Adénocarcinome gastrique notions fondamentales, diagnostic

Adénocarcinome gastrique : notionsfondamentales, diagnostic et traitement

T. AparicioM. YacoubP. Karila-CohenE. René

Résumé. – Bien que leur incidence annuelle ait notablement décru, les adénocarcinomes gastriquesdemeurent l’une des dix premières causes mondiales de mortalité liée au cancer, en raison de leurs mauvaispronostic. La reconnaissance du rôle carcinogène de l’infection par Helicobacter pylori est la principaleavancée de la dernière décennie. Une prévention de l’infestation par ce germe serait peut-être susceptible defaire diminuer l’incidence de ce cancer. La plupart des cancers de l’estomac sont diagnostiqués chez despatients symptomatiques, présentant des formes évoluées. En dehors d’une politique de dépistage ciblée, iln’y a pas eu de progrès notable dans le diagnostic précoce des lésions malgré le développement del’endoscopie. Le traitement curateur repose essentiellement sur l’exérèse chirurgicale, la place et les modalitésd’un traitement adjuvant restent à préciser. Pour les tumeurs non resécables, la chimiothérapie a démontréun bénéfice qui reste modeste.© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Adénocarcinome gastrique ; Helicobacter pylori ; Épidémiologie de l’adénocarcinome gastrique ;Carcinogenèse ; Chimiothérapie

Aspects fondamentaux

ÉPIDÉMIOLOGIE

L’incidence des cancers de l’estomac est l’objet de grandes variationsgéographiques (Tableau 1). C’est au Japon qu’elle est le plus élevée,suivi de la Chine, de l’Amérique du Sud, de l’Europe de l’Est et duSud, notamment le Portugal. L’Europe Occidentale et l’Amérique duNord sont des régions à risque moyen et l’Afrique à risque faible.En France, il n’y a pas de disparité régionale notable, [41] l’incidenceest un peu plus élevée dans le nord du pays que dans le sud.L’incidence globale en France était en 1992 de 11,1/100 000 chezl’homme et de 4/100 000 chez la femme. [8] La prédominancemasculine avec un sex-ratio de 2 est retrouvée dans les autres pays.Les cancers de l’estomac surviennent rarement avant l’âge de 40 ans.L’incidence augmente rapidement au-delà, avec un pic pendant laseptième décennie. Plusieurs études épidémiologiques révèlent quel’incidence du cancer de l’estomac est plus élevée dans les classessocioéconomiques défavorisées, les causes en sont probablementmultifactorielles. [7, 16, 150]

L’incidence des cancers de l’estomac a nettement diminué au coursde la seconde moitié du XXe siècle dans la plupart des pays(Tableau 2). Cependant, l’incidence du cancer gastrique demeureélevée avec 755 000 nouveaux cas par an ; le cancer gastrique resteau deuxième rang des cancers dans le monde [114] et au cinquièmerang des cancers en France. [41]

La diminution d’incidence reflète une réduction des cancers del’estomac distal, corps et antre. [26, 47] L’évolution de l’incidence descancers de la jonction œsogastrique est controversée, uneaugmentation de celle-ci a été suggérée par plusieurs études. [10, 57, 58,

117] Cependant, celle-ci n’est pas retrouvée par une autre étude [79]

qui suggère plutôt une stabilité de l’incidence des cancers de lajonction œsogastrique. Le cancer du cardia n’a été codé séparémentdans les registres que dans les années 1970 ce qui a pu biaisercertaines études avec une sous-déclaration de cette localisation surles périodes anciennes. [36] Néanmoins, l’évolution non superposablede l’incidence des cancers distaux et du cardia suggère que sontimpliqués des mécanismes de cancérogenèse distincts.

FACTEURS ÉTIOLOGIQUES

Des facteurs environnementaux, génétiques, et un certain nombred’affections ont été incriminés dans le développement des cancersgastriques.

¶ Facteurs environnementauxLa responsabilité de facteurs environnementaux est suggérée parl’incidence variable du cancer gastrique à l’intérieur d’un même

T. AparicioAdresse e-mail: [email protected] d’hépatogastroentérologie, Groupe hospitalier Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard,75877 Paris cedex 18, France.M. YacoubService d’anatomopathologie, Groupe hospitalier Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard,75877 Paris cedex 18, France.P. Karila-CohenService de radiologie, Groupe hospitalier Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex18, France.E. RenéService d’hépatogastroentérologie, Groupe hospitalier Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard,75877 Paris cedex 18, France.

Tableau 1. – Incidence annuelle des cancers de l’estomac (cas pour100 000 habitants). Données de l’International Agency for Researchon Cancer concernant l’incidence annuelle en fonction du sexe

Pays Femmes Hommes Ratio (%)

Japon 34 78 44Costa Rica 28 58 48Chine 27 57 47Brésil 26 54 48Yougoslavie 18 37 49Pologne 16 34 47Allemagne 12 28 43Angleterre 10 20 50États-Unis (Noirs) 9 18 50Canada 8 15 53États-Unis (Blancs) 7 13 54

L’incidence est plus élevée au Japon et plus faible aux États-Unis et au Canada.

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pays et par des études chez les migrants révélant que dès ladeuxième génération, le risque de cancer gastrique se rapproche decelui de la population d’accueil. [ 5 3 ] Parmi les facteursenvironnementaux, les facteurs alimentaires jouent un rôleimportant dans la carcinogenèse gastrique. [62, 72, 146]

Une alimentation riche en sel est associée à un risque accru de cancerde l’estomac. [112] Les études chez l’animal révèlent qu’une diète richeen sel provoque une gastrite atrophique [75] et favorise lacarcinogenèse gastrique. [142]

Les nitrites ont été également impliqués sur la foi de donnéesépidémiologiques, ainsi que de modèles de carcinogenèse gastriquechez les rongeurs. [95] Les nitrites gastriques proviennentessentiellement des nitrites alimentaires contenus en quantitéimportante, soit du fait des procédés de fabrication (salaisons,fumaisons, conserve), soit en raison de la conversion de nitrate ennitrite par les bactéries. Cette dernière réaction ne se produit pas àmoins de 2 °C. La quantité de nitrites alimentaires aconsidérablement diminué dans les pays développés du fait de lamodification du stockage des aliments ce qui est une desexplications avancées pour expliquer la diminution de l’incidencedu cancer de l’estomac dans ces pays. [23, 78] Les bactéries quicolonisent l’estomac en cas de gastrite atrophique peuvent convertir,à pH supérieur à 5, les nitrates alimentaires en N-nitrocomposésparticulièrement carcinogènes. [24] Cependant, une étude de cohorteprospective ne retrouve pas, aux Pays-Bas, de corrélation entrel’ingestion de nitrates et de nitrites et le cancer de l’estomac. [149]

À l’inverse, de nombreuses études cas-témoins ont suggéré un rôleprotecteur d’une alimentation riche en fruits frais, en légumes crusou en vitamine C112. Les antioxydants contenus dans ces alimentsinhibent les radicaux libres potentiellement carcinogènes. [34, 134]

Plusieurs études cas-témoins et de cohortes ont rapporté un risqueaccru de cancer de l’estomac associé au tabagisme [20, 164] notammenten cas d’infection par Helicobacter pylori. [139] Ce risque pourrait êtreinfluencé par le polymorphisme génétique d’enzymes dedétoxification des carcinogènes. [18 , 71 , 154] D’autre part, laconsommation de tabac favorise la progression de lésionsprénéoplasiques. [74]

La relation entre consommation d’alcool et la survenue d’un cancerde l’estomac a été explorée par plusieurs études qui ne permettentpas d’établir clairement que l’alcool soit un facteur de risque pour lecancer de l’estomac. [25, 29, 67, 107, 131]

¶ Facteurs génétiques

La présence de facteurs génétiques influençant le risque individuelde développer un cancer gastrique est suggérée, d’une part parl’existence d’un risque multiplié par 2 ou 3 chez les apparentés aupremier degré d’un sujet atteint, [78, 168] d’autre part par le

polymorphisme d’une grande variété de gènes susceptibles demodifier l’effet de l’exposition aux carcinogènes environnementaux.[115] La susceptibilité génétique individuelle peut être impliquée àdifférentes étapes de la carcinogenèse [48].

– Protection de la muqueuse gastrique : le rôle d’un polymorphismedes mucines, notamment MUC1 et MUC6, a été évoqué dansplusieurs études portugaises. [45, 138]

– Réponse inflammatoire : l’interleukine-1b (IL1b), cytokine pro-inflammatoire, et l’antagoniste du récepteur à l’IL1 (IL1ra) modulentla réponse inflammatoire dans la muqueuse gastrique. Une étudecas-témoins en Écosse et en Pologne a révélé que certains variantsgénétiques de IL1b et IL1ra étaient associés à la présence d’unehypochlorhydrie chronique en réponse à l’infection par Helicobacterpylori et qu’ils étaient associés à la survenue d’un cancergastrique. [37] Une seconde étude au Portugal a confirmé l’associationentre polymorphisme pro-inflammatoire de l’IL1 et la survenue decancer gastrique. [89]

– Détoxification des carcinogènes : plusieurs études ont recherché sile polymorphisme des enzymes de détoxification était associé à lasurvenue d’un cancer gastrique. Les données sont contradictoirespour les cytochromes P450 et les glutathion S-transférases. [48] Enrevanche, la survenue d’un cancer gastrique est associée à un allèlevariant (NAT1*10) de la N-acétyltransférase-1, d’après deux études,l’une en Angleterre [11] et l’autre au Japon. La dernière étude souligneque le risque est particulièrement élevé chez les gros fumeurs, cequi suggère que NAT1 est peut-être impliqué dans la survenue descancers gastriques liés au tabac. [71]

– Oncogène : la perte de fonction de la protéine d’adhésion cellulaireE-cadhérine, liée à des mutations germinales du gène CDH1 detransmission autosomique dominante, provoque l’apparition decancer gastrique de type diffus avec une très forte pénétrance. [52]

Cependant, cette mutation constitutionnelle est rare et neconcernerait que moins de 3 % des cancers gastriques. Lorsqu’elleest présente, un conseil génétique et la discussion d’une gastrectomieprophylactique sont nécessaires.Les patients atteints de syndrome de Lynch II (HNPCC pourhereditary nonpolyposis colorectal cancer) qui présentent des mutationssur certains gènes de réparation de l’acide désoxyribonucléique(ADN) ont un risque accru de développer un cancer gastrique(risque relatif de 19). [152] À un moindre degré, les patients atteintsd’une polypose adénomateuse familiale qui présentent une mutationdu gène APC ont un risque de transformation maligne des polypesgastriques. [61]

¶ Conditions pathologiques de prédisposition

Une grande variété de conditions pathologiques sont associées à unrisque accru de cancer gastrique. Malgré ces associations, le rôle dudépistage reste controversé.

Gastrite chronique atrophique

Au cours de la gastrite chronique atrophique avec métaplasieintestinale, 11 % des patients développeront un cancer gastrique ;récemment, il a été rapporté que la pratique d’une endoscopieannuelle permettait de découvrir les cancers à un stade moinsévolué avec un retentissement sur la survie. [159] L’origine de lagastrite chronique atrophique est multifactorielle. La cause la plusfréquemment retrouvée est l’infection à Helicobacter pylori ;beaucoup plus rarement il peut s’agir d’une anémie de Biermer.Cette dernière cause augmente le risque de cancer gastrique d’unfacteur 2 à 3. [63]

« Helicobacter pylori »

Il est actuellement reconnu comme facteur étiologique de cancergastrique depuis 1994 en raison d’études physiopathologiques etépidémiologiques concordantes. Un modèle animal chez desgerbilles de Mongolie a confirmé que l’infection par Helicobacterpylori était responsable de l’apparition d‘adénocarcinomes

Tableau 2. – Décroissance de l’incidence des cancers de l’estomac

Pays 1950-1952 1977-1979 Modification

Finlande 109 29 - 73 %Suisse 56 16 - 71 %Norvège 61 19 - 68 %États-Unis 27 9 - 66 %Suède 46 16 - 65 %Danemark 43 15 - 65 %Belgique 47 18 - 61 %Canada 35 14 - 60 %Allemagne 66 27 - 59 %France 41 17 - 58 %Australie 32 14 - 56 %Irlande 60 27 - 55 %Angleterre 45 22 - 55 %Tchécoslovaquie 75 43 - 44 %Japon 130 73 - 43 %Italie 62 35 - 43 %

La fréquence annuelle ajustée pour l’âge de mortalité par cancer de l’estomac en 1950-1952 est comparée avec lafréquence observée en 1977-1979. La décroissance de la mortalité reflète la diminution de l’incidence de l’affection(adapté de Boland CR, Scheiman JM. Tumors of the stomach. In: Yamada T, Alpers DH, Owyang C et al. eds.Textbook of gastroenterology. Philadelphia: JB Lippincott; 1991, p. 1355.).

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gastriques. [157] L’identification d’Helicobacter pylori dans lamuqueuse à distance des lésions cancéreuses a constitué la premièreévidence d’une association possible.Plusieurs méta-analyses regroupant de vastes étudesépidémiologiques ont établi que le risque relatif de cancer gastriqueest de 2 à 6 fois plus élevé chez les sujets infectés par Helicobacterpylori par rapport à une population non infectée. [39] Cependant,certaines populations, notamment en Inde et en Thaïlande,présentent des taux élevés d’infection par Helicobacter pylori maisune faible incidence du cancer de l’estomac. [98] Certaines souchesd’Helicobacter pylori produisent des cytotoxines (CagA et VacA) quisont des facteurs de virulence pour la survenue de lésionsmuqueuses inflammatoires. Les bactéries possédant spécifiquementle gène VacA de génotype s1/m1 ont été associées à la survenue decancer gastrique en Europe [94] et au Japon. [135] Cependant, lespopulations infectées par des souches virulentes ne sont passystématiquement celles où l’incidence du cancer de l’estomac estélevée. [65] L’acquisition d’Helicobacter pylori pendant l’enfancereprésente un facteur important. Les individus infectés plus tard aucours de leur existence sont plus à risque de développer des ulcèresgastriques que des cancers. [9]

Achlorhydries « iatrogènes »

Elles sont liées à l’utilisation prolongée des inhibiteurs desrécepteurs H2 à l’histamine ou des inhibiteurs de la pompe àprotons. Elles ne sont pas associées à un risque accru, soitd’adénocarcinomes gastriques, soit de tumeurs carcinoïdes. [80]

Cependant, l’administration prolongée au long cours lors d’untraitement d’entretien par l’oméprazole augmente le risque degastrite atrophique chez les sujets infectés par Helicobacter pylori. [77]

Ulcère gastrique

Le risque relatif de cancer gastrique est de 1,5 à 2 fois plus élevéchez les sujets présentant un ulcère gastrique par rapport à unepopulation témoin. [100] La présence d’une gastrite atrophiquenotamment liée à Helicobacter pylori n’a pas été étudiéeconjointement dans ces travaux.

Polypes

Les polypes de l’estomac sont le plus fréquemment des polypeshyperplasiques qui comportent une dégénérescence maligne dans2 % des cas. Les polypes adénomateux, plus rares, sont plusfréquemment le siège d’une dégénérescence. [111]

Maladie de Ménétrier

L’incidence du cancer gastrique est estimée à 14 % dans la gastritehypertrophique de Ménétrier. [124]

Gastrectomie partielle

Une méta-analyse a estimé le risque relatif de développer un cancersur estomac résiduel à 1,5. Ce risque apparaît 15 ans après lagastrectomie. Il est majoré si la gastrectomie avait été effectuée pourun ulcère gastrique et si l’intervention était de type Billroth II. [145]

Le bénéfice d’un dépistage endoscopique systématique des patientsayant un antécédent de gastrectomie n’a cependant pas étédémontré. [108]

MODÈLE DE CARCINOGENÈSE GASTRIQUE

¶ Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs

Au cours des cancers de l’estomac, des altérations génétiquesd’oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeur ont été identifiéescomme au cours des cancers colorectaux. Une délétion allélique decertains gènes suppresseurs de tumeurs est observée : mutated incolon cancer (MCC) 10 à 33 %, adenomatous polyposis coli (APC) 8 à34 %, [141] P53 40 à 64 % [122, 148] et deleted in colon cancer (DCC) 35 à61 %. [42, 148] À l’inverse, les mutations des proto-oncogènes ras sont

rares dans les cancers gastriques. [105] La chronologie de l’apparitionde ces événements est moins bien connue que dans le cancer ducôlon. Il semble que les altérations de P53 précèdent celles deDCC. [42] Plus tardivement apparaissent des surexpressions decertains récepteurs aux facteurs de croissance : c-met, c-erbB-2. [162]

Selon le type de tumeur, intestinale ou diffuse, il est mis en évidenceun profil d’expression différent de certains de ces gènes. [162] Uneinstabilité des microsatellites est retrouvée dans 9 à 11 % des cancersgastriques ; [141] elle est plus fréquente dans les cancers de typesintestinaux. [84]

Trois profils de carcinogenèse sont suggérés :

– une première voie impliquant une mutation de P53 survenantdans un contexte de dysplasie et associée à la survenue de cancer deforme intestinale ;– des altérations du système de réparation de l’ADN provoquantune instabilité des microsatellites associée aux cancers de typesintestinaux de localisation antrale. Des anomalies des gènestransforming growth factor (TGF)b RII, IGF II R et BAX surviennentfréquemment dans ce contexte en raison de leurs séquencesmicrosatellites ;– une altération de E-cadhérine provoquant une perte de la polaritécellulaire associée aux tumeurs de type diffus. [43]

¶ Modèle de carcinogenèse gastriqueCe modèle a été proposé par Correa [24] et peut être schématisé de lafaçon suivante. Une gastrite superficielle chronique ancienne,potentiellement liée à une infection à Helicobacter pylori, à uneanémie de Biermer, voire à une diète trop riche en sel, pourraitdéterminer l’apparition d’une gastrite atrophique chronique avecmétaplasie intestinale.Celle-ci s’accompagne d’une diminution de la masse cellulairepariétale, provoquant une réduction de la sécrétion d’acidegastrique, source d’une prolifération bactérienne, d’une diminutionde l’absorption de l’acide ascorbique et d’une augmentation de lagastrinémie, facteur inducteur potentiel de la prolifération cellulaireépithéliale gastrique.L’inflammation chronique déterminerait également une destructioncellulaire épithéliale d’où une augmentation de la production deradicaux libres, une réduction de la concentration intraluminaled’acide ascorbique et une augmentation du renouvellementcellulaire.La triade d’évènements : augmentation de la prolifération cellulairesecondaire à l’hypergastrinémie et/ou le reflux biliaire-augmentation de la concentration intraluminale de mutagènes (telsque les N-nitrocomposés et les radicaux libres)-réduction de celledes facteurs protecteurs (tels que les antioxydants comme lavitamine C) fournit un milieu idéal pour accroître le risquecarcinogène chez les sujets à risque.La séquence métaplasie, dysplasie puis adénocarcinome est biencaractérisée pour les cancers de type intestinal et sembleparticulièrement influencée par les facteurs carcinogènes décritsprécédemment. En revanche, les tumeurs de types diffus sont moinsclairement explicitées par ce schéma et il faut noter que leurincidence est comparable dans les zones de forte ou de faibleincidence et ne diminue pas avec la diminution de l’exposition auxfacteurs carcinogènes (infection à Helicobacter pylori, facteursalimentaires).

Aspects cliniques et diagnostiquesLes cancers de l’estomac sont le plus souvent diagnostiqués chezdes patients symptomatiques, présentant des formes évoluées. Lestumeurs débutantes sont habituellement asymptomatiques etrarement détectées en dehors d’une politique de dépistage ciblée.

MANIFESTATIONS CLINIQUESUne perte de poids et des douleurs abdominales représentent lessymptômes les plus fréquents lors du diagnostic initial. Unantécédent d’ulcère gastrique est retrouvé dans environ un quart

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des cas. [156] La réduction pondérale résulte plus d’une réduction desapports alimentaires que d’une augmentation du catabolisme, etpeut être rapportée à l’anorexie, la nausée, les douleurs abdominales,la sensation de satiété précoce, et/ou la dysphagie. La dysphagie estun symptôme des cancers du cardia ou de la jonction œsogastriquealors que les vomissements surviennent plus fréquemment lorsquela tumeur envahit le pylore.

Un saignement extériorisé par une hématémèse ou un méléna estretrouvé dans 20 % des cas. Une anémie par carence martialetémoignant d’un saignement occulte est fréquente. La présenced’une masse abdominale palpable indique généralement uneextension régionale. [156]

Un syndrome de pseudoachalasie survenant chez un sujet âgé doitfaire évoquer la possibilité d’un cancer de la jonction œsogastriqueenvahissant les plexus d’Auerbach. [69]

Les signes d’extension tumorale peuvent représenter les premierséléments révélateurs : ganglion de Troisier ; carcinose péritonéalerévélée par une ascite ou une occlusion ; métastases hépatiques ouovariennes (tumeurs de Krükenberg).

À l’inverse, les manifestations systémiques des cancers gastriquessont rarement inaugurales ; il peut s’agir de manifestations cutanées(kératose séborrhéique diffuse, [31] acanthosis nigricans [17]), d’anémiehémolytique, de microangiopathie. [ 5 ] de néphropathiesmembranoprolifératives, [155] de syndromes d’hypercoagulation(syndrome de Trousseau). [128]

DIAGNOSTIC

¶ Endoscopie œsogastroduodénale

Une suspicion clinique de cancer gastrique doit faire pratiquer uneendoscopie œso-gastro-duodénale. Associée à des biopsies,l’endoscopie permet le diagnostic dans 95 % des cas. [32]

Les cancers superficiels gastriques ne sont pas aisés à diagnostiquer.Ce sont des tumeurs localisées à la muqueuse ou à la sous-muqueuse, indépendamment de l’envahissement ganglionnaire.Elles sont classées en trois types : type I polypoïde, type IIsuperficiel, type III excavé. Elles peuvent donner à la muqueuse unaspect polypoïde localisé, ou celui d’une induration en plaque, d’unedécoloration, d’une dépression, ou d’une ulcération. [96]

Généralement, en l’absence de politique de dépistage, les tumeurssont diagnostiquées à un stade plus évolué. Elles peuvent avoir unaspect polypoïde, bourgeonnant, ulcéré ou infiltrant. Un aspectinfiltré, rigide diffus est évocateur d’une linite gastrique.L’endoscopie permet d’évaluer la taille, la localisation et l’extensionde la tumeur. La biopsie est le temps essentiel du diagnostic. Quelque soit son aspect, tout ulcère gastrique doit être biopsié. Lesbiopsies doivent être multiples ; en effet, une biopsie isolée possèdeune sensibilité de 70 % pour le diagnostic de cancer gastrique, alorsque la pratique de sept biopsies de la marge et de la base de l’ulcèreaugmente la sensibilité à 98 %. [51] Le contrôle endoscopique 8 à12 semaines après traitement d’un ulcère gastrique est recommandéavec biopsies systématiques des zones non cicatrisées ou descicatrices visibles. Dans le cas particulier des linites, les biopsiesmuqueuses peuvent être négatives jusque dans 50 % des cas. [4] Unemacrobiopsie à l’anse ou une biopsie sous échoendoscopie sontparfois nécessaires.

¶ Autres examens

Un transit baryté peut identifier à la fois les ulcères malins et leslésions infiltrantes, mais la fréquence des faux négatifs évaluée defaçon prospective peut atteindre 50 % ; [33] de plus, cet examen nepermet pas de faire un diagnostic histologique. Cependant, cetexamen peut mettre en évidence un aspect évocateur de linite(Fig. 1) ou préciser les données de l’endoscopie sur l’étendue de lalésion (Fig. 2).

L’endoscopie virtuelle est capable de détecter des cancers gastriquesdébutants mais l’intérêt de cet examen dans le dépistage n’est pasdémontré. [83]

Les marqueurs tumoraux sérologiques n’ont pas d’intérêt à viséediagnostique. L’antigène carcinoembryonnaire (ACE) et le CA 19-9sont élevés respectivement chez 40 et 30 % des patients atteints decancers métastatiques. [116] En revanche, ils peuvent être utiles dansle suivi après traitement curateur ou l’évaluation de l’efficacité d’unechimiothérapie.

¶ Bilan d’extension

Le scanner hélicoïdal abdominopelvien est l’étape initiale du biland’extension. Cependant, cet examen a tendance à sous-estimerl’extension locorégionale. Selon les séries, la concordance avec letumor-nodes-metastases (TNM) est pour le T de 51 à 67 %, pour le N

Figure 1 Transit œso-gastroduodénal couchemince. Linite gastrique :épaississement des plis gas-triques (flèche noire), aspectd’estomac en « chaussette »constant sur toutes les inci-dences.

Figure 2 Transit œsogastroduodénal. Adénocarcinome gastrique de la petite cour-bure, atteignant l’antre. Lésion volumineuse (flèches noires), ulcérée avec des spicules(flèche blanche).


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de 51 à 73 %, pour les métastases hépatiques de 57 à 87 % et pour lacarcinose péritonéale de 30 à 71 % (Fig. 3). Le scanner avec ingestiond’eau augmente la sensibilité de l’examen en permettant unemeilleure étude de la paroi gastrique [147] (Fig. 4). L’envahissementdes organes de voisinage est suspecté en cas de perte du liserégraisseux. Les ganglions sont considérés comme envahis s’ilsmesurent 15 mm.

L’échoendoscopie permet de déterminer l’envahissement pariétal avecune concordance pTNM de 85 à 88 % et l’extension ganglionnairepérigastrique avec une sensibilité de 80 % et une spécificité de 80 à90 %. [147] L’ascite est détectée avec une sensibilité de 100 % mais ellen’est pas toujours associée à une carcinose macroscopique. [21]

L’échoendoscopie ne fait cependant pas partie du bilan d’extensionsystématique de tous les cancers gastriques ; en revanche, il s’agitd’un examen indispensable avant une tentative de résectionendoscopique d’une lésion superficielle.

La résonance magnétique nucléaire (RMN) est légèrement plus sensibleque le scanner pour l’extension pariétale mais elle est moinsperformante que le scanner pour déterminer l’envahissementganglionnaire. [147] La RMN peut être une alternative au scanner encas de contre-indication de celui-ci.

La laparoscopie est proposée par certains comme un examenindispensable au bilan d’extension avant une résection à viséecuratrice. Cet examen permet d’éviter une laparotomie inutilejusqu’à 38 % des patients, en cas de diagnostic notamment decarcinose péritonéale ou de métastases hépatiques. [100]

Classifications, facteurs pronostiques

PRINCIPAUX TYPES PATHOLOGIQUES

Plus de 90 % des cancers de l’estomac sont des adénocarcinomes, lerestant correspondant essentiellement à des lymphomes ou destumeurs stromales. Il existe plusieurs classificationsanatomopathologiques. La classification de l’Organisation mondialede la santé (OMS) décrit quatre types histologiques : papillaire,tubuleux, mucineux et à cellules indépendantes en « bague àchaton ». La classification de Goseki repose sur le degré dedifférenciation et la quantité de mucus dans le cytoplasme. [49] Savaleur pronostique est controversée. [153] La classification de Laurenest la plus couramment utilisée. Elle distingue deux catégories : laforme intestinale bien différenciée caractérisée par des cellulesnéoplasiques formant des structures glandulaires et la forme diffusecaractérisée par une prolifération cellulaire en amas non organisés,infiltrant de façon diffuse le mur gastrique.La forme intestinale est fréquemment ulcérée, elle survient dansl’estomac distal et est souvent précédée d’une phase précancéreuseprolongée. [81] Il s’agit de la forme la plus fréquente dans les zones àforte incidence d’adénocarcinome gastrique. La diminution de sonincidence est responsable de la diminution de l’incidence globaledes cancers de l’estomac. [103]

La forme diffuse survient plus fréquemment chez des patients jeuneset atteint plutôt l’estomac proximal. La forme particulière de la linitegastrique, dont le diagnostic est macroscopique (paroi rigideblanchâtre épaissie ayant l’aspect du lin) (Fig. 5) avec presquetoujours présence de cellules indépendantes en « bague à chaton »au sein d’un stroma fibreux (Fig. 6) , est classée parmi les formesdiffuses dans la classification de Lauren.La dysplasie épithéliale est reconnue comme lésion précancéreuse ;elle est classée en bas et haut grades. La dysplasie de haut gradeprésente un risque très élevé de survenue d’un cancer gastrique. [130]

La classification post-thérapeutique repose sur la classification deTNM de l’Union internationale contre le cancer (UICC) réactualiséeen 1997 (Tableau 3).

Figure 3 Tomodensitométrie abdominopelvienne hélicoïdale, coupes axiales, injec-tée et opacifiée par voie haute par de la Gastrografinet diluée. Carcinose péritonéale avecgâteau épiploïque antérieur (flèche noire).

Figure 4 Tomodensitométrie abdominopelvienne hélicoïdale avec ingestion d’eau(hydroscanner), coupes axiales, injectée. Linite gastrique : important épaississementpariétal circonférentiel (flèche noire).

Figure 5 Aspect macroscopique d’une linite gastrique.

Figure 6 Cellules en« bagues à chaton », colora-tion au bleu alcian.


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FACTEURS PRONOSTIQUES

Le pronostic des adénocarcinomes gastriques est mauvais. D’aprèsune étude réalisée à partir des données du registre des cancersdigestifs de la Côte-d’Or sur la période 1976-1995, le taux global desurvie à 5 ans était de 14,4 %. [102] Seuls 44,4 % des patients avaientpu bénéficier d’une résection à visée curatrice. Parmi ces patients, lasurvie à 5 ans était de 32,6 %, étroitement liée au stade TNM : stadeIA 81 %, stade IB 77 %, stade II 50 %, stade IIIA 24 %, stade IIIB5,6 % et stade IV 5,2 %. [101] Le stade de la maladie au moment dudiagnostic est le principal facteur pronostique. Au Japon, undépistage de masse organisé justifié par l’incidence élevée descancers gastriques permet d’obtenir un diagnostic précoce et enconséquence un bien meilleur pronostic global du cancer gastrique.[163] Dans les essais randomisés occidentaux récents incluant lespatients ayant bénéficié d’une chirurgie sans résidu tumoralmicroscopique (R0), la survie à 5 ans varie de 17 %, [54] 47 % [12] à48 %. [127]

Les facteurs de mauvais pronostic les plus importants aprèsrésection chirurgicale sont : l’âge (> 70 ans), la localisation proximale,[101] la présence d’un résidu tumoral macro- (R2) ou microscopique(R1), [133] la découverte de métastases, la présence de ganglionsenvahis, le ratio ganglions envahis/nombre total prélevé (> 20 %), ledegré d’invasion transpariétale (T3-T4), la taille tumorale(> 4 cm), [136] le type diffus de la classification de Lauren. [156] La linitegastrique est particulièrement de mauvais pronostic. [55] Enfin, laprésence de cellules néoplasiques [6] ainsi qu’un taux élevé d’ACEdans le liquide de lavage péritonéal [1] sont des éléments prédictifsde la survenue de récidive péritonéale et de mauvais pronostic pourla survie.Une valeur pronostique a été mise en évidence pour de nombreuxparamètres biologiques. Ils ne sont pas utilisés en pratique courantemais certains pourraient permettre de stratifier les patients dans lesessais cliniques. Il s’agit de l’expression dans la tumeur de certainsrécepteurs facteurs de croissance, notamment le c-erbB-2 et desprotéases impliquées dans l’invasion tumorale : métalloprotéasesmatricielles (MMP-2), inhibiteurs de l’activateur du plasminogènede type 1 (PAI-1), récepteurs à activateur du plasminogène de typeurokinase (uPAR). [3] La détection de cellules tumorales gastriquesexprimant uPAR en immunohistochimie, disséminées dans la moelleosseuse est également de mauvais pronostic. [59] D’autres paramètres,concernant le cycle cellulaire comme la perte d’expression dep27Kip1, un inhibiteur de cyclines kinases induisant l’apoptose [109]

ou l’angiogenèse comme l’augmentation d’expression du vascularendothelial growth factor (VEGF) [90] ont également été reconnus

comme étant de mauvais pronostic. De même, l’expression tumoralede certains antigènes de surface comme le CD44 [93] ou l’antigènesialylé Lewis (x) [104] sont de mauvais pronostic.Enfin, il semble que les tumeurs avec instabilité microsatellite aientun meilleur pronostic. [140]

Aspects thérapeutiques

RÉSECTION CURATIVE

Après un bilan d’extension n’ayant pas révélé de métastases, larésection chirurgicale complète de la tumeur primitive et desadénopathies régionales constitue la seule possibilité curatrice descancers gastriques. L’exploration de la cavité abdominale premièrepermet de s’assurer de l’absence de métastases péritonéalesnotamment dans le cul-de-sac de Douglas et sous les coupolesdiaphragmatiques ou de métastases hépatiques ou ovariennes. Toutaspect suspect doit être biopsié, avec examen histologiqueextemporané.Le type de résection dépend de la localisation tumorale.La gastrectomie polaire inférieure est adaptée aux tumeurs distales ;elle résèque les deux tiers ou 4/5 de l’estomac, la partie mobile dupremier duodénum, le tablier épiploïque et les aires ganglionnairesjuxtagastriques ainsi que les ganglions coronaires stomachiques. Lerétablissement de la continuité se fait par une anastomosegastrojéjunale. Pour les tumeurs de l’antre, cette intervention procureune survie comparable à celle des gastrectomies totales avec moinsde morbidité et de mortalité périopératoires. [50]

La gastrectomie totale est destinée aux tumeurs de l’antre remontantsur la portion verticale de la petite courbure, aux tumeurs du fundusou de la grosse tubérosité ; elle résèque la totalité de l’estomac, lapartie libre du premier duodénum, la partie terminale del’œsophage, le grand épiploon et les chaînes ganglionnairesjuxtagastriques, coronaires et hépatiques. Le rétablissement de lacontinuité est fait sur une anse en Y. Un examen extemporané de latranche de section œsophagienne est recommandé en cas de tumeurcardiotubérositaire.La gastrectomie totale élargie permet l’exérèse des ganglions de lachaîne splénique en effectuant une splénopancréatectomie caudale.Elle est indiquée en cas d’envahissement de la queue du pancréas ;de même que la colectomie transverse en cas d’envahissementmacroscopique.L’envahissement ganglionnaire étant un facteur pronostique majeur,la qualité du curage ganglionnaire est essentielle à la fois pour laclassification de la tumeur et pour la qualité carcinologique del’exérèse. Les équipes japonaises ont précisément décrit 16 sitesganglionnaires répartis en quatre groupes (N1, N2, N3, N4). Cesregroupements sont modifiés en fonction du siège du primitif(Tableau 4). Généralement, les ganglions péri-gastriques le long dela petite courbure (sites 1, 3 et 5) et de la grande courbure gastrique(sites 2, 4 et 6) correspondent au groupe N1. Les ganglions le longde l’artère coronaire stomachique (site 7), de l’artère hépatiquecommune (site 8), du tronc cœliaque (site 9) et de l’artère splénique(site 10 et 11) correspondent au groupe N2 (Fig. 7) . Trois types decurages ont été décrits, le curage D1 correspond à l’exérèse dugroupe N1, le curage D2 correspond à l’exérèse des groupesN1 + N2 et le curage D3 correspond à l’exérèse des groupes N1 +N2 + N3 (Fig. 8) .

La nécessité d’un curage ganglionnaire D2 ou D3 a été débattue. Lestravaux japonais sont en faveur d’un curage extensif. [92] Cependant,une étude randomisée a comparé un curage D1 et D3 et retrouvéune survie plus faible ainsi qu’un fort taux de morbidité dans legroupe traité par curage extensif. [123] Deux autres étudesprospectives randomisées européennes n’ont pas mis en évidencede bénéfice à faire un curage D2 comparé à un curage D1 pour lasurvie. [12, 28] L’augmentation de la mortalité et de la morbiditépériopératoire était en partie liée à la splénopancréatectomie

Tableau 3. – Classification tumor-nodes-metastases (TNM) des can-cers de l’estomac (Union internationale contre le cancer, 1997)

Tumeur primitive (T)Tis : intraépithélialeT1 : atteinte du chorion ou de la sous-muqueuseT2 : atteinte de la musculeuse ou de la sous-séreuseT3 : atteinte de la séreuseT4 : atteinte d’un organe de voisinage

Adénopathies régionales (N)Nx : ganglions non évalués ou moins de 15 ganglions examinésN0 : pas de métastase ganglionnaireN1 : 1 à 6 ganglions métastatiques régionaux envahisN2 : 7 à 15 ganglions métastatiques régionaux envahisN3 : plus de 15 ganglions métastatiques régionaux envahis

Métastases à distance (M)Mx : inconnuM0 : pas de métastaseM1 : métastase à distance (dont ganglions sus-claviculaires)

StadesStade 0 Tis N0 M0Stade IA T1 N0 M0Stade IB T1 N1 M0 T2 N0 M0Stade II T1 N2 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0Stade IIIA T2 N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0 M0Stade IIIB T3 N2 M0Stade IV T4 N1-2-3 M0 T1-2-3 N3 M0 Tous T tous N M1


6

caudale. [28] Une récente étude randomisée a montré que lasplénectomie n’apportait pas de bénéfice de survie pour les curagesD2. [27] La comparaison curage D1 versus curage D2 sanssplénectomie n’a pas été faite par une étude prospective randomisée.Les recommandations actuelles chez un patient en bon état généralsont de pratiquer un curage D2 sans splénectomie sauf en casd’adénopathies de l’artère splénique ou de cancer de la grossetubérosité atteignant la séreuse. En cas de mauvais état général oude cancer superficiel ou avancé (stade I ou IV), un curage plus limitéest licite. [38] Un minimum de 15 ganglions doit être analysé pour uncurage D1 et de 25 ganglions pour un curage D2. [137]

Le traitement chirurgical doit être suivi des mesures de prophylaxieshabituelles. Injection de vitamine B12, 1 mg i.m. tous les 3 mois sigastrectomie totale. En cas de splénectomie, vaccination contre lepneumocoque (rappel tous les 5 ans), Haemophilus influenzae B(rappel tous les 3 ans) et méningocoque A et C (rappel tous les 3 ans)ainsi qu’une antibiothérapie par pénicilline V, 1 MUI, 2 fois par jourpendant au moins 2 ans après la splénectomie.

RÉSECTIONS PALLIATIVES

Les résections incomplètes avec résidu tumoral macroscopique (R2)ou microscopique (R1) ont un très mauvais pronostic. [133] Les résiduspeuvent être clippés en vue d’une éventuelle radiochimiothérapiepostopératoire. En cas de cancer métastatique, il ne paraît pas yavoir de bénéfice de survie à effectuer une gastrectomie. [13, 56]

Cependant, une intervention à visée curatrice doit être discutée s’ilexiste des métastases hépatiques résécables. [121] Une résectionpalliative peut être indiquée en cas de tumeur symptomatiquesténosante ou hémorragique. Lorsque la tumeur est inextirpable, unegastroentérostomie peut être réalisée en cas de tumeur distalesténosante ou une pose de prothèse. [119]

TRAITEMENT ENDOSCOPIQUE

Ce type de traitement ne s’adresse qu’aux cancers superficiels dontle diagnostic est établi par l’échoendoscopie (usT1N0) qui neprésentent un risque de métastase ganglionnaire que de 4 %. Lamucosectomie endoscopique est la technique la plus utilisée, ellepermet d’obtenir un taux de récidive de seulement 2,8 % lorsque latumeur fait moins de 20 mm. [144] Cette technique permet un examenhistologique complet de la tumeur réséquée. En cas de résectionincomplète ou d’invasion de la sous-muqueuse, un traitementcomplémentaire doit être envisagé. Le plasma argon peut être unealternative à la mucosectomie lorsque celle-ci n’est pas réalisablemais le pronostic des patients à long terme est mal établi. [129] Leplasma argon peut également être utilisé à visée palliative pourcontrôler un saignement ou tenter une désobstruction tumorale. [2]

TRAITEMENT ADJUVANT

En raison du pronostic médiocre des adénocarcinomes gastriquesaprès résection curatrice, le recours à un traitement adjuvant ounéoadjuvant apparaît nécessaire. Cependant, malgré de nombreuxessais thérapeutiques, les modalités et le bénéfice d’un traitementadjuvant ne sont toujours pas clairement établis.

¶ Chimiothérapie

De nombreux essais randomisés ont comparé une chimiothérapiepostopératoire adjuvante au seul suivi. En 1993, une méta-analysede 14 essais randomisés sur 2 096 patients était négative. [60] Depuis,plusieurs autres méta-analyses incluant des essais depolychimiothérapie plus récents ont révélé un léger avantage enfaveur du bras traité. [35, 91, 113]

Parmi les essais randomisés de polychimiothérapie récents, il fautnoter la positivité de deux essais de faible puissance, l’un comparantune chimiothérapie par mitomycine associée au tégafur (prodrogueorale du 5-fluorouracile (5-FU) à la chirurgie seule (148 patients,survie à 5 ans 56 versus 36 %, p = 0,04) ; [22] l’autre comparant uneassociation épirubicine, acide folinique et 5-FU à la chirurgie seule(137 patients avec envahissement ganglionnaire, survie à 5 ans30 versus 13 %, p < 0,01). [106] En revanche, un essai comparantl’association 5-FU + cisplatine à la chirurgie seule est négatif(260 patients, 48 versus 43 %). [127]

¶ Radiothérapie

La récidive locorégionale est fréquente après chirurgie d’exérèsemême si celle-ci est complète. Pour les tumeurs T3, les récidives sontdans 66 % des cas locorégionales. [166] Ces données ont justifié laréalisation d’essais de radiothérapie adjuvante le plus souventcouplée à une chimiothérapie. Une augmentation de la survie à 5 ans(23 % versus 4 %) a été observée dans un essai randomisé chez62 patients identifiés de mauvais pronostic, après résectionchirurgicale comparant radiothérapie associée à du 5-FU bolus ouchirurgie seule. [99] À l’inverse, un autre essai sur 436 patientsrandomisés en trois bras : chirurgie seule, radiothérapie adjuvanteet chimiothérapie adjuvante (FAM) n’a pas retrouvé de bénéfice desurvie à 5 ans chez les patients traités en adjuvant (20, 12 et 19 %respectivement). [54]

Tableau 4. – Classification de la Japanese Research Society for Gas-tric Cancer

Sites ganglionnaires

Siège de la tumeur N1 N2 N3 N4

Antre 3, 4, 5, 6 1, 7, 8, 9 2, 10, 11, 12, 13, 14 15, 16Corps 1, 3, 4, 5, 6 2, 7, 8, 9, 10, 11 12, 13, 14 15, 16Cardia, fundus 1, 2, 3, 4 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 12, 13, 14 15, 16Estomac total 1, 2, 3, 4, 5, 6 7, 8, 9, 10, 11 12, 13, 14 15, 16

Paracardiaque droit

Paracardiaque gauche

Petite courbure gastrique

Artère pylorique

Grandecourburegastrique

Artère gastroépiploïque droite

Artère mésentériquesupérieure

Artère gastroépiploïque droite

Artère hépatique commune

Pédicule hépatique(Groupe antérieur,postérieur)

Pré-et rétro-pancréatique

Tronc cœliaque(gauche, droit)

Latéro-aortique(droite et gauche)

Hile splénique

Artère splénique

Artère coronaire stomachique

(1)(2)

(3)

(4)

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)(9) (10)

(11)(12)

(13)(14)

(6)

(16)

Figure 7 Numérotation des différents sites ganglionnaires selon la Japanese Re-search Society for Gastric Cancer, 1981.


7

Plus récemment, une étude sur un large effectif a comparé lachirurgie seule à la chirurgie suivie d’un traitement combinéassociant une cure de FUFOL (Mayo Clinic) suivie d’uneradiothérapie de 45 grays sur 5 semaines avec FUFOL les 4 premierset 3 derniers jours de la radiothérapie puis 1 mois après laradiothérapie deux cycles de FUFOL espacés de 1 mois. Uneprolongation de la survie médiane qui passe de 27 mois pour le brastémoin à 36 mois pour le bras radiochimiothérapie a été mise enévidence. [88] La principale critique de cette étude est le très limitécurage ganglionnaire effectué, 54 % des patients n’ayant eu qu’uncurage D0. [64] D’autre part, la toxicité de ce schéma est élevée avec54 % de toxicité hématologique grade 3-4, 33 % de toxicité gastro-intestinale grade 3-4 et 1 % de décès toxiques. Une étude de phase IIa montré que le remplacement du FUFOL par un LV5FU2 réduit latoxicité de ce protocole. [30] Actuellement, la radiochimiothérapiepostopératoire est recommandée lorsque le curage ganglionnaire aété insuffisant (moins de 15 ganglions examinés) ou chez un patientjeune, informé de la toxicité du traitement, opéré d’une tumeur T3ou N+, quelle que soit la qualité du curage ganglionnaire. [121]

¶ Chimiothérapie néoadjuvante

Il s’agit d’une chimiothérapie administrée en préopératoire soit àdes patients atteints d’un cancer a priori résécable mais à haut risquede récidive (T3, N+), soit à des patients atteints d’un cancer jugénon résécable mais non métastatique. La chimiothérapie a pour butde réduire la taille tumorale ce qui va augmenter le taux de résectionR0. Les études de phase II réalisées ont rapporté un taux de réponsesobjectives de 20 à 50 % et un taux de résections curatives de 60 à70 %. [87, 126, 133] Dans la plupart de ces études, la réponse à lachimiothérapie était un facteur pronostique pour la résection R0 etla survie ce qui souligne l’importance de réaliser des progrès dansl’efficacité de la chimiothérapie préopératoire. Les résultats desquelques études de phase III réalisées sont discordants : deux étudesont rapporté une amélioration du taux de résection R0 et de la surviechez les patients traités par chimiothérapie néoadjuvante. [143, 165]

mais une autre étude n’a pas retrouvé d’effet sur la survie malgréune amélioration du taux de résection curatrice. [70] Cependant, danscette étude uniquement publiée sous forme d’abstract, des stades

peu évolués avaient été inclus qui ne tiraient probablement pas debénéfice de la chimiothérapie. Lorsqu’une analyse de sous-groupeétait réalisée chez les patients ayant les tumeurs les plus évoluées,un bénéfice de survie était retrouvé chez les patients traités parchimiothérapie néoadjuvante.Ainsi, il n’est pas recommandé actuellement de chimiothérapiepréopératoire pour les tumeurs localisées résécables hors essaiclinique. En revanche, pour les patients atteints d’une tumeur jugéenon résécable mais non métastatique, une chimiothérapied’induction, voire une radiochimiothérapie sont recommandéesavant une réintervention second look. Les essais futurs devraientavoir pour but d’augmenter la réponse tumorale grâce à desassociations nouvelles.

¶ Chimiothérapie intrapéritonéale

Ces traitements complexes sont proposés par certaines équipesexpérimentées, soit après résection de tumeurs gastriques à hautrisque de récidive, soit après résection complète d’une carcinosepéritonéale. Conceptuellement, cette approche thérapeutique doitpermettre à la chimiothérapie d’éradiquer les micrométastasesintrapéritonéales. Plusieurs techniques ont été développées. Lachimiothérapie intrapéritonéale en postopératoire immédiat consisteen des irrigations péritonéales de chimiothérapie dans les jourssuivant la chirurgie. Une étude randomisée sur un effectif de248 patients a mis en évidence une prolongation de la survie pourles tumeurs réséquées de stades III et IV. [167] Les sepsis abdominauxétaient plus nombreux dans le groupe traité mais pas le nombreglobal de patients avec complications, ni les décès postopératoires.La chimiohyperthermie intrapéritonéale consiste en une perfusionpéritonéale de chimiothérapie dans les suites immédiates del’exérèse afin d’éviter que des dépôts de fibrine ne protègent lescellules tumorales disséminées. La chimiothérapie est instillée à unetempérature supraphysiologique afin de potentialiser son action, laprocédure est effectuée sous anesthésie et nécessite un contrôlecomplexe de la température et la circulation des fluides pour baignerla totalité de la cavité péritonéale. Une étude randomisée chez despatients atteints de tumeurs T3 a mis en évidence une diminutiondes récidives intrapéritonéales et une prolongation de la survie chez

10

5 5

3 3 3

6 644 4

D1 D1 D1

1

1

1

8 9 7

2

8 89 9 77

D2D2D2

10

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6

2

11

Figure 8 Comparaisondes curages ganglionnairesD1 et D2 en fonction de la lo-calisation tumorale.


8

les patients traités par chimiohyperthermie intrapéritonéalecomparés aux patients traités par chirurgie seule. [44] Après résectioncomplète de carcinose péritonéale localisée avec granulations demoins de 5 mm, des survies prolongées ont été obtenues. [132]

Ces traitements réservés pour l’instant à des centres expérimentésdoivent être discutés chez un patient en bon état général chez quiune carcinose péritonéale limitée a été mise en évidence lors del’exploration de la cavité abdominale, cœlioscopique ou premiertemps de l’exérèse.

CHIMIOTHÉRAPIE DES CANCERS AVANCÉS

Les adénocarcinomes gastriques sont relativement chimiosensiblesmais les réponses sont de courte durée. Malgré de nombreux essais,les progrès de la chimiothérapie au stade métastatique sontmodestes, la survie médiane ne dépassant pas les 12 mois dans lagrande majorité des essais (Tableau 5). Néanmoins, il a été démontréque la chimiothérapie prolongeait la survie des patients d’environ6 mois par rapport aux soins palliatifs. [46, 120]

Les protocoles utilisés font une large place au 5-FU, généralementassocié à un sel de platine ou une anthracycline (Tableau 6).Plusieurs schémas ont été testés, aucun ne s’est réellement imposé.Les associations 5-FU, adriamycine, mitomycine C (FAM) puis 5-FU,adriamycine, méthotrexate (FAMTX) ont longtemps été considéréescomme des standards. Cependant, le FAMTX bien que plus efficaceque le FAM [161] s’est révélé moins efficace que l’association de 5-FUen perfusion continue, épirubicine et cisplatine (ECF). [158] L’ECF estactuellement le protocole de référence ; néanmoins, son utilisation

ne s’est pas généralisée du fait de la contrainte de la perfusioncontinue de 5-FU sur 20 semaines. Le remplacement de celle-ci parune prodrogue orale du 5-FU, notamment UFT ou capécitabinerendrait ce schéma plus acceptable ; plusieurs études de phase I-IIont été publiées [40, 66] mais des études de phase III sont nécessairespour établir l’efficacité de ces schémas modifiés.L’association 5-FU-cisplatine (FUP), largement utilisée en France, amontré une augmentation significative du taux de réponse objectiveet de survie sans progression comparée au 5-FU seul sansaugmentation de la survie globale ni de la qualité de vie. [73, 110]

Cependant, le FUP n’est pas supérieur au FAMTX. [151] Un schémaassociant le protocole LV5FU2 et le cisplatine (LV5FU2-P) permet deréduire la toxicité du FUP sans altérer le taux de réponse. [82, 97] LeLV5FU associé au cisplatine et à l’hydréa (HLFP) a également ététesté et permis d’obtenir un taux de réponse objective élevé. [86]

L’association 5-FU-acide folinique-étoposide (ELF) est moins toxiqueque le FUP ou le FAMTX. Elle est recommandée en cas de contre-indication aux sels de platine ou aux anthracyclines ainsi que chezles patients âgés. [160] Cette association ne permet d’obtenir que defaibles taux de réponse avec cependant une survie comparable àcelle obtenue avec les schémas FAMTX et FUP. [151]

Aucun essai n’a établi le bénéfice d’une deuxième ligne dechimiothérapie ; cependant, certaines études de phase II avec denouvelles drogues de chimiothérapie ont rapporté des surviesprolongées. La multiplicité des protocoles devrait pouvoir rendrepossible une stratégie thérapeutique intégrant plusieurs lignes dechimiothérapie. Un essai de phase II randomisé a rapportérécemment une proportion élevée de patients ayant pu recevoir unedeuxième et troisième ligne de chimiothérapie (50 et 25 %respectivement). [14]

De nombreux essais de phase II ont testé les nouvelles drogues dechimiothérapie avec des résultats intéressants (Tableau 7).L’irinotécan a été utilisé en association au LV5FU2, [14] au 5-FUhebdomadaire ou au cisplatine. [118] Le paclitaxel a été associé au5-FU et au cisplatine [76]. L’oxaliplatine a été associée au LV5FU2. [85]

D’autres thérapeutiques alternatives ou complémentaires à lachimiothérapie sont en cours de développement. Un inhibiteur demétalloprotéases, le marimastat, a permis d’obtenir un bénéfice desurvie versus placebo (8,3 versus 5,7 mois) chez les patientsprétraités par chimiothérapie. [15] Des inhibiteurs de l’angiogenèse etdes inhibiteurs des signaux de transduction induits par les facteursde croissance sont en cours de développement, notammentanti-EGFR. [68]

Dépistage et surveillance

Au Japon, en raison de la forte incidence de l’adénocarcinomegastrique, le dépistage annuel des personnes de plus de 50 ans parendoscopie a permis de diagnostiquer 40 % des tumeurs à un stadesuperficiel et de diminuer la mortalité spécifique due au cancergastrique. [163] Aucune étude n’a évalué l’intérêt d’un dépistage

Tableau 5. – Chimiothérapie des cancers métastatiques : essais de phase III

Auteurs Protocole Nombre de patients Réponses objectives (%) Survie médiane (mois)

Wils [161] FAM 105 9 6,7

FAMTX 107 41 * 9,7 *

Kim [73] 5-FU 94 26 7,5

FUP 103 51 * 9

Ohtsu [110] 5-FU 105 11 7,1

FUP 105 34 * 7,3UFT + mitomycine 70 9 6

Vanhoefer [151] ELF 132 9 7,2

FUP 134 20 7,2FAMTX 133 12 6,7

Waters [158] FAMTX 116 21 6,1

ECF 121 46 * 8,7 *

* p < 0,001

Tableau 6. – Principaux protocoles de chimiothérapie utilisés

ECFÉpirubicine 50 mg/m2 + cisplatine 60 mg/m2 tous les 21 j + 5-FU 200 mg/m2/j enintraveineuse continue au long cours pendant 20 semaines.

ELFÉtoposide 120 mg/m2/j puis acide folinique 300 mg/m2/j puis 5-FU 500 mg/m2/jen perfusion de 10 min dans 100 ml de glucose 5 % de j1 à j3 tous les 21 jours.

FUP5-FU 1 000 mg/m2/j en perfusion continue de j1 à j5 ; cisplatine 100 mg/m2 en 1 h àj1 ou j2, tous les 28 jours.

LV5FU2-Pj1 : acide folinique 200 mg/m2 en 2 h puis 5-FU 400 mg/m2 en bolus, puis 5-FU600 mg/m2 en perfusion continue de 24 h. j2 idem à j1. Cisplatine 50 mg/m2 en 1 h àj1 ou j2 du LV5FU2. Tous les 14 jours.

HLFPHydroxyurée 1,5 à 2 g/j per os à j1-j2-j3. j1 : acide folinique 200 mg/m2 en 2 h puis5-FU 400 mg/m2 en bolus, puis 5-FU 600 mg/m2 en perfusion continue de 24 h. j2idem à j1. Tous les 14 jours. Cisplatine 80 mg/m2 en 1 h à j3 tous les 28 jours.

Radiochimiothérapie postopératoireUn cycle de FUFOL faible : 5-FU 425 mg/m2/j, acide folinique 20 mg/m2/j pendant5 j. Puis 45 Gy (1,8 Gy/j) associés à deux cycles de FUFOL faible modifié (5-FU400 mg/m2/j et acide folinique 20 mg/m2/j) pendant les 4 premiers et les 3 derniersjours de la radiothérapie. Un mois après la fin de la radiochimiothérapie : deuxcycles de FUFOL faible standard (comme avant la radiochimiothérapie ) espacés de1 mois


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systématique dans les pays occidentaux à plus faible incidence de lamaladie. Le dépistage systématique n’est pas recommandé enFrance. En cas d’antécédents d’adénocarcinomes gastriquessporadiques familiaux, il est simplement recommandé d’effectuerune endoscopie avec biopsies à la recherche d’Helicobacter pylorichez les apparentés aux premier degré suivie d’éradication sipositive. [121] En revanche, dans les rares cas d’anomalies génétiquesfavorisantes responsables de formes familiales (syndrome HNPCC,mutation de la E-cadhérine), le dépistage est recommandé.

La surveillance après résection à visée curatrice est largementempirique, aucune étude n’ayant démontré l’utilité d’une modalitéde surveillance pour prolonger la survie. Il est recommandé, chezles patients capables de supporter une réintervention ou unechimiothérapie, de pratiquer un examen clinique tous les 3 à 6 mois,une échographie abdominale tous les 6 mois et une radiographietous les ans pendant 5 ans. [121]

Remerciements à Jean Pierre Laigneau (Inserm U410, Faculté XavierBichat) pour l’aide précieuse apportée à l’élaboration des schémas.

Références[1] AbeN,WatanabeT,TodaH,MachidaH,SuzukiK,MasakiT

et al. Prognostic significance of carcinoembryonic antigenlevels in peritoneal washes in patients with gastric cancer.Am J Surg 2001; 181: 356-361

[2] Akhtar K, Byrne JP, Bancewicz J, Attwood SE. Argon beamplasma coagulation in the management of cancers of theesophagusandstomach.SurgEndosc2000;14:1127-1130

[3] Allgayer H, Babic R, Gruetzner KU, Tarabichi A, SchildbergFW, Heiss MM. c-erbB-2 is of independent prognostic rele-vance in gastric cancer and is associated with the expres-sion of tumor-associated protease systems. J Clin Oncol2000; 18: 2201-2209

[4] Andriulli A, Recchia S, De Angelis C, Mazzucco D, Berti E,ArrigoniAetal. Endoscopicultrasonographicevaluationofpatients with biopsy negative gastric linitis plastica. Gas-trointest Endosc 1990; 36: 611-615

[5] Antman KH, Skarin AT, Mayer RJ, Hargreaves HK, CanellosGP. Microangiopathic hemolytic anemia and cancer: areview. Medicine 1979; 58: 377-384

[6] Bando E, Yonemura Y, Takeshita Y, Taniguchi K, Yasui T,Yoshimitsu Y et al. Intraoperative lavage for cytologicalexamination in 1 297 patients with gastric carcinoma. AmJ Surg 1999; 178: 256-262

[7] Barker DJ, Coggon D, Osmond C, Wickham C. Poorhousing in childhood and high rates of stomach cancer inEngland and Wales. Br J Cancer 1990; 61: 575-578

[8] BenhamicheAM,ColonnaM,Aptel I, LaunoyG,SchafferP,Arveux P et al. Estimation of the incidence of digestive tractcancers by region. Gastroentérol Clin Biol 1999; 23:1040-1047

[9] Blaser MJ, Chyou PH, Nomura A. Age at establishment ofHelicobacter pylori infection and gastric carcinoma, gastriculcer, and duodenal ulcer risk. Cancer Res 1995; 55:562-565

[10] Blot WJ, Devesa SS, Kneller RW, Fraumeni JFJr. Rising inci-dence of adenocarcinoma of the esophagus and gastriccardia. JAMA 1991; 265: 1287-1289

[11] Boissy RJ, Watson MA, Umbach DM, Deakin M, Elder J,Strange RC et al. A pilot study investigating the role ofNAT1 and NAT2 polymorphisms in gastric adenocarci-noma. Int J Cancer 2000; 87: 507-511

[12] Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, van de Velde CJ.Extended lymph-node dissection for gastric cancer. DutchGastric Cancer Group. N Engl J Med 1999; 340: 908-914

[13] Bonenkamp JJ, Sasako M, Hermans J, van de Velde CJ.Tumor load and surgical palliation in gastric cancer. Hepa-togastroenterology 2001; 48: 1219-1221

[14] Bouché O, Raoul JL, Milan C, Bedenne L, Giovanini M,Etienne PL et al. Etude randomisée de phase II de chimio-thérapie par LV5FU2, LV5FU2-cisplatine ou LV5FU2-irinotécan dans les adénocarcinomes gastriques métasta-tiques : résultats intermédiaires (essai FFCD 9803).Gastroentérol Clin Biol 2003; 27: A68[abstract]

[15] Bramhall SR, Hallissey MT, Whiting J, Scholefield J, TierneyG, Stuart RC et al. Marimastat as maintenance therapy forpatients with advanced gastric cancer: a randomised trial.Br J Cancer 2002; 86: 1864-1870

[16] Brown J, Harding S, Bethune A, Rosato M. Longitudinalstudy of socio-economic differences in the incidence ofstomach, colorectal and pancreatic cancers. Popul Trends1998; 94: 35-41

[17] Brown J, Winkelmann RK. Acanthosis nigricans: a study of90 cases. Medicine 1968; 47: 33-51

[18] Cai L, Yu SZ, Zhang ZF. Glutathione S-transferases M1, T1genotypes and the risk of gastric cancer: a case-controlstudy. World J Gastroenterol 2001; 7: 506-509

[19] Cascinu S, Baldelli AM, Catalano V, Giordani P, Beretta GD,Silva RR et al. Infusional 5-fluorouracil, cisplatin and mito-mycin C in advanced gastric cancer: a low cost effectiveregimen. Br J Cancer 2002; 86: 213-217

[20] Chao A, Thun MJ, Henley SJ, Jacobs EJ, McCullough ML,Calle EE. Cigarette smoking, use of other tobacco productsand stomach cancer mortality in US adults: The CancerPrevention Study II. Int J Cancer 2002; 101: 380-389

[21] ChenCH,YangML,YehYH.Preoperative stagingofgastriccancer by endoscopic ultrasound: the prognostic useful-ness of ascites detected by endoscopic ultrasound. J ClinGastroenterol 2002; 35: 321-327

[22] Cirera L, Balil A, Batiste-Alentorn E, Tusquets I, Cardona T,Arcusa A et al. Randomized clinical trial of adjuvant mito-mycinplus tegafur inpatientswith resected stage III gastriccancer. J Clin Oncol 1999; 17: 3810-3815

[23] Coggon D, Barker DJ, Cole RB, Nelson M. Stomach cancerand food storage. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1178-1182

[24] Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep andmultifactorial process: First American cancer society awardlecture on cancer epidemiology and prevention. CancerRes 1992; 52: 6735-6740

[25] Correa P, Fontham E, Pickle LW, Chen V, Lin YP, HaenszelW. Dietary determinants of gastric cancer in south Loui-siana inhabitants. J Natl Cancer Inst 1985; 75: 645-654

[26] Craanen ME, Dekker W, Blok P, Ferwerda J, Tytgat GN.Time trends in gastric carcinoma: changing patterns oftype and location. Am J Gastroenterol 1992; 87: 572-579

[27] Csendes A, Burdiles P, Rojas J, Braghetto I, Diaz JC,Maluenda F. A prospective randomized study comparingD2 total gastrectomy versus D2 total gastrectomy plussplenectomy in 187 patients with gastric carcinoma.Surgery 2002; 131: 401-407

[28] Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, Bancewicz J, Craven J,Joypaul V et al. Patient survival after D1 and D2 resectionsfor gastric cancer: long-term results of the MRC randomi-zed surgical trial. Surgical Cooperative Group. Br J Cancer1999; 79: 1522-1530

[29] D’Avanzo B, La Vecchia C, Franceschi S. Alcohol consump-tion and the risk of gastric cancer. Nutr Cancer 1994; 22:57-64

[30] Dahan L, Atlan D, Mitry E, Bouché O, Ries P, Richard K et al.Radiochimiothérapie après gastrectomie pour cancer :peut-on réduire la toxicité du schéma de Mac Donald enutilisant le protocole LV5FU2 simplifié? Résultats prélimi-naires chez 14 patients. Gastroentérol Clin Biol 2003; 27:A57[abstract]

[31] Dantzig PI. Sign of Leser-Trelat. Arch Dermatol 1973; 108:700-701

[32] Dekker W, Tytgat GN. Diagnostic accuracy of fiberendos-copy in the detection of upper intestinal malignancy. Afollow-up analysis. Gastroenterology 1977; 73: 710-714

[33] Dooley CP, Larson AW, Stace NH, Renner IG, Valenzuela JE,Eliasoph J et al. Double-contrast barium meal and uppergastrointestinal endoscopy. A comparative study. AnnIntern Med 1984; 101: 538-545

[34] Drake IM,DaviesMJ,MapstoneNP,DixonMF,SchorahCJ,White KL et al. Ascorbic acid may protect against humangastriccancerbyscavengingmucosaloxygenradicals.Car-cinogenesis 1996; 17: 559-562

[35] Earle ML, Maroun JA. Adjuvant chemotherapy after cura-tive resection for gastric cancer in non-Asian patients: revi-siting a meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer1999; 35: 1059-1064

[36] EkstromAM,Signorello LB,HanssonLE,BergstromR, Lind-gren A, Nyren O. Evaluating gastric cancer misclassifica-tion: a potential explanation for the rise in cardia cancerincidence. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 786-790

[37] El Omar EM, Carrington M, Chow WH, McColl KE, BreamJH, Young HA et al. Interleukin-1 polymorphisms associa-ted with increased risk of gastric cancer. Nature 2000; 404:398-402

[38] Elias D. Reflections and proposals for the worldwide stan-dardization of lymphadenectomy for gastric carcinoma.J Surg Oncol 1999; 71: 120-122

[39] Eslick GD, Lim LL, Byles JE, Xia HH, Talley NJ. Association ofHelicobacterpylori infectionwithgastriccarcinoma:ameta-analysis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2373-2379

[40] Evans TR, Pentheroudakis G, Paul J, McInnes A, Blackie R,Raby N et al. A phase I and pharmacokinetic study of cape-citabine in combination with epirubicin and cisplatin inpatients with inoperable oesophago-gastric adenocarci-noma. Ann Oncol 2002; 13: 1469-1478

[41] Faivre J, Benhamiche AM. Stomach cancer: what’s new?.Gastroentérol Clin Biol 1995; 19: 793-796

[42] Fang DC, Jass JR, Wang DX. Loss of heterozygosity and lossofexpressionof theDCCgene ingastriccancer. JClinPathol1998; 51: 593-596

[43] Fiocca R, Luinetti O, Villani L, Mastracci L, Quilici P, Grillo Fet al. Molecular mechanisms involved in the pathogenesisof gastric carcinoma: interactions between genetic altera-tions,cellularphenotypeandcancerhistotype.Hepatogas-troenterology 2001; 48: 1523-1530

Tableau 7. – Chimiothérapie des cancers métastatiques : essais de phase II récents

Auteurs Protocole Nombre de patients Réponses objectives (%) Survie médiane (mois)

Mitry [97] LV5FU2-P 31 55 11

Louvet [86] HLFP 102 62 11

Cascinu [19] LV5FU2-P + mitomycine C 45 47 11

Bouché [14] LV5FU2 45 28 6,8

LV5FU2-P 44 33 9,5LV5FU2-irinotécan 45 45 11,3

Pozzo [118] Irinotécan-CDDP 72 28 7

Irinotécan-5-FU (hebdomadaire) 74 34 11

Kollmannsberger [76] Paclitaxel + 5-FU + cisplatine 45 51 14

Roth [125] Docetaxel + cisplatine 48 56 9

Louvet [85] LV5FU2 + oxaliplatine 54 45 8,6


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[44] FujimotoS,TakahashiM,MutouT,KobayashiK,ToyosawaT. Successful intraperitoneal hyperthermic chemoperfu-sion for the prevention of postoperative peritoneal recur-rence in patients with advanced gastric carcinoma. Cancer1999; 85: 529-534

[45] Garcia E, Carvalho F, Amorim A, David L. MUC6 gene poly-morphism in healthy individuals and in gastric cancerpatients from northern Portugal. Cancer Epidemiol Biomar-kers Prev 1997; 6: 1071-1074

[46] Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K, Graf W, Sjoden PO,Haglund U et al. Randomized comparison between che-motherapy plus best supportive care with best supportivecare in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997; 8:163-168

[47] GolematisB,TzardisP,HatzikostasP,PapadimitriouK,Hari-topoulosN.Changingpatternofdistributionof carcinomaof the stomach. Br J Surg 1990; 77: 63-64

[48] Gonzalez CA, Sala N, Capella G. Genetic susceptibility andgastric cancer risk. Int J Cancer 2002; 100: 249-260

[49] Goseki N, Takizawa T, Koike M. Differences in the mode ofthe extension of gastric cancer classified by histologicaltype: new histological classification of gastric carcinoma.Gut 1992; 33: 606-612

[50] Gouzi JL, Huguier M, Fagniez PL, Launois B, Flamant Y,Lacaine F et al. Total versus subtotal gastrectomy for ade-nocarcinoma of the gastric antrum. A French prospectivecontrolled study. Ann Surg 1989; 209: 162-166

[51] Graham DY, Schwartz JT, Cain GD, Gyorkey F. Prospectiveevaluation of biopsy number in the diagnosis of esopha-geal and gastric carcinoma. Gastroenterology 1982; 82:228-231

[52] Guilford P, Hopkins J, Harraway J, McLeod M, McLeod N,Harawira P et al. E-cadherin germline mutations in familialgastric cancer. Nature 1998; 392: 402-405

[53] Haenszel W, Kurihara M, Segi M, Lee RK. Stomach canceramong Japanese in Hawaii. J Natl Cancer Inst 1972; 49:969-988

[54] Hallissey MT, Dunn JA, Ward LC, Allum WH. The secondBritish Stomach Cancer Group trial of adjuvant radiothe-rapy or chemotherapy in resectable gastric cancer: five-year follow-up. Lancet 1994; 343: 1309-1312

[55] Hamy A, Letessier E, Bizouarn P, Paineau J, Aillet G, MirallieE et al. Study of survival and prognostic factors in patientsundergoing resection for gastric linitis plastica: a review of86 cases. Int Surg 1999; 84: 337-343

[56] Hanazaki K, Sodeyama H, Mochizuki Y, Igarashi J,Yokoyama S, Sode Y et al. Palliative gastrectomy for advan-ced gastric cancer. Hepatogastroenterology 2001; 48:285-289

[57] Hansen S, Wiig JN, Giercksky KE, Tretli S. Esophageal andgastric carcinoma in Norway 1958-1992: incidence timetrend variability according to morphological subtypes andorgan subsites. Int J Cancer 1997; 71: 340-344

[58] Hansson LE, Sparen P, Nyren O. Increasing incidence ofcarcinoma of the gastric cardia in Sweden from 1970 to1985. Br J Surg 1993; 80: 374-377

[59] Heiss MM, Simon EH, Beyer BC, Gruetzner KU, Tarabichi A,Babic R et al. Minimal residual disease in gastric cancer:evidence of an independent prognostic relevance of uroki-nase receptor expression by disseminated tumor cells inthe bone marrow. J Clin Oncol 2002; 20: 2005-2016

[60] Hermans J, Bonenkamp JJ, Boon MC, Bunt AM, Ohyama S,SasakoMetal.Adjuvant therapyaftercurative resection forgastric cancer: meta-analysis of randomized trials. J ClinOncol 1993; 11: 1441-1447

[61] Hofgartner WT, Thorp M, Ramus MW, Delorefice G, CheyWY,RyanCKetal.Gastricadenocarcinomaassociatedwithfundic gland polyps in a patient with attenuated familialadenomatous polyposis. Am J Gastroenterol 1999; 94:2275-2281

[62] Howson CP, Hiyama T, Wynder EL. The decline in gastriccancer: epidemiology of an unplanned triumph. EpidemiolRev 1986; 8: 1-27

[63] Hsing AW, Hansson LE, McLaughlin JK, Nyren O, Blot WJ,EkbomAetal.Perniciousanemiaandsubsequentcancer.Apopulation-basedcohort study.Cancer1993;71:745-750

[64] Hundahl SA, Macdonald JS, Benedetti J, Fitzsimmons T.Surgical treatment variation in a prospective, randomizedtrial of chemoradiotherapy in gastric cancer: the effect ofundertreatment. Ann Surg Oncol 2002; 9: 278-286

[65] Ito S, Azuma T, Murakita H, Hirai M, Miyaji H, Ito Y et al.Profile of Helicobacter pylori cytotoxin derived from twoareas of Japan with different prevalence of atrophic gastri-tis. Gut 1996; 39: 800-806

[66] Jeen YT, Yoon SY, Shin SW, Kim BS, Mok YJ, Kim CS et al.Phase II trial of epirubicin, cisplatin, oral uracil and tegafur,and leucovorin in patients with advanced gastric carci-noma. Cancer 2001; 91: 2288-2293

[67] Ji BT,ChowWH,YangG,McLaughlin JK,GaoRN,ZhengWet al. The influence of cigarette smoking, alcohol, andgreen tea consumption on the risk of carcinoma of thecardia and distal stomach in Shanghai, China. Cancer1996; 77: 2449-2457

[68] Jung YD, Mansfield PF, Akagi M, Takeda A, Liu W, BucanaCD et al. Effects of combination anti-vascular endothelialgrowth factor receptor and anti-epidermal growth factorreceptor therapies on the growth of gastric cancer in anude mouse model. Eur J Cancer 2002; 38: 1133-1140

[69] Kahrilas PJ, Kishk SM, Helm JF, Dodds WJ, Harig JM, HoganWJ. Comparison of pseudoachalasia and achalasia. Am JMed 1987; 82: 439-446

[70] Kang YK, Choi DW, Im YH, Kim CM, Lee JI, Moon NM et al.Aphase III randomizedcomparisonofneoadjuvantchemo-therapy followed by surgery versus surgery for locallyadvanced stomach cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15: A215[abstract]

[71] Katoh T, Boissy R, Nagata N, Kitagawa K, Kuroda Y, Itoh Het al. Inherited polymorphism in the N-acetyltransferase 1(NAT1) and 2 (NAT2) genes and susceptibility to gastricand colorectal adenocarcinoma. Int J Cancer 2000; 85:46-49

[72] Khuroo MS, Zargar SA, Mahajan R, Banday MA. High inci-dence of oesophageal and gastric cancer in Kashmir in apopulation with special personal and dietary habits. Gut1992; 33: 11-15

[73] Kim NK, Park YS, Heo DS, Suh C, Kim SY, Park KC et al. Aphase III randomized study of 5-fluorouracil and cisplatinversus5-fluorouracil,doxorubicin,andmitomycinCversus5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastriccancer. Cancer 1993; 71: 3813-3818

[74] Kneller RW, You WC, Chang YS, Liu WD, Zhang L, Zhao L etal. Cigarette smoking and other risk factors for progressionof precancerous stomach lesions. J Natl Cancer Inst 1992;84: 1261-1266

[75] KodamaM,KodamaT,SuzukiH,KondoK.Effectof riceandsalty rice diets on the structure of mouse stomach. NutrCancer 1984; 6: 135-147

[76] Kollmannsberger C, Quietzsch D, Haag C, Lingenfelser T,Schroeder M, Hartmann JT et al. A phase II study of pacli-taxel, weekly, 24-hour continous infusion 5-fluorouracil,folinic acid and cisplatin in patients with advanced gastriccancer. Br J Cancer 2000; 83: 458-462

[77] Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC, Havu N, FestenHP, Liedman B et al. Atrophic gastritis and Helicobacterpylori infection in patients with reflux esophagitis treatedwith omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 1996;334: 1018-1022

[78] La Vecchia C, Negri E, D’Avanzo B, Franceschi S. Electricrefrigerator use and gastric cancer risk. Br J Cancer 1990;62: 136-137

[79] Laheij RJ, Straatman H, Verbeek AL, Jansen JB. Mortalitytrend from cancer of the gastric cardia in The Netherlands,1969-1994. Int J Epidemiol 1999; 28: 391-395

[80] Laine L, Ahnen D, McClain C, Solcia E, Walsh JH. Reviewarticle: potential gastrointestinal effects of long-term acidsuppressionwithprotonpumpinhibitors.AlimentPharma-col Ther 2000; 14: 651-668

[81] Lauren PA, Nevalainen TJ. Epidemiology of intestinal anddiffuse types of gastric carcinoma. A time-trend study inFinland with comparison between studies from high andlow-risk areas. Cancer 1993; 71: 2926-2933

[82] Lecomte T, Mitry E, Taïeb J, Boige V, Desramé J, Vaillant JNet al. Chimiothérapie des cancers de l’estomac et du pan-créas métastatiques : comparaison non randomisée de2 schémas d’association 5FU-CDDP (FUP et LV5FU2-P).Gastroentérol Clin Biol 2001; 25: A105[abstract]

[83] Lee DH. Three-dimensional imaging of the stomach byspiral CT. J Comput Assist Tomogr 1998; 22: 52-58

[84] Lee HS, Choi SI, Lee HK, Kim HS, Yang HK, Kang GH et al.Distinct clinical features and outcomes of gastric cancerswith microsatellite instability. Mod Pathol 2002; 15:632-640

[85] Louvet C, Andre T, Tigaud JM, Gamelin E, Douillard JY,BrunetRet al. Phase II studyofoxaliplatin, fluorouracil, andfolinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancerpatients. J Clin Oncol 2002; 20: 4543-4548

[86] LouvetC,Carrat F,Mal F,MabroM,BeerblockK,Vaillant JCet al. Prognostic factor analysis in advanced gastric cancerpatients treated with hydroxyurea, leucovorin,5-fluorouracil, and cisplatin (HLFP regimen). Cancer Invest2003; 21: 14-20

[87] Lowy AM, Mansfield PF, Leach SD, Pazdur R, Dumas P,Ajani JA. Response toneoadjuvant chemotherapybestpre-dicts survival after curative resection of gastric cancer. AnnSurg 1999; 229: 303-308

[88] Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA, EstesNC, Stemmermann GN et al. Chemoradiotherapy aftersurgery compared with surgery alone for adenocarcinomaof the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med2001; 345: 725-730

[89] Machado JC, Pharoah P, Sousa S, Carvalho R, Oliveira C,Figueiredo C et al. Interleukin 1 and interleukin 1RN poly-morphisms are associated with increased risk of gastriccarcinoma. Gastroenterology 2001; 121: 823-829

[90] Maeda K, Chung YS, Ogawa Y, Takatsuka S, Kang SM,Ogawa M et al. Prognostic value of vascular endothelialgrowth factor expression in gastric carcinoma. Cancer1996; 77: 858-863

[91] Mari E, Floriani I, Tinazzi A, Buda A, Belfiglio M, Valentini Met al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curativeresection for gastric cancer: a meta-analysis of publishedrandomised trials. Ann Oncol 2000; 11: 837-843A study ofthe GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomidell’Apparato Digerente)

[92] Maruyama K, Sasako M, Kinoshita T, Sano T, Katai H, HadaM et al. Should systematic lymph node dissection berecommended for gastric cancer?. Eur J Cancer 1998; 34:1480-1489

[93] MayerB, JauchKW,GunthertU,FigdorCG,SchildbergFW,Funke I et al. De-novo expression of CD44 and survival ingastric cancer. Lancet 1993; 342: 1019-1022

[94] Miehlke S, Kirsch C, Agha-Amiri K, Gunther T, Lehn N,Malfertheiner P et al. The Helicobacter pylori vacA s1, m1genotype and cagA is associated with gastric carcinoma inGermany. Int J Cancer 2000; 87: 322-327

[95] MirvishSS.Theetiologyofgastriccancer. Intragastricnitro-samide formation and other theories. J Natl Cancer Inst1983; 71: 629-647

[96] Misumi A, Misumi K, Murakami A, Harada K, Honmyo U,Akagi M. Endoscopic diagnosis of minute, small, and flatearly gastric cancers. Endoscopy 1989; 21: 159-164

[97] Mitry E, Artru P, Taïeb J, Boige V, Vaillant JN, Clavero-FabriMC et al. Chimiothérapie des cancers avancés de l’œso-phage, du cardia et de l’estomac par l’association LV5FU2+ CDDP. Gastroentérol Clin Biol 2000; A177[abstract]

[98] Miwa H, Go MF, Sato N. H. pylori and gastric cancer: theAsian enigma. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1106-1112

[99] Moertel CG, Childs DS, O’Fallon JR, Holbrook MA, SchuttAJ, Reitemeier RJ. Combined 5-fluorouracil and radiationtherapy as a surgical adjuvant for poor prognosis gastriccarcinoma. J Clin Oncol 1984; 2: 1249-1254

[100] Molloy RM, Sonnenberg A. Relation between gastriccancer and previous peptic ulcer disease. Gut 1997; 40:247-252

[101] Msika S, Benhamiche AM, Jouve JL, Rat P, Faivre J.Prognostic factors after curative resection for gastriccancer. A population-based study. Eur J Cancer 2000; 36:390-396

[102] Msika S, Benhamiche AM, Rat P, Faivre J. Long-termprognosis of gastric cancer in the population of Côte-d’Or. Gastroentérol Clin Biol 2000; 24: 649-655

[103] Munoz N, Connelly R. Time trends of intestinal anddiffuse types of gastric cancer in the United States. Int JCancer 1971; 8: 158-164

[104] Nakagoe T, Fukushima K, Sawai T, Tsuji T, Jibiki M,Nanashima A et al. Increased expression of sialyl Lewis(x)antigen as a prognostic factor in patients with stage 0, I,and II gastric cancer. Cancer Lett 2002; 175: 213-221

[105] Nanus DM, Kelsen DP, Mentle IR, Altorki N, Albino AP.Infrequent point mutations of ras oncogenes in gastriccancers. Gastroenterology 1990; 98: 955-960

[106] Neri B, Cini G, Andreoli F, Boffi B, Francesconi D,Mazzanti R et al. Randomized trial of adjuvantchemotherapy versus control after curative resection forgastric cancer: 5-year follow-up. Br J Cancer 2001; 84:878-880

[107] Nomura A, Grove JS, Stemmermann GN, Severson RK. Aprospective study of stomach cancer and its relation todiet, cigarettes, and alcohol consumption. Cancer Res1990; 50: 627-631

[108] Offerhaus GJ, Tersmette AC, Giardiello FM, Huibregtse K,Vandenbroucke JP, Tytgat GN. Evaluation of endoscopyfor early detection of gastric-stump cancer. Lancet 1992;340: 33-35

[109] Ohtani M, Isozaki H, Fujii K, Nomura E, Niki M, MabuchiH et al. Impact of the expression of cyclin-dependentkinase inhibitor p27Kip1 and apoptosis in tumor cells onthe overall survival of patients with non-early stagegastric carcinoma. Cancer 1999; 85: 1711-1718

[110] Ohtsu A, Shimada Y, Shirao K, Boku N, Hyodo I, Saito Het al. Randomized phase III trial of fluorouracil aloneversus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafurplus mitomycin in patients with unresectable, advancedgastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group study(JCOG9205). J Clin Oncol 2003; 21: 54-59

[111] Orlowska J, Jarosz D, Pachlewski J, Butruk E. Malignanttransformation of benign epithelial gastric polyps. AmJ Gastroenterol 1995; 90: 2152-2159

[112] Palli D. Epidemiology of gastric cancer: an evaluation ofavailable evidence. J Gastroenterol 2000; 35 suppl12:84-88

[113] Panzini I, Gianni L, Fattori PP, Tassinari D, Imola M,Fabbri P et al. Adjuvant chemotherapy in gastric cancer:a meta-analysis of randomized trials and a comparisonwith previous meta-analyses. Tumori 2002; 88: 21-27

[114] Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwideincidence of 25 major cancers in 1990. Int J Cancer 1999;80: 827-841

[115] Perera FP, Weinstein IB. Molecular epidemiology: recentadvances and future directions. Carcinogenesis 2000; 21:517-524

[116] Posner MR, Mayer RJ. The use of serologic tumor markersin gastrointestinal malignancies. Hematol Oncol ClinNorth Am 1994; 8: 533-553

[117] Powell J, McConkey ML. Increasing incidence ofadenocarcinoma of the gastric cardia and adjacent sites.Br J Cancer 1990; 62: 440-443


11

[118] Pozzo C, Bugat R, Peschel C, Gorbunova V, Valvere V,Zaluski J et al. Irinotecan in combination with CDDP or5-FU and folinic acid is active in patients with advancedgastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma:final results of a randomised phase II study. pASCO 2001;328a[abstract]

[119] Profili S, Meloni GB, Bifulco V, Conti M, Feo CF, CanalisGC. Self-expandable metal stents in the treatment ofantro-pyloric and/or duodenal strictures. Acta Radiol2001; 42: 176-180

[120] Pyrhonen S, Kuitunen T, Nyandoto P, Kouri M.Randomized comparison of fluorouracil, epidoxorubicinand methotrexate (FEMTX) plus supportive care withsupportive care alone in patients with non-resectablegastric cancer. Br J Cancer 1995; 71: 587-591

[121] Recommandation de la Fédération francophone decancérologie digestive Fédération francophone decancérologie digestive. Que faire devant un cancerdigestif en 2003. Gastroentérol Clin Biol 2003; 26:1140-1164

[122] Rhyu MG, Park WS, Jung YJ, Choi SW, Meltzer SJ. Allelicdeletions of MCC/APC and p53 are frequent late eventsin human gastric carcinogenesis. Gastroenterology 1994;106: 1584-1588

[123] Robertson CS, Chung SC, Woods SD, Griffin SM, RaimesSA, Lau JT et al. A prospective randomized trialcomparing R1 subtotal gastrectomy with R3 totalgastrectomy for antral cancer. Ann Surg 1994; 220:176-182

[124] Roseau G, Leport J, Cerf M. Malignant degeneration ofMenetrier disease. Ann Gastroentérol Hépatol 1987; 23:247-249

[125] Roth AD, Maibach R, Martinelli G, Fazio N, Aapro MS,Pagani O et al. Docetaxel (Taxotere)-cisplatin (TC): aneffective drug combination in gastric carcinoma. AnnOncol 2000; 11: 301-306Swiss group for clinical cancerresearch (SAKK), and the european institute of oncology(EIO)

[126] Rougier P, Mahjoubi M, Lasser P, Ducreux M, Oliveira J,Ychou M et al. Neoadjuvant chemotherapy in locallyadvanced gastric carcinoma: a phase II trial withcombined continuous intravenous 5-fluorouracil andbolus cisplatinum. Eur J Cancer 1994; 30A: 1269-1275

[127] Rougier P, Milan C, Ychou M, Bouché O, Baulieux J,Bedenne L et al. Adénocarcinomes gastriques réséqués :essai randomisé de chimiothérapie adjuvante par 5FU-cisplatine. Gastroentérol Clin Biol 2000; 24:A128[abstract]

[128] Sack GHJr, Levin J, Bell WR. Trousseau’s syndrome andother manifestations of chronic disseminatedcoagulopathy in patients with neoplasms: clinical,pathophysiologic, and therapeutic features. Medicine1977; 56: 1-37

[129] Sagawa T, Takayama T, Oku T, Hayashi T, Ota H,Okamoto T et al. Argon plasma coagulation forsuccessful treatment of early gastric cancer withintramucosal invasion. Gut 2003; 52: 334-339

[130] Saraga EP, Gardiol D, Costa J. Gastric dysplasia. Ahistological follow-up study. Am J Surg Pathol 1987; 11:788-796

[131] Sasazuki S, Sasaki S, Tsugane S. Cigarette smoking,alcohol consumption and subsequent gastric cancer riskby subsite and histologic type. Int J Cancer 2002; 101:560-566

[132] Sayag-Beaujard AC, Francois Y, Glehen O, Sadeghi-Looyeh B, Bienvenu J, Panteix G et al. Intraperitonealchemo-hyperthermia with mitomycin C for gastriccancer patients with peritoneal carcinomatosis.Anticancer Res 1999; 19: 1375-1382

[133] Schuhmacher CP, Fink U, Becker K, Busch R, Dittler HJ,Mueller J et al. Neoadjuvant therapy for patients withlocally advanced gastric carcinoma with etoposide,doxorubicin, and cisplatinum. Closing results after 5years of follow-up. Cancer 2001; 91: 918-927

[134] Serafini M, Bellocco R, Wolk A, Ekstrom AM. Totalantioxidant potential of fruit and vegetables and risk ofgastric cancer. Gastroenterology 2002; 123: 985-991

[135] Shimoyama T, Yoshimura T, Mikami T, Fukuda S,Crabtree JE, Munakata A. Evaluation of Helicobacter pylorivacA genotype in Japanese patients with gastric cancer. JClin Pathol 1998; 51: 299-301

[136] Siewert JR, Bottcher K, Stein HJ, Roder JD. Relevantprognostic factors in gastric cancer: ten-year results ofthe German Gastric Cancer Study. Ann Surg 1998; 228:449-461

[137] Siewert JR, Kestlmeier R, Busch R, Bottcher K, Roder JD,Muller J et al. Benefits of D2 lymph node dissection forpatients with gastric cancer and pN0 and pN1 lymphnode metastases. Br J Surg 1996; 83: 1144-1147

[138] Silva F, Carvalho F, Peixoto A, Seixas M, Almeida R,Carneiro F et al. MUC1 gene polymorphism in thegastric carcinogenesis pathway. Eur J Hum Genet 2001;9: 548-552

[139] Siman JH, Forsgren A, Berglund G, Floren CH. Tobaccosmoking increases the risk for gastric adenocarcinomaamong Helicobacter pylori-infected individuals. Scand JGastroenterol 2001; 36: 208-213

[140] Simpson AJ, Caballero OL, Pena SD. Microsatelliteinstability as a tool for the classification of gastric cancer.Trends Mol Med 2001; 7: 76-80

[141] Sud R, Talbot IC, Delhanty JD. Infrequent alterations ofthe APC and MCC genes in gastric cancers from Britishpatients. Br J Cancer 1996; 74: 1104-1108

[142] Takahashi M, Kokubo T, Furukawa F, Kurokawa Y,Tatematsu M, Hayashi Y. Effect of high salt diet on ratgastric carcinogenesis induced by N-methyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidine. Gann 1983; 74: 28-34

[143] Takiguchi N, Nunomura M, Koda K, Oda K, Suzuki H,Miyazaki M. Neoadjuvant chemotherapy with CDDP and5-fluorouracil for gastric cancer with serosal invasion.Oncol Rep 2003; 10: 433-438

[144] Tanabe S, Koizumi W, Mitomi H, Nakai H, Murakami S,Nagaba S et al. Clinical outcome of endoscopicaspiration mucosectomy for early stage gastric cancer.Gastrointest Endosc 2002; 56: 708-713

[145] Tersmette AC, Offerhaus GJ, Tersmette KW, GiardielloFM, Moore GW, Tytgat GN et al. Meta-analysis of the riskof gastric stump cancer: detection of high risk patientsubsets for stomach cancer after remote partialgastrectomy for benign conditions. Cancer Res 1990; 50:6486-6489

[146] Tsubono Y, Takahashi T, Iwase Y, Iitoi Y, Akabane M,Tsugane S. Nutrient consumption and gastric cancermortality in five regions of Japan. Nutr Cancer 1997; 27:310-315

[147] Tunaci M. Carcinoma of stomach and duodenum:radiologic diagnosis and staging. Eur J Radiol 2002; 42:181-192

[148] Uchino S, Noguchi M, Ochiai A, Saito T, Kobayashi M,Hirohashi S. p53 mutation in gastric cancer: a geneticmodel for carcinogenesis is common to gastric andcolorectal cancer. Int J Cancer 1993; 54: 759-764

[149] van Loon AJ, Botterweck AA, Goldbohm RA, Brants HA,van Klaveren JD, van den Brandt PA. Intake of nitrate andnitrite and the risk of gastric cancer: a prospective cohortstudy. Br J Cancer 1998; 78: 129-135

[150] van Loon AJ, Goldbohm RA, van den Brandt PA.Socioeconomic status and stomach cancer incidence inmen: results from The Netherlands Cohort Study. JEpidemiol Community Health 1998; 52: 166-171

[151] Vanhoefer U, Rougier P, Wilke H, Ducreux MP, Lacave AJ,Van Cutsem E et al. Final results of a randomized phaseIII trial of sequential high-dose methotrexate,fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide,leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouraciland cisplatin in advanced gastric cancer: a trial of theEuropean organization for research and treatment ofcancer gastrointestinal tract cancer cooperative group. JClin Oncol 2000; 18: 2648-2657

[152] Vasen HF, Wijnen JT, Menko FH, Kleibeuker JH, Taal BG,Griffioen G et al. Cancer risk in families with hereditarynonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutationanalysis. Gastroenterology 1996; 110: 1020-1027

[153] Ventura L, Chiominto A, Discepoli S, Ventura T, DiGiacomo C, Leocata P. Lack of prognostic significance inGoseki grading of gastric carcinoma. J Exp Clin Cancer Res2002; 21: 225-227

[154] Vogel A, Ockenga J, Ehmer U, Barut A, Kramer FJ, TukeyRH et al. Polymorphisms of the carcinogen detoxifyingUDP-glucuronosyltransferase UGT1A7 in proximaldigestive tract cancer. Z Gastroenterol 2002; 40: 497-502

[155] Wakashin M, Wakashin Y, Iesato K, Ueda S, Mori Y,Tsuchida H et al. Association of gastric cancer andnephrotic syndrome. An immunologic study in threepatients. Gastroenterology 1980; 78: 749-756

[156] Wanebo HJ, Kennedy BJ, Chmiel J, Steele GJr, WinchesterD, Osteen R. Cancer of the stomach. A patient care studyby the American College of Surgeons. Ann Surg 1993;218: 583-592

[157] Watanabe T, Tada M, Nagai H, Sasaki S, Nakao M.Helicobacter pylori infection induces gastric cancer inmongolian gerbils. Gastroenterology 1998; 115: 642-648

[158] Waters JS, Norman A, Cunningham D, Scarffe JH, WebbA, Harper P et al. Long-term survival after epirubicin,cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of arandomized trial. Br J Cancer 1999; 80: 269-272

[159] Whiting JL, Sigurdsson A, Rowlands DC, Hallissey MT,Fielding JW. The long-term results of endoscopicsurveillance of premalignant gastric lesions. Gut 2002;50: 378-381

[160] Wilke H, Preusser P, Fink U, Achterrath W, Meyer HJ,Stahl M et al. New developments in the treatment ofgastric carcinoma. Semin Oncol 1990; 17: 61-70

[161] Wils JA, Klein HO, Wagener DJ, Bleiberg H, Reis H,Korsten F et al. Sequential high-dose methotrexate andfluorouracil combined with doxorubicin: a step ahead inthe treatment of advanced gastric cancer: a trial of theEuropean organization for research and treatment ofcancer gastrointestinal tract cooperative group. J ClinOncol 1991; 9: 827-831

[162] Wu MS, Shun CT, Wang HP, Sheu JC, Lee WJ, Wang THet al. Genetic alterations in gastric cancer: relation tohistological subtypes, tumor stage, and Helicobacterpylori infection. Gastroenterology 1997; 112: 1457-1465

[163] Yamazaki H, Oshima A, Murakami R, Endoh S, UbukataT. A long-term follow-up study of patients with gastriccancer detected by mass screening. Cancer 1989; 63:613-617

[164] Ye W, Ekstrom AM, Hansson LE, Bergstrom R, Nyren O.Tobacco, alcohol and the risk of gastric cancer by sub-site and histologic type. Int J Cancer 1999; 83: 223-229

[165] Yonemura Y, Sawa T, Kinoshita K, Matsuki N, Fushida S,Tanaka S et al. Neoadjuvant chemotherapy for high-grade advanced gastric cancer. World J Surg 1993; 17:256-261

[166] Yoo CH, Noh SH, Shin DW, Choi SH, Min JS. Recurrencefollowing curative resection for gastric carcinoma. Br JSurg 2000; 87: 236-242

[167] Yu W, Whang I, Chung HY, Averbach A, Sugarbaker PH.Indications for early postoperative intraperitonealchemotherapy of advanced gastric cancer: results of aprospective randomized trial. World J Surg 2001; 25:985-990

[168] Zanghieri G, Di Gregorio C, Sacchetti C, Fante R,Sassatelli R, Cannizzo G et al. Familial occurrence ofgastric cancer in the 2-year experience of a population-based registry. Cancer 1990; 66: 2047-2051


12

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Adénocarcinome gastrique notions fondamentales, diagnostic