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AGILENT TECHNOLOGIES실용 솔루션 뉴스레터

제16권 2호

1페이지기계적 응력 증가를 위한 Bead의 사용

4페이지애질런트 학습 리소스를 이용한 용출 규정준수 해결

6페이지Agilent 850-DS 샘플링 스테이션 – 펌웨어 2.0

6페이지850-DS 8-채널 필터 플레이트 – 0.2µm, 현재 이용 가능

8페이지사용자의 질문

BRYAN CRIST, 애질런트사의 의약 학술 부서 담당자

기계적 응력 증가를 위한 BEAD의 사용

위장관 전체의 다양한 영역을 더 자세히 나타내는 약동학 및 기계적 조건을 제공할 수 있는 대체 약물 방출 기구의 수요를 만족하기 위해, 왕복형 실린더 장치를 개발하였습니다. 전통적인 패들 및 바스켓 기구는 단일 및 다중 pH와 장기간의 조건에서 대부분의 경구복용 의약품 제제를 평가하기 위한 편리한 수단을 제공했지만, 테스트 동안에 pH를 변경하기가 어려웠으며 체외 테스트 동안에 교반 속도의 변화 또한 거의 관찰되지 않았습니다.

1980 Federation Internationale Pharmaceutique(FIP)의 한 프레젠테이션에서, USP Apparatus 1 및 2의 용출 결과와 관련된 심각한 문제에 대해 지적한 바 있습니다. 이 회의에서 USP Apparatus 3의 개념이 도출되었습니다. Bio-Dis라고도 알려진 USP Apparatus 3은 위장관에서 의약품 방출에 영향을 미칠 수 있는 기계적 및 생리 화학적 조건에 약물을 빠르고 쉽게 노출시킬 수 있기 때문에 지효성 제품의 개발에 매우 적합합니다. 서방성 제제 또는 여러 pH 수준에서 방출 프로파일링이 필요한 의약품의 용출 속도를 테스트하기 위해 Bio-Dis Extended Release Tester가 고안되었습니다. 이 장치는 의약품을 하나의 pH에서 다른 pH로 전달할 수 있기 때문에 서방성 제제 및 지효성 제제에 적용할 수 있습니다.

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Apparatus 3을 이용하면 안쪽 튜브 내에 의약품을 넣은 후 다양한 속도로 외부 용기에 침투되게 하며, 최대 여섯 가지 매질을 사용하여 경구복용 의약품이 위장관 내에서 경과하는 pH 변화를 시뮬레이션할 수 있습니다(그림 참조).

안쪽 튜브의 아래쪽에(또는 맨 위와 맨 아래에) 보호막을 설치하여 의약품을 안쪽 튜브 내에 유지시키며, 수직 혼합 작업을 통해 의약품이 안쪽 튜브 내에서 위아래로 왕복운동을 하게 합니다.

그림 1. 모든 표면이 미디어에 노출되어 왕복형 실린더 내에서 자유롭게 떠다니는 테오필린 Bead

Bead 활용 사례 연구: Bead를 이용한 츄어블

(Chewable) 정제

전통적인 Apparatus 1(바스켓) 또는 2(패들)에서는 회전 속도 증가를 통한 경우를 제외하고 이러한 유형의 기계적 작용의 시뮬레이션이 가능하지 않으며, 이는 종종 USP 1과 2가 충분히 빠른 속도로 의약품을 분해할 수 없음을 반영하는 낮은 Q 값이 수반됩니다.

이 장비의 능력은 의약품에 가해지는 전단력(shear force)을 더 높이기 위한 Bead 추가에 관한 논의를 불러 일으켰습니다. 새로운 의약품의 용출 및 약물 방출 테스트를 위한 지침의 초안을 마련하기 위해 FIP 및 AAPS에 의해 개최된 워크샵에서는 왕복형 실린더 장치가 츄어블(Chewable) 정제의 테스트에 적합할 수 있음을 보여주었습니다. 체외 용출 테스트에서 더 집중적인 교반을 제공하기 위해 유리 Bead를 추가해야 했습니다.1

츄어블(Chewable) 정제는 보통 고용해성 API를 포함하고 있지만, 전통적인 용출 장비에서 분해 및 용해가 매우 어렵습니다. 이러한 이유로, 츄어블(Chewable) 제제는 용해도가 낮은 화합물과 비슷한 기계적 응력이 추가로 필요합니다. 츄어블(Chewable) 정제는 왕복을 통해 의약품과 강하게 접촉하고 기계적 전단을 이용해 비교적 빠르게 분해하기 위해 플라스틱 Bead(유리 Bead 가능)를 탑재한 왕복형 실린더 장치에서 테스트될 수 있습니다. 여기에서 츄어블(Chewable) 정제의 분배에 필요한 저작

(Mastication) 과정을 시뮬레이션할 수 있습니다. 다음 그림은 30DPM에서 다양한 크기의 Bead와 함께 왕복 운동한 츄어블(Chewable) 정제를 보여줍니다.

그림 2. 1.5mm Bead(왼쪽) 및 6mm Bead(오른쪽) 존재 시의 츄어블

(Chewable) 아스피린 정제

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Bead 활용 사례 연구: Bead를 이용한 HPMC 매트릭스 정제

HPMC 매트릭스 정제의 생체내 성능을 예측할 수 있도록 장기간 방출을 테스트하기 위해 더 높은 식별력이 있는 용출 분석법을 제공하는 왕복형 실린더 장치와 플라스틱 Bead를 이용해 유사한 작업이 실시되었으며, 이를 통해 여러 제제의 레벨 A IVIVC를 개발할 수 있었습니다. 체외에서는 생체내 데이터와 만족스러운 상관 관계를 획득하기 위해 높은 기계적 힘이 필요하다는 사실이 관찰되었습니다.

Bead 기반 분석법의 경우, 약 1.1g/cm의 밀도에서 1 ~ 8mm의 합성 고분자 Bead 재료가 필요했으며, 이는 정제와 적절하게 상호 작용할 수 있었습니다. 유리 Bead는 보통 실린더의 바닥에 머물러 있고 높은 dip rate로 교반하더라도 정제에 기계적 힘을 가하지 않기 때문에 일반적으로 적합하지 않는 것으로 관찰되었습니다. 이 테스트는 적절한 크기와 밀도의 Bead를 이용하여 Apparatus 3 분석법을 사용하면 방출 메커니즘에 부식이 관련되는 매트릭스 정제의 평가에 도움이 되도록 추가적인 기계적 응력을 공급한다고 요약했습니다. 더불어, 개발 초기 단계에서 참조 의약품과 생물학적 등가인 강력한 매트릭스 제제를 계획할 수 있기 때문에 Bead는 향후 연구에도 도움이 될 수 있습니다.2

이 주제에 대한 자세한 내용은 AAPS Journal에서 찾을 수 있습니다. http://www.pharmagateway.net/ArticlePage.aspx?doi=10.1208/s12248-012-9422-x

간단히 요약하자면, 많은 의약품에 더 큰 전단력을 얻기 위해 왕복형 실린더 장치가 활용되었지만, Bead를 활용함으로써 위장 부위에 적용되는 강한 기계적 전단력을 제공할 수 있는 새로운 기구 활용 분석법이 개발되었습니다. 왕복형 실린더 장치에 대한 자세한 내용은 애질런트 대표에게 문의하시거나 다음 웹 사이트에서 확인하십시오. www.agilent.com

참고 문헌

1. Martin Siewert, Jennifer Dressman, Cynthia K. Brown 및 Vinod P. Shah; FIP/AAPS Guidelines to Dissolution / In Vitro Release Testing of Novel / Special Dosage Forms(새로운/특수한 의약품의 용출/체외 방출 테스트를 위한 지침); AAPS :PharmSciTech 2003; 4 (1) Article 7, January 2003

2. Uros Klancar, Bostjan Markun, Sasa Baumgartner 및 Igor Legen; A Novel Beads-Based Dissolution Method for the In Vitro Evaluation of Extended Release HPMC Matrix Tablets and the Correlation with the In Vivo Data(HPMC 매트릭스 정제의 장기간 방출에 대한 체외 평가에서 사용하는 새로운 Bead 기반 용출 분석법 및 생체내 데이터간의 상관성), The AAPS Journal, Vol. 15, No. 1, January 2013

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BRYAN CRIST, 애질런트사의 의약 학술 부서 담당자

애질런트 학습 리소스를 이용한 용출 규정준수 해결

애질런트는 제약 산업체 최고 품질의 분석 기기를 제공하기 위해 계속 노력하고 있습니다. 이러한 노력과 더불어, 애질런트는 과학자들이 애질런트의 제품과 응용 방법뿐 아니라 최신 약전 및 규제 요건에 대한 최신 정보를 유지할 수 있도록 교육 자료, 세미나 및 연락 도구를 통해 쉽게 이용할 수 있는 다양한 정보를 제공합니다. 애질런트 Dissolution Exchange(http://dissolution.chem.agilent.com/)는 용출 관련 문제의 학습, 해결 및 논의를 위한 다양한 기회를 제공합니다. 다음은 애질런트의 용출 관련 리소스의 일부입니다.

• 용출 토론 그룹(DDG): http://www.dissolution.com/ DDG는 독립 포럼으로서 산업이 어려움을 겪고 용출 테스트 및 관련 화학적 분석의 개발, 수행 및 검증을 위한 매일 매일의 작업에 영향을 주는 문제를 익명으로 논의할 수 있는 기회를 제공합니다.

• DDG 온라인 WebEx: http://www.dissolution.com/ DDG 홈 페이지에서 녹화자료를 참조하십시오. 분기마다 개최되는 온라인 미팅에서 용출 및 약물 방출 테스트 관련된 주제를 다룹니다. 이러한 1시간 미팅은 용출 테스트에 대한 과제를 논의하기 위해 용출 산업의 전문가들을 특별히 초대합니다.

• 용출 1 대 1 교육: http://dissolution.chem.agilent.com/learn/dissolution-1-on-1/ 애질런트의 무료 용출 교육과정은 자기 주도 교육 리소스로서 용출 테스트의 수행 방법과 그 이유에 대한 이론적 지식을 제공합니다.

• 용출 핫라인: dissolution.hotline@agilent.com 당사의 용출 전문가 팀은 애질런트의 용출 제품과 구성품부터 응용 문제와 부품에 대한 다양한 질문을 지원할 준비를 갖추고 있습니다.

또한 애질런트는 다양한 주제에 대한 1시간 세션의 용출 규제준수 워크샵 및 용출 기초와 분석법 개발에 대한 전일 세미나를 비롯해 많은 용출 관련 세미나를 제공합니다.

애질런트가 전 세계에서 제공하고 있는 제품 및 서비스를 적절히 활용할 수 있도록 계속 진행되고 있는 용출 규제준수 워크샵에서 얻은 여러 가지 표제와 개요를 제공합니다.

용출 관련 약전 업데이트

새로운 의약품 및 교차 결합에 대한 문제들로 인해 더 정확하고 정밀한 약물 성능을 측정하기 위해 표준 절차의 변경이 필요하게 되었습니다. 우리가 살펴 볼 여러 장 중, 먼저 <711>의 약 4.0 - 6.5 pH 범위에서 젤라틴 캡슐의 교차 결합을 해결하기 위한 새로운 효소를 소개하는 제안을 검토합니다. 이 장에서는 제시된 효소인 펩신과 판크레아틴의 작용이 이 pH 범위에서 교차 결합 문제를

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처리하기에 충분한 활성을 가지지 못했다는 과거의 문제를 제시했습니다. 또한 USP <1092> 장에서 이 장의 재구성 이유가 되는 용출 분석법 개발과 검증에 대한 변경 내용뿐 아니라 자동 용출 샘플링을 해결하는 추가 및 명료화에 대해 논의합니다. 마지막으로, Enhancer Cell을 추가하여 적은 부피에 맞게 개량된 전통적인 용출 기구를 활용하는 Immersion cell method를 이용한 연고, 크림 및 젤의 성능 테스트를 위해 <1724>를 검토합니다.

업계를 위한 FDA 지침 초안: BCS 1종 및 3종 의약품을 위한 용출 테스트 및 사양 설정

비록 초안으로 제시되었지만, 이 지침에서는 용해도의 견지에서 속도가 제한되지 않은 의약품 테스트의 표준화와 관련된 기관의 견해에 대한 명확한 점을 알게 해주었습니다. 개별 매개 변수의 합당한 근거와 더불어 BCS 1종 및 3종에 대해 제안된 표준 테스트 방법, 패들 및 바스켓 방법을 위한 고용해도 의약품을 검토합니다. 또한, 85분 이내에 85% 이상의 방출이 이루어지는 일부 의약품에 대해 분해 테스트의 활용 가능성을 논의합니다.

용출 Apparatus 1과 2의 Enhanced Mechanical Qualification(eMQ) 수행

기기 보정이 분석 및 계측 전문가에 의해 자체적으로 수행되든 외부 업체에 위탁하든, 용출 기기의 주기적 적격성 평가에 대한 대안적 접근 방법은 기구를 최고의 상태와 정렬 상태로 유지한다는 뜻을 갖고 있으며, 이는 산업 및 규제 기관에 의해 USP 성능 검증 테스트에 대한 개선 사항으로 인정됩니다. 수행에 대한 5단계 내용을 자세히 설명하겠습니다. 구성품의 인증, 주기적 유지보수, 측정, 사용 시 구성품 평가, 그리고 용기 품질, 탈기 및 진동으로 인한 많은 변동성 원인을 제어하는 데 필요한 실험실 절차 eMQ가 널리 수용되고 있지만, 매개 변수 측정의 주기를 철저히 문서화하지 않거나 지속적으로 기구와 구성품을 적절히 평가하지 못하는 등 수행의 일부 부분이 누락된다는 점에 주의해야 한다는 단점이 있었습니다.

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제16권, 2호AGILENT TECHNOLOGIES 실용 솔루션 뉴스레터

DAN SPISAK, 애질런트사의 용출 제품 담당자

AGILENT 850-DS 샘플링 스테이션 – 펌웨어 2.0

KAREN KRAUEL-GÖLLNER, 애질런트사 용출 제품 지원부

850-DS 8-채널 필터 플레이트 – 0.2μm 이제 이용 가능

의견을 주십시오, 경청하겠습니다.

새로운 펌웨어로 이를 증명합니다.

850-DS 샘플링 스테이션의 출시 이후 받은 피드백은 압도적으로 긍정적이었습니다. 하지만, 당사는 항상 개선을 위해 노력하고 있으며, 이러한 과정의 일부로서 전 세계 사용자의 개선 제안을 반영했습니다. 이번 제품

출시에 포함된 주요 기능은 다음과 같습니다:

• 20 ~ 40까지 분석법의 저장 용량 두 배 확대

• 분석 샘플을 제거하기 위해 테스트 중에 트레이 배출 가능

• 테스트 시작 전에 시험관이나 바이알 사전 충전

펌프 최적화 및 지속적인 하드웨어 개선과 더불어 850-DS는 이전보다 개량되었으며 신뢰할 수 있는 용출 자동화의 길을 계속 선도합니다. 애질런트 솔루션이 워크플로 개선을 위해 최적의 옵션이 되는 이유와 850-DS를 이용해 자동화된 시스템 검증이 가능한 이유를 찾아 보십시오!

자세한 정보나 데모를 요청하시려면 애질런트 담당자에게 문의하시거나 다음 주소로 이메일을 보내 주십시오. dissolution.hotline@agilent.com

GE Whatman은 Agilent 850-DS 샘플링 스테이션에 사용하기 위해 8 채널 필터 플레이트의 제품을 확대했으며, 이제 pore 크기 0.2µm를 가진 것을 비롯해 추가적인 멤브레인 옵션을 제공합니다.

용출 시료의 분석은 점점 더, HPLC 및 UHPLC를 통해 수행하고 있습니다. 고감도 UHPLC 컬럼이 용해되지 않은 미립자로 인해 막히지 않도록, 그리고 고객의 요청에 대응하여 애질런트와 GE Whatman이 협력하여 이 보다 미세한 pore 크기를 가진 필터 플레이트를 개발했습니다. 다음 표는 850-DS 필터 모듈에 사용할 수 있는 pore 크기와 멤브레인 옵션을 보여줍니다.

그림 3. Agilent 850-DS 샘플링 스테이션 그림 4. 850-DS 필터 모듈에 로드된 새로운 0.2µm 필터 플레이트

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필터 플레이트는 사용 편의성과 자동화된 교환을 위해 여러 필터를 하나의 관리 가능한 플레이트에 그룹화하기 위해 설계되었습니다. 외부의 물리적 모양만 플레이트 디자인에 수정되었으며, 25mm 디스크 필터의 내부 제품 및 접촉 구성품이 바뀌지 않고 그대로 유지됩니다. Whatman 필터와 필터 플레이트는 공인 GE Healthcare 대리점뿐 아니라 Fisher Scientific 및 VWR 전 세계 네트워크를 통해 공급됩니다. 각 필터 플레이트는 Agilent 850-DS 필터 교환기 옵션과 함께 사용하도록 구성된 8개의 개별 25mm 필터로 이루어져 있습니다. 애질런트는 막힘 및 잠재적 Carryover 문제를 방지하기 위해 단일 시점에 하나의 필터 플레이트를 사용할 것을 권장합니다.

애질런트가 제공하는 필터 선택을 검증하기 위한 유용한 안내서는 다음 링크에서 받을 수 있습니다. www.agilent.com/lifesciences/filter_validation

이러한 필터 플레이트에 관련된 질문이 있으시면 다음 주소로 언제든지 Agilent Technologies 용출 핫라인에 문의해 주십시오. dissolution.hotline@agilent.com. 애질런트는 사용자가 850-DS, 필터 모듈, 필터 플레이트에 직면할 문제를 해결하거나 일반적인 용출 질문에 답할 수 있도록 기꺼이 지원하겠습니다.

GE 부품 번호

Pore 크기(µm)

멤브레인 재료

7707-3000 0.45 Polytetrafluoroethylene(PTFE)7707-3100 0.45 Nylon7707-3200 0.45 Polyethersulfone(PES)7707-3300 0.7 유리 마이크로파이버(GMF)7707-3400 0.2 Polytetraflouroethylene(PTFE)7707-3500 0.2 Nylon7707-3600 0.2 Polyethersulfone(PES)

자세한 내용, 특히 특정 필터 재료의 화학적 내성과 권장 응용 방법에 대한 자세한 내용은 www.gelifesciences.com에서 확인하십시오.

용출 필터 선택은 특정 분석법과 테스트 대상 약물 제제에 따라 다릅니다. 850-DS의 부피 정확도는 멤브레인 유형, pore 크기 및 사용 중인 캐뉼러 필터(Full Flow 필터)에 달려 있습니다. 이 정확도는 약물과 그 농도, 부형제 부하 및 용출 미디어에 따라서도 달라집니다. 부피 정확도에 영향을 줄 수 있는 다른 요소로는 프라임 부피, 펌프 속도 및 머무름 시간(dwell time)이 있습니다(모두 850-DS의 유연한 매개 변수). 마이크론 미만 필터 사용 중 고압이 발생하기 때문에 850-DS의 정확도 사양이 특정 조건 하에서 모든 필터 유형과 의약품에 보증되지 않을 수도 있습니다.

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애질런트 용출 솔루션에 대한 자세한 정보는 다음 웹사이트를 참조하십시오.www.agilent.com/chem/dissolution

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© Agilent Technologies, Inc. 2016 2016년 4월 14일, 한국에서 인쇄 5991-6811KO

서울시 용산구 한남대로 98, 일신빌딩 4층 우)04418한국애질런트테크놀로지스(주) 생명과학/화학분석 사업부 고객지원센터 080-004-5090 www.agilent.co.kr

질문: 저의 고객은 Apparatus 2를 사용할 경우 당 코팅 의약품에서 낮은 용출 결과가 나타났습니다. 당 코팅 정제에 대한 용출 경험이 있으십니까? 만약 그런 경험이 없다면, 어디서 적절한 방법을 찾을 수 있을까요?답변: 시중에는 많은 당 코팅 정제가 있으며, 대부분은 Apparatus 2를 사용합니다. 적절한 분석법이 사용되고 있는지 평가하려면, 의약품이 제네릭일 경우, 특정 제네릭 의약품에 대해 설정된 분석법과 해당 분석법을 비교해 볼 수 있습니다.고객이 FDA 용출 데이터베이스를 참조하도록 제안하겠습니다. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/둘째로, 최근에 USP가 새로운 용출 분석법 데이터베이스를 제공하고 있습니다. 아래 주소에서 확인하십시오. http://www.usp.org/usp-nf/overview/compendial-tools/ usp-dissolution-methods-database

사용자의 질문

그런데, 적용된 코팅의 두께가 용출 결과를 크게 변화시킬 수 있기 때문에 때때로 당 코팅은 formulator 관련 문제를 야기할 수 있습니다. 또한, 결과를 도출하는 기구의 물리적 매개변수를 평가하여 용기 온도와 회전 속도가 정확한지 확인하십시오. 이따금 이러한 변수가 낮은 테스트 결과에 영향을 줄 수 있습니다. 마지막으로, 필터 검증과 필터의 상태를 적절히 유지하기 위해 충분한 시료를 사용하지 않는 것도 낮은 결과를 유발할 수 있습니다.

질문: 계면활성제를 사용할 경우 Apparatus 3에서 발포를 어떻게 처리할까요?답변: Apparatus 3에 계면활성제를 사용할 경우, dipping으로 매우 빠르게 발포가 일어나고 미디어 거품이 용기를 넘쳐 흐르는 등 매우 곤란한 문제를 일으킬 수 있습니다. 발포를 해결할 수 있는 가장 좋은 방법은 simethicone과 같은 항발포제를 용출 미디어에 넣는 것입니다. 항발포제는 보통 매우 낮은 농도(0.1–0.5%)로 사용할 수 있으며, 일반적으로 크로마토그래피 및 용출 그 자체에는 영향을 주지 않습니다.

당사는 응용이나 기기 자체에 대한 의견을 계속 구하고 있습니다. 다음은 사용자가 관심을 가질 수 있는 질의 응답 내용입니다.