AHS ScottsdaleWidescreenPPT Schwedt Chong 11 ... Case #1: Episodic to Chronic Migraine ¢â‚¬¢ 38 yo woman

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  • Pathophysiology and Imaging of Chronic  Migraine and Medication Overuse 


    Catherine D. Chong, PhD Todd J Schwedt MD FAHSTodd J. Schwedt, MD, FAHS

  • Disclosures Todd Schwedt 

    C lti All A A t i T h l i I A i D– Consulting: Allergan, Amgen, Autonomic Technologies Inc, Avanir, Dr.  Reddy’s, GBS, Supernus, Teva

    – Options: GBS, Second Opinion – Research Funding: NIH, DOD, PCORI, American Migraine Foundation, 

    Mayo Clinic, Arizona State University – Royalties: UpToDate, Cambridge University Pressy p , g y

    Catherine Chong – None

  • Learning Objectives At the conclusion of this lecture, participants will be better able to: 

    • Describe pathophysiologic mechanisms of chronic migraine

    • Describe pathophysiologic mechanisms of medication overuse  headache

    • Discuss how brain imaging research has contributed to our  understanding of chronic migraine and medication overuse  headache pathophysiologyp p y gy

  • Case #1: Episodic to Chronic Migraine

    • 38 yo woman with migraine x 25 yrs

    • Slow progression in frequency from EM to CM

    • CM pattern x 5 years• CM pattern x 5 years

    • Always sensitive to lights, sounds, odors, touch of skin, but worse over last  yearyear.

    • Wants to know why she is having such frequent migraines and why she is  so bothered by sensory stimuliso bothered by sensory stimuli.

  • Is CM pathophysiology different than  EM pathophysiology?EM pathophysiology? 

    • Probably similar• Probably similar • Patients commonly move in and out of CM and EM patterns • Symptoms are similar, but more frequent and severe in CM

    • Pathophysiologic mechanisms (and symptoms) that occur  during migraine attacks in EM might be continuous in CMg g g

    • Atypical functions associated with migraine are likely more  i l i CM d EMatypical in CM compared to EM

  • What are these Pathophysiologic  Mechanisms?Mechanisms?

    • Atypical modulation and processing of nociceptive signals typ ca odu at o a d p ocess g o oc cept e s g a s (and other sensory modalities) – Reduced inhibition – Enhanced facilitation 

    C t l S iti ti• Central Sensitization

    T i i l A ti ti• Trigeminal Activation

  • Atypical Modulation of Nociceptive Signals • Descending pain system –

    mostly pain inhibiting – Nucleus cuneiformis– Nucleus cuneiformis – Periaqueductal gray – Rostral ventral medulla

    • Atypical in migraine – Pain‐induced activation – Functional connectivity – Structure

    Bingel U , Tracey I Physiology 2008;23:371-380

  • Atypical Brainstem Modulation of Nociceptive Traffic

    Less activation of pain‐inhibiting  brainstem regions in response to pain

    • 12 migraineurs with ictal allodynia12 migraineurs with ictal allodynia – 7‐10 days after last attack

    • 12 healthy controls

    • Painful heat stimulation during fMRI• Painful heat stimulation during fMRI

    • Controls ‐ greater activation in  dorsolateral pons (nucleus  cuneiformis)cuneiformis).

    • Dysfunction of brainstem descending  pain modulatory system.

    Moulton EA et. al. PLoS ONE 2008;3:e3799.

  • Atypical Functional Connectivity of Pain Modulating  Regionsg

    Chronic migraineurs with allodynia have atypical functional connectivity of  periaqueductal gray and nucleus cuneiformis to other brainstem and thalamic pain  processing


    PAG Seed


    Dorsal  Pons

    Ventral  M d llMedulla


    Correlations between functional connectivity strength and allodynia symptom severity.

    Schwedt TJ, et. al. Pain Med 2014;15:154-65.

  • Pain Facilitation in Migraine In migraineurs, brain regions that process pain have atypical:

    – Functional activation in response to pain and visual stimuli – Functional connectivity – Structure

    In many cases,migraineurs with more frequent headaches have more atypical brainIn many cases, migraineurs with more frequent headaches have more atypical brain  function and structure.

    Main Effect of HeatMain Effect of Heat  Pain

    Schwedt TJ, et. al. Cephalalgia 2014;34:947-958.

  • Brain regions that process pain are “hyperactive” in  migraineurs

    Migraineurs with higher frequency  headaches have greater “hyperactivity”

    Schwedt TJ, et. al. Cephalalgia 2014;34:947-958.

  • The Migraine Brain – Enhanced Facilitation and  Reduced Inhibition of PainReduced Inhibition of Pain

    Migraine vs.  Healthy ControlsHealthy Controls

    Schwedt TJ et. al., Lancet Neurology 2015;14:81-91.

  • The Migraine Brain is Hyperactive in Response to  Visual StimuliVisual Stimuli 

    5 Hz square wave flickering  checkerboard

    Datta R, et. al. Cephalalgia 2013;33:365-374.

    Schwedt TJ et. al., Lancet Neurology 2015;14:81-91.

  • Central Sensitization • Effects of nociceptive stimulus are sustained after end of stimulation

    Longer lasting paing g p

    • Amplified effects of nociceptive stimuli

    More severe pain 

    • Very low level of nociceptive input required to sustain effects of nociceptive stimulus

    Lower thresholds for pain maintenance 

    • Activation of nociceptors with typically non‐nociceptive inputp yp y p p

    Non‐painful stimuli are perceived as painful

  • Cutaneous Allodynia • Clinical manifestation of central sensitization

    k f f f• Risk factor for increasing migraine frequency – Web‐based survey of 2331 migraine patients

    70% d ll d i b li– 70% reported allodynia at baseline assessment

    – Follow‐up survey at least 6 months later (n=1992)

    – Allodynia was a risk factor for increasing number of migraine days • Independent from age, baseline # migraine days, depression

    Louter MA et. al. Brain 2013;136:3489-96.

  • Cutaneous Allodynia

    • Cutaneous Allodynia Reduced pain induced activation of brainstem regions– Reduced pain‐induced activation of brainstem regions  that inhibit pain

    – Altered functional connectivity of pain inhibiting regions

    Alt d b i t t t– Altered brainstem structure 

    Moulton EA et. al. PLoS ONE 2008;3:e3799. Schwedt TJ, et. al. Pain Med 2014;15:154-65. Chong CD, et. al. Unpublished data.

  • Trigeminal Activation

    • Interictal serum levels of CGRP  higher in CM (n = 103) vs.

    EM ( 43)• EM (n= 43) • healthy controls (n= 31)

    • Accurate in differentiating CMAccurate in differentiating CM • Concentration of 43.34 pg/mL • Correctly classified 90.4% of 

    CMs vs. healthy • Correctly classified 85.7% CM 

    vs. EM

    Cernuda‐Morollon E, et. al. Neurology 2013;81:1191‐1196.

  • Case Conclusions • Chronic Migraine: Wants to know why she is having such frequent 

    migraines and why she is so bothered by sensory stimuli.

    – Brain reacts abnormally to stimulation • even between migraine attackseven between migraine attacks • increases the perception of sensory stimuli

    – Increased excitability of the trigeminal system  • Further sensitizes the system • Lowers the threshold for full‐blown migraine attacks

  • Case #2 – Medication Overuse

    • 38 yo woman with migraine x 25 yrs

    • Slow progression in frequency from EM to CM

    • CM pattern x 5 years; Daily headaches x 2 years

    • Using oxycodone daily x 2 years to treat migraine

    • You tell her that the oxycodone is likely making her migraine worse and that she• You tell her that the oxycodone is likely making her migraine worse and that she  must d/c as part of her treatment plan.

    • She wants to know how using oxycodone could make her migraines worse.She wants to know how using oxycodone could make her migraines worse.

  • Atypical Structure of Pain Processing  Regions in MOHRegions in MOH

    Lai TH, et. al. Cephalalgia 2016;0:1‐10 

  • Gray Matter Changes Associated With MOH

    Riederer F, et. al. World J Biol Psychiatry 2012;13:517‐25

  • Gray Matter Changes Associated With MOH

    D f ti i i• Dysfunction in pain  processing and  modulating regions

    • PAG volume  correlates with  anxietyanxiety

    Riederer F, et. al. World J Biol Psychiatry 2012;13:517‐25

  • Functional Activation (fMRI) Changes in MOH

    Chiapparini L, et. al. Neurol Sci 2009; 1:71‐4

  • Resting‐state functional connectivity discriminates MOH from non MOHdiscriminates MOH from non‐MOH  

    Brain Reward SystemBrain Reward System