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AILLEURS Ailleurs Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012 224 Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012 Profil Sophie Paczesny (Wells Center for Pediatric Research; Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center, Indianapolis, États-Unis) Ce n’est pas un hasard si je suis à la fois médecin et scientifique aujourd’hui ! Quand j’étais adolescente, ma sœur cadette a développé une tumeur au cerveau et, malheureusement, non seulement le diagnostic a été retardé en raison de l’absence de technolo- gie d’imagerie performante à cette époque, mais les traitements étaient rares et totalement inefficaces, et ils avaient beaucoup d’effets secondaires toxiques. Je pensais que c’était injuste, et sans doute parce que j’étais assez bonne en mathématiques et en sciences biologiques, j’ai décidé que je dévelop- perais ces compétences pour traiter les patients atteints de tumeurs malignes, en particulier les enfants. Au cours de mes études de médecine et au fil des rotations dans les hôpitaux de Paris, j’ai vite compris que la tâche était ardue, mais je ne me suis pas dérobée. J’ai poursuivi mon rêve d’être une scienti- fique et un médecin, même si je savais à ce moment-là que cela nécessiterait d’être résiliente. Mais l’espoir de peut- être transformer au moins une petite partie des traitements pour les rendre plus efficaces m’a motivée. L a seule façon de transformer quelque chose est de prendre de nouvelles approches en mettant ainsi l’accent sur la recherche : c’était l’objectif. L’immunologie a été l’une des matières scientifiques les plus intrigantes que j’ai rencontrées au cours de mes études de médecine. À partir de là, je me suis concentrée sur la recherche transla- tionnelle dans le domaine de l’immunothérapie. Je ne sais pas s’il s’est juste agi de hasards heureux ou de vrais bons choix, mais j’ai eu d’excellents men- tors au fil des années. Il est important de savoir que le choix de bons mentors est essentiel pour déve- lopper une bonne carrière. Jacques Banchereau et Karolina Palucka, des immunologistes et experts des cellules dendritiques humaines, m’ont trans- mis que tous les effets cellulaires et moléculaires de l’immunothérapie se trouvent dans une interaction entre les cellules dendritiques et les lymphocytes T. Ainsi, après mes études de médecine et une maî- trise en sciences sur l’immunothérapie, je suis allée à l’Institut de recherche en immunologie du Baylor College of Medicine pour caractériser les réponses immunitaires des patients recevant une vaccination par cellules dendritiques. Ensuite, parce que ma for- mation clinique portait sur la greffe de moelle et parce que la réaction du greffon contre la leucémie (GVL) est sans aucun doute la forme la plus efficace de l’immunothérapie, je me suis embarquée dans un deuxième post-doc dans le laboratoire de Jamie Ferrara (University of Michigan). Les effets de la GVL sont malheureusement étroitement liés à la toxicité de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD), les 2 effets étant induits par les antigènes mineurs d’his- tocompatibilité. En 1992, Jamie Ferrara et Joseph Antin ont émis l’hypothèse selon laquelle la GVHD pourrait être médiée par des effecteurs cellulaires et solubles, au cours de ce que l’on appelle “l’orage cyto- kinique” ou cytokine storm. Récemment, la mortalité liée à la greffe de moelle allogénique a été réduite, mais la GVHD aiguë reste une complication majeure de la greffe de moelle, survenant chez environ la moitié des patients.

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A I L L E U R SAilleurs

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012224 Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012

ProfilSophie Paczesny (Wells Center for Pediatric Research; Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center, Indianapolis, États-Unis)

Ce n’est pas un hasard si je suis à la fois médecin et scientifique aujourd’hui ! Quand j’étais adolescente, ma sœur cadette a développé une tumeur au cerveau et, malheureusement, non seulement le diagnostic a été retardé en raison de l’absence de technolo-gie d’imagerie performante à cette époque, mais les traitements étaient rares et totalement inefficaces, et ils avaient beaucoup d’effets secondaires toxiques. Je pensais que c’était injuste, et sans doute parce que j’étais assez bonne en mathématiques et en sciences biologiques, j’ai décidé que je dévelop-perais ces compétences pour traiter les patients atteints de tumeurs malignes, en particulier les enfants. Au cours de mes études de médecine et au fil des rotations dans les hôpitaux de Paris, j’ai vite compris que la tâche était ardue, mais je ne me suis pas dérobée. J’ai poursuivi mon rêve d’être une scienti-fique et un médecin, même si je savais à ce moment-là que cela nécessiterait d’être résiliente. Mais l’espoir de peut-être transformer au moins une petite partie des traitements pour les rendre plus efficaces m’a motivée.

L a seule façon de transformer quelque chose est de prendre de nouvelles approches en mettant ainsi l’accent sur la recherche : c’était

l’objectif. L’immunologie a été l’une des matières scientifiques les plus intrigantes que j’ai rencontrées au cours de mes études de médecine. À partir de là, je me suis concentrée sur la recherche transla-tionnelle dans le domaine de l’immunothérapie. Je ne sais pas s’il s’est juste agi de hasards heureux ou de vrais bons choix, mais j’ai eu d’excellents men-tors au fil des années. Il est important de savoir que le choix de bons mentors est essentiel pour déve-lopper une bonne carrière. Jacques Banchereau et Karolina Palucka, des immunologistes et experts des cellules dendritiques humaines, m’ont trans-mis que tous les effets cellulaires et moléculaires de l’immunothérapie se trouvent dans une interaction entre les cellules dendritiques et les lymphocytes T. Ainsi, après mes études de médecine et une maî-trise en sciences sur l’immunothérapie, je suis allée à l’Institut de recherche en immunologie du Baylor College of Medicine pour caractériser les réponses immunitaires des patients recevant une vaccination par cellules dendritiques. Ensuite, parce que ma for-mation clinique portait sur la greffe de moelle et parce que la réaction du greffon contre la leucémie (GVL) est sans aucun doute la forme la plus efficace de l’immunothérapie, je me suis embarquée dans un deuxième post-doc dans le laboratoire de Jamie Ferrara (University of Michigan). Les effets de la GVL sont malheureusement étroitement liés à la toxicité de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD), les 2 effets étant induits par les antigènes mineurs d’his-tocompatibilité. En 1992, Jamie Ferrara et Joseph Antin ont émis l’hypothèse selon laquelle la GVHD pourrait être médiée par des effecteurs cellulaires et solubles, au cours de ce que l’on appelle “l’orage cyto-kinique” ou cytokine storm. Récemment, la mortalité liée à la greffe de moelle allogénique a été réduite, mais la GVHD aiguë reste une complication majeure de la greffe de moelle, survenant chez environ la moitié des patients.

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Profil

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012 225

Comme j’avais une expérience préalable dans l’analyse de la surveillance du système immunitaire chez des patients ayant reçu une immunothérapie, et que la colla-boration avec Samir Hanash (université de Washington) était en place, Jamie m’a demandé si je voulais travailler sur un projet de protéomique à la recherche de bio-marqueurs des complications post-transplantation. J’ai pensé que c’était une opportunité fantastique, car c’était un concept totalement nouveau dans le domaine. Je suis toujours vraiment attirée par les projets inno-vants, et c’était ma chance. À cette époque, peu de gens croyaient que cela pourrait avoir un intérêt, parce que beaucoup d’études antérieures avaient dosé les cytokines sans beaucoup de succès pour prédire ou pronostiquer la GVHD.

Dans le laboratoire, j’ai d’abord mis l’accent sur la découverte et la validation de biomarqueurs de la GVHD, et je suis maintenant en train de développer de nouvelles thérapies ciblées. Quand j’ai commencé ce projet il y a 7 ans, aucun test de laboratoire n’existait pour prédire le risque de développer une GVHD, la réponse à son traitement ou la survie des patients. En utilisant des puces à anticorps, notre équipe a identifié un panel de 4 biomarqueurs comportant la chaîne α du récepteur à l’IL-2 (IL-2Rα), le récepteur au TNF (TNFR1), l’IL-8 et le facteur de croissance des hépatocytes (HGF), qui permet de diagnostiquer la GVHD avec une grande spécificité et une bonne sensibilité (1). Cependant, la disponibilité limitée des anticorps rend cette approche difficile. Pour surmonter cette limitation, j’ai ensuite eu recours à une approche de protéomique utilisant la spectrométrie de masse en tandem et le marquage par des isotopes stables pour la quantification, ce qui permet une analyse en profondeur et sans biais. Pour développer cette approche, j’ai collaboré avec Samir Hanash, et j’ai entrepris une deuxième phase de découvertes. Au Fred Hutchinson Cancer Research Center (Seattle), j’ai passé l’une des années les plus extraordinaires de ma carrière à acquérir une com-préhension profonde de cette technologie complexe, mais tellement gratifiante, grâce à l’équipe formidable dirigée par Samir Hanash. L’objectif principal de cette nouvelle phase de découverte était de trouver des bio-marqueurs présents au moment du diagnostic de GVHD et spécifiques des organes cibles de cette pathologie. Les symptômes cliniques cutanés (éruption maculo-papuleuse) et les troubles gastro-intestinaux (nausées, diarrhées) causés par la GVHD peuvent être difficiles à distinguer d’autres causes infectieuses ou médicamen-teuses chez ces patients fragiles et polymédiqués. Bien que la peau soit la cible la plus fréquente de la GVHD,

la GVHD intestinale constitue un problème spécifique car elle répond mal au traitement par comparaison avec les autres organes cibles. Parmi les milliers de spectres et les centaines de protéines analysées, l’elafin, une protéine “alarmine”, est apparue comme le biomarqueur le plus spécifique pour détecter la GVHD cutanée. De plus, l’elafin a également une valeur pronostique impor-tante, y compris pour prévoir la survie à long terme (2). En utilisant la même stratégie de protéomique, nous avons identifié une autre protéine alarmine spécifique de l’intestin grêle, Regenerating Islet-Derived 3-alpha (REG3α), qui semble constituer le biomarqueur le plus spécifique de la GVHD intestinale. Nous avons validé ces résultats avec 2 séries indépendantes totalisant 1 014 patients (3). Nous avons récemment rapporté que ces 6 biomarqueurs prédisent la réponse au trai-tement à J28 après le début du traitement, et égale-ment la mortalité à 6 mois (4). Cependant, aucun de ces biomarqueurs plasmatiques n’a été spécifiquement développé en utilisant la comparaison protéomique des répondeurs et non-répondeurs pour prédire la réponse au traitement. Nous venons de soumettre un manuscrit rapportant l’incroyable découverte du marqueur suppresseur de tumorigénicité 2 (ST2), qui est le plus intéressant que nous ayons identifié à ce jour. Parmi 11 protéines testées, ce marqueur est le plus significatif de la non-réponse au traitement de la GVHD. Lorsqu’il est mesuré au début du traitement, où la stratification du risque est la plus avantageuse, une concentration élevée de ST2 prédit les patients qui ont un risque élevé d’être en situation de non-réponse et d’être décédés 6 mois après le traitement, comparativement à ceux qui ont une concentration de ST2 basse, et indépendamment du grade clinique de GVHD. Par ailleurs, nous avons montré que, lorsque ST2 est mesuré dès le début de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (à J14 post-greffe), une concentration élevée prédit le développement d'une GVHD aiguë et la mortalité, indépendamment des fac-teurs de risque cliniques. L’identification précoce de ces patients pourrait justifier une surveillance accrue et des interventions préventives potentielles. En outre, ST2 a permis de découvrir une nouvelle biologie de la GVHD qui n’avait jamais été suggérée auparavant. Enfin, ST2 peut être ciblé par de nouveaux traitements, et nous avons déjà des données préliminaires suggérant que l’administration précoce d’un anticorps anti-ST2 dans un modèle murin pourrait réduire la gravité de la GVHD. Ces tests sanguins seront bientôt disponibles dans nos laboratoires cliniques, permettant l’utilisation de ces biomarqueurs dans des essais cliniques pour guider le traitement de la GVHD.

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A I L L E U R SAilleurs

avancées scientifiques majeuresonco-hématologie

CONFÉRENCE-DÉBATLes avancées scientifiques majeures de l’année en onco-hématologieLes avancées scientifiques majeures de l’année, préfigurant une nouvelle prise en charge de vos patients, seront présentées ; les publications et les communications des congrès 2012, sélectionnées par la rédaction de “Correspondances”, seront argumentées et débattues.

P r é s i d e n t

O r a t e u r s D é b a t t e u r s

IMMUNO-HÉMATOLOGIEPaul Coppo (Service d’hématologie, hôpital Saint-Antoine, Paris)

LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE Pierre Feugier (Service d’hématologie et de médecine interne, hôpital d’adultes de Brabois, Vandœuvre-lès-Nancy)

MYÉLODYSPLASIES/LAMThomas Prebet (Institut Paoli-Calmettes, Centre de Lutte Contre le Cancer, Marseille )

LYMPHOMESSylvain Choquet(Service d’hématologie clinique, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris)

MYÉLOMESXavier Leleu (Service d’hématologie, CHRU de Lille)

Lydia Roy(Service d’oncologie hématologique et thérapie cellulaire, CHRU de Poitiers)

Bertrand Godeau (Service de médecine interne, hôpital Henri-Mondor, Créteil)

Véronique Leblond (Service d’hématologie clinique, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris)

François Dreyfus (Service d’hématologie, hôpital Cochin, Paris)

Thierry Lamy (Service d’hématologie, hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes)

Michel Attal (Service d’hématologie, pavillon Dieulafoy, hôpital Purpan, Toulouse)

François Guilhot-Gaudeffroy (Service d’oncologie hématologique et thérapie cellulaire, CHRU de Poitiers)

Jean-Yves Cahn(Service d’hématologie, clinique universitaire d’hématologie, CHU Grenoble)

Le contenu scientifique de cette réunion est sous la seule responsabilité des orateurs Carine Larivière - [email protected]

Mercredi 27 mars 2013 - 18 h 30Dans le cadre du congrès de la Société française d’hématologie (SFH)CNIT 2, place de la Défense 92053 Paris-La Défense Cedex Tél. : 01 40 68 22 22

LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE/SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012226

Tant les biomarqueurs cellulaires que les protéines sont impliqués dans la biologie de la GVHD. Nous avons montré que la fréquence des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25hiFOXP3+ (Treg) a une valeur diagnostique et pronostique, en tant que biomarqueur de la GVHD (5). La mesure de la fréquence des Treg est maintenant incluse comme critère d’évaluation au cours d’un essai clinique multicentrique. D’autres biomarqueurs cel-lulaires qui peuvent être ciblés par des médicaments sont par ailleurs actuellement en cours d’exploration.Jusqu’à présent, le développement de biomarqueurs des complications de la greffe de moelle a mis l’accent sur les biomarqueurs de la GVHD aiguë. Cependant, les efforts futurs dans la découverte et la validation de nouveaux biomarqueurs seront particulièrement précieux pour la GVHD chronique.

J’ai eu la chance d’avoir d’excellents mentors, mais aussi des collègues incroyables qui sont devenus mes amis. Ils m’ont aidée à comprendre plusieurs aspects du parcours académique aux États-Unis et de la complexité de la société américaine, qui peuvent être assez intimidants au premier abord pour un Européen. Je profite d’ailleurs de cette occasion pour exprimer ma profonde grati-tude à Pavan Reddy, Sung Choi, Sharon Pitteri, Vitor et Sandra Faca, Qing Zhang, Daniel Couriel, Chee Hong-Wong, Yasmina Laouar, Stefanie Sarantopoulos, et Juliet Barker. Je suis également très reconnaissante d’avoir eu des collaborateurs extraordinaires au Michigan et dans le monde. Je tiens à remercier tous mes collègues du programme de greffe de moelle de l’université du Michigan, ainsi que Shu Takayama, Katsuo Kurabayashi, Cheong-Hee Chang, Jerry Ritz, Joe Antin, Stephanie Lee, John Hansen, Ken Cooke, Marina Cavazzana Calvo et tant d’autres. En outre, j’ai aussi eu la chance d’avoir un

certain nombre d’étudiants européens talentueux, du premier cycle au post-doctorat, qui sont venus dans mon laboratoire. Je remercie Angela Weyand, Jeffrey Crawford, Dan Bickley, Matt Schlough, Bryan Fiema, Kelly Lamiman, Xuemei Qin, Johh Magenau, Andy Harris, Mark Vander Lugt, Aurélie Gomez et Arlyne Simon. Je suis d’autant plus heureuse d’avoir eu le soutien sans faille et les encouragements de mes parents au fil des ans.Je suis en train de poursuivre de nouvelles opportunités pour transformer ces découvertes et les amener à la clinique. J’ai choisi pour cela de revenir à l’université de l’Indiana. Là, je vais avoir les 2 chapeaux, de médecin et de scientifique, avec heureusement beaucoup de temps protégé pour mes recherches. Je suis heureuse de lancer de nouveaux défis avec mes nouveaux collè-gues : Jamie Renbarger, Wade Clapp, Grzegorz Nalepa, David Flockhart, Laura Haneline et Sherif Farag, pour n’en nommer que quelques-uns.

En somme, avec les progrès de la génomique, de la protéomique et des thérapies ciblées, nous sommes entrés dans une ère fantastique pour la médecine trans-lationnelle et les médecins-chercheurs. Parfois, il suffit juste d’un peu de courage pour relever un défi nouveau, et ensuite de se laisser transporter par l’aventure. Encore une fois, une carrière de médecin-chercheur est faite de choix ; certains sont difficiles, mais quand vous regar-derez ce qui a été accompli, vous regretterez rarement. La partie la plus agréable de ma carrière aux États-Unis a été la liberté académique et l’environnement scien-tifique exceptionnel que je n’ai pas été en mesure de créer pour moi-même en Europe. Je souhaite qu’un cursus avec plus de temps protégé pour les médecins qui veulent faire de la recherche soit possible à l’avenir sur le vieux continent. ■

1. �Paczesny S, Krijanovski OI, Braun TM et al. A biomarker panel for acute graft versus host disease. Blood 2009;113(2):273-8.

2. �Paczesny S, Braun TM, Levine JE et al. Elafin is a biomarker of graft versus host disease of the skin. Sci Transl Med 2010;2(13):13ra2.

3. �Ferrara JL, Harris AC, Greenson JK et al. Regenerating islet-derived 3-alpha is a biomarker of gastrointestinal graft versus host disease. Blood 2011;118(25):6702-8.

4. �Magenau JM, Qin X, Tawara I et al. Frequency of CD4(+)CD25(hi)FOXP3(+) regulatory T cells has diagnostic and prognostic value as a biomarker for acute graft versus host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16(7):907-14.

5. �Levine JE, Logan BR, Wu J et al. Acute graft versus host disease bio-markers measured during therapy can predict treatment outcomes: a Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network study. Blood 2012;119(16):3854-60.

R é f é r e n c e s