverman E, Mouy R, Spiegel L, et al. Leflunomide or methotrexate for juvenilerheumatoid arthritis. N Engl J Med 2005;352:1655–66.

23] Bader-Meunier B, Wouters C, Job-Deslandre C, et al. Guidelines for diagno-sis and treatment in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arch Pediatr.2010, [Epub ahead of print, Article in French].

24] Lehman TJ, Schechter SJ, Sundel RP, et al. Thalidomide for severe systemiconset juvenile rheumatoid arthritis: a multicenter study. J Pediatr 2004;145:856–7.

25] De Kleer IM, Brinkman DM, Ferster A, et al. Autologous stem cell transplantationfor refractory juvenile idiopathic arthritis: analysis of clinical effects, mortality,and transplant related morbidity. Ann Rheum Dis 2004;63:1318–26.

matis

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

P. Quartier / Revue du rhu

26] Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Etanercept in children with polyarticularjuvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;342:763–9.

27] Quartier P, Taupin P, Bourdeaut F, et al. Efficacy of etanercept for the treatmentof juvenile idiopathic arthritis according to the onset type. Arthritis Rheum2003;48:1093–101.

28] Horneff G, Schmeling H, Biedermann T, et al. The German etanercept registryfor treatment of juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:1638–44[Review].

29] Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, et al. A randomized, placebo-controlled trial ofinfliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenilerheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:3096–106.

30] Lovell DJ, Ruperto N, Goodman S, et al. Adalimumab with or without metho-trexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2008;359:810–20.

31] Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, et al. Abatacept in children with juvenile idio-pathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawaltrial. Lancet 2008;372:383–91.

32] Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Efficacy and safety of tocilizumabin patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised,double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371:998–1006.

33] Lehman TJ. Malignancy in children and tumor necrosis factor-alpha blockers:Forty-eight cases reported to the food and drug administration. Arthritis Rheum2010, [Epub ahead of print].

34] Tzaribachev N, Kuemmerle-Deschner J, Eichner M, et al. Safety and efficacyof etanercept in children with juvenile idiopathic arthritis below the age of4 years. Rheumatol Int 2008;10:1031–4.

35] Horneff G, De Bock F, Foeldvari I, et al. Safety and efficacy of combination ofetanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept onlyin patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA): preliminary data from theGerman JIA Registry. Ann Rheum Dis 2009;68:519–25.

36] Prince FH, Twilt M, Ten Cate R, et al. Long-term follow-up on effectiveness andsafety of etanercept in juvenile idiopathic arthritis: the Dutch national register.Ann Rheum Dis 2009;68:635–41.

37] Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, et al. Safety and efficacy of up to eight years ofcontinuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 2008;58:1496–504.

38] Giannini EH, Ilowite NT, Lovell DJ, et al. Long-term safety and effectiveness ofetanercept in children with selected categories of juvenile idiopathic arthritis.Arthritis Rheum 2009;60:2794–804.

39] Dallocchio A, Canioni D, Ruemmele F, et al. Occurrence of inflammatory boweldisease during treatment of juvenile idiopathic arthritis with etanercept: aFrench retrospective study. Rheumatology (Oxford) 2010, [Epub ahead ofprint].

40] Tynjälä P, Kotaniemi K, Lindahl P, et al. Adalimumab in juvenile idio-

pathic arthritis-associated chronic anterior uveitis. Rheumatology (Oxford)2008;47:339–44.

41] Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, et al. Long-term efficacy and safety of infliximabplus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheuma-toid arthritis: findings from an open-label treatment extension. Ann RheumDis 2010;69:718–22.

[

[

me 77S (2010) A12–A17 A17

42] Pascual V, Allantaz F, Arce E, et al. Role of interleukin-1 (IL-1) in the patho-genesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response toIL-1 blockade. J Exp Med 2005;201:1479–86.

43] Lequerré T, Quartier P, Rosellini D, et al. Interleukin-1 receptor antagonist (ana-kinra) treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritisor adult onset Still disease: preliminary experience in France. Ann Rheum Dis2008;67:302–8.

44] Gattorno M, Piccini A, Lasigliè D, et al. The pattern of response toanti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients withsystemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2008;58:1505–15.

45] Zeft A, Hollister R, LaFleur B, et al. Anakinra for systemic juvenile arthritis: theRocky Mountain experience. J Clin Rheumatol 2009;15:161–4.

46] Ilowite N, Porras O, Reiff A, et al. Anakinra in the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: safety and preliminary efficacy results ofa randomized multicenter study. Clin Rheumatol 2009;28:129–37.

47] Dinarello CA. Interleukin-1beta and the autoinflammatory diseases. N Engl JMed 2009;360:2467–70.

48] De Benedetti F. Targeting interleukin-6 in pediatric rheumatic diseases. CurrOpin Rheumatol 2009;21(5):533–7 [Review].

49] De Benedetti F, et al. EULAR 2010, Roma. OP0273. Efficacy and safety of tocili-zumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (SJIA); 12-weekdata from the phase 3 Tender trial.

50] Imagawa T, et al. Efficacy and safety in 48-week treatment of tocilizu-mab in children with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis withpolyarticular or oligoarticular onset. Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl. II):550.

51] Zulian F, Balzarin M, Falcini F, et al. Abatacept for severe anti-tumor necro-sis factor alpha refractory juvenile idiopathic arthritis-related uveitis. ArthritisCare Res (Hoboken) 2010;62:821–5.

52] Billiau AD, Loop M, Le PQ, et al. Etanercept improves linear growth and bonemass acquisition in MTX-resistant polyarticular-course juvenile idiopathicarthritis. Rheumatology (Oxford) 2010;49:1550–8.

53] Giannini EH, Ilowite NT, Lovell DJ, et al. Effects of long-term etanercept treat-ment on growth in children with selectedcategories of juvenile idiopathicarthritis. Arthritis Rheum 2010, [Epub ahead of print].

54] Simon D, Bechtold S. Effects of growth hormone treatment on growth inchildren with juvenile idiopathic arthritis. Horm Res 2009;72(Suppl. 1):55–9[Review].

55] Simon D. Safety of growth hormone treatment in children with juvenile idio-pathic arthritis. Horm Res 2009;72(Suppl. 1):65–8 [Review].

56] Bechtold S, Dalla Pozza R, Schwarz HP, et al. Effects of growth hormone treat-ment in juvenile idiopathic arthritis: bone and body composition. Horm Res2009;72(Suppl. 1):60–4 [Review].

57] Ruperto N, Lovell DJ, Li T, et al. Abatacept improves health-related quality of life,pain, sleep quality and daily participation in subjects with juvenile idiopathicarthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010, [Epub ahead of print].

58] Stinson JN, McGrath PJ, Hodnett ED, et al. An Internet-based self-managementprogram with telephone support for adolescents with arthritis: a pilot rando-mized controlled trial. J Rheumatol 2010, [Epub ahead of print].