Aix-Marseille Université Thèse Modélisation et analyse

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    13-Feb-2017

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    Aix-Marseille Universit

    Thse

    prsente pour obtenir le grade de

    Docteur Aix Marseille Universitdlivr par lUniversit de Provence

    Spcialit : Mathmatiques

    par

    Sbastien Benzekry

    sous la direction de Dominique Barbolosi, Assia Benabdallah et Florence Hubert

    Titre :

    Modlisation et analyse mathmatique de thrapiesanti-cancreuses pour les cancers mtastatiques

    soutenue publiquement le 10 novembre 2011

    JURY

    Nicolas Andr CHU - Timone ExaminateurDominique Barbolosi Universit Paul Czanne DirecteurAssia Benabdallah Universit de Provence DirectriceDaniel Bennequin Universit Pierre et Marie Curie ExaminateurGilles Freyer Universit Lyon 1 RapporteurEmmanuel Grenier ENS Lyon ExaminateurPhilip Hahnfeldt CCSB - St Elizabeths Medical Center RapporteurFlorence Hubert Universit de Provence DirectriceBenot Perthame Universit Pierre et Marie Curie Rapporteur

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    Remerciements

    Je voudrais remercier en premier lieu mes trois directeurs Dominique Barbolosi, Assia Benab-dallah et Florence Hubert pour tout ce quils mont apport durant ces trois annes. Ce fut unrel bonheur dtre sous leur direction. Grce eux jai pu apprendre beaucoup dans plusieursdomaines scientifiques et bnficier dun sujet de thse passionnant. Je tiens particulirement les remercier pour leurs grandes qualits humaines, moffrant continuellement un soutien ind-fectible qui ma permis dtre un thsard panoui.

    Je tiens ensuite remercier Benot Perthame qui ma fait lhonneur de rapporter sur mathse. Il a t prsent durant toute ma formation mathmatique et je suis trs heureux quil lesoit encore alors que celle-ci sachve, dautant plus que mon orientation vers les mathmatiquesappliques la biologie lui doit beaucoup. Merci aussi Philip Hahnfeldt pour avoir rdig unrapport sur ma thse et pour lintrt quil porte mes travaux. Mon sujet de thse lui estredevable car il est bas en grande partie sur ses travaux. Merci enfin Gilles Freyer davoiraccept de rapporter sur ma thse bien quune grande partie ne lui soit pas familire. Je tiens remercier ces trois rapporteurs pour les remarques pertinentes quils ont formules dans leursrapports.

    Mes remerciements se portent ensuite vers Nicolas Andr, Daniel Bennequin, Thierry Colinet Emmanuel Grenier qui me font lhonneur de faire partie du jury.

    Merci aussi Franck Boyer pour ses remarques, commentaires ainsi que pour sa disponibilit rpondre toute question. Merci aussi Benjamin Ribba et Olivier Saut. Je souhaite aussiremercier Joseph Ciccolini du laboratoire de pharmacocintique pour son aide et ses orientationsprcieuses en matire de pharmacologie.

    Merci mes parents, sans qui je ne serais rien. Merci pour mavoir amen dans ce monde etmerci pour votre amour. Cette thse nexisterait pas si vous ne maviez pas transmis la curiositet le got de la connaissance. Je remercie aussi mon frre pour son intelligence et son talent.

    Gracias a vos Mat por tu amistad y por todo lo que me apprendiste matemticamente.Las pruebas de esta tesis te agradecen mucho ! Gracias por tu vision de las matemticas y porhaberme iniciado un poquito a la belleza de la geometria. Merci toi Fd, qui maccueillit etmintroduisit la vie marseillaise avec beaucoup de gnrosit. Merci tous les doctorants duLATP avec qui jai pass tant de repas gastronomiques au resto U et qui ont support troisans durant mes coups de gueule politiques et mes panchements sur mes tudiant(e)s. Merci Clment, Ismal, Lionel, Franois, Thomas, Mamadou et Boubakar. Je garderai graves en moi jamais les heures glorieuses du CMI foot ! Et merci Flore dtre rcemment venue apporterun peu de fminit la troupe. Merci aussi Valrie pour sa gentillesse, sa comptence et sonefficacit.

    Je souhaite aussi remercier les doctorants en maths-bio croiss un peu partout de par lemonde et qui permirent de rendre les changes au cours des congrs et autres confrences unpeu moins formels. Merci Pierre, avec le souhait quun jour nous travaillions ensemble, Floriane,Erwan, Sepideh, Alexis, Pietro et tous ceux pour lesquels ma mmoire fait dfaut. Grce vous,jai pu apprendre beaucoup de maths sous un angle moins acadmique.

    Merci toi Marseille ! Pour ton me, ton coeur et ton soleil. Et merci aux marseillais et mar-seillaises de mavoir trimbal partout dans cette ville et dans la rgion. Cela fut aussi important

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    pour cette thse davoir des moments dvasion. Merci Laura davoir refait le monde avec moiau bar des marachers, merci Marion pour avoir veill mon quilibre nutritionnel, merci Juliepour mon quilibre ethylique, merci Momo, Alix, Baptiste.

    Enfin, merci toi lecteur davoir ouvert cette thse. En esprant que la lecture te sera agrable,je te souhaite un bon voyage !

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    All models are wrong, but some are useful.George E. P. Box

    Sil ny avait pas la science [...] combien dentre nous pourraient profiter de leur cancer pendantplus de cinq ans ?

    P. Desproges

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  • Contents

    List of Figures xi

    List of Tables xvii

    Introduction 1

    Partie I Modlisation 5

    Chapter 1Phenomenological modeling

    1 A few elements of clinical oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

    2 A few descriptive models of tumoral growth . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

    3 Tumoral growth under angiogenic control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

    4 Modeling of the therapy. PK - PD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

    5 Metastatic evolution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

    Chapter 2An example of a mechanistic model for vascular tumoral growth

    1 A very short review of mechanistic modeling . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

    2 Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

    3 Simulation techniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

    4 Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

    5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

    vii

  • viii Contents

    6 Appendix. Equations and parameters of the molecular model . . . . . . . . . 66

    Partie II Analyse mathmatique et numrique 69

    Chapter 3Study of the space W pdiv()

    1 Conjugation approach . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

    2 Density of C1() of W pdiv() . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

    3 Traces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

    4 Calculus with functions in W pdiv() . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

    Chapter 4Autonomous case. Model without treatmentJournal of Evolution Equations, Vol. 11 No. 1 (2011), [Ben11a]

    1 Formalization of the problem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

    2 Properties of the operator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

    3 Existence and asymptotic behavior . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

    4 Numerical illustrations of the asymptotic behavior . . . . . . . . . . . . . . . 114

    Chapter 5Non autonomous case. Theoretical and numerical analysisto appear in Mathematical Modeling and Numerical Analysis, [Ben11b]

    1 Analysis at the continuous level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

    2 Approximated solutions and application to the existence . . . . . . . . . . . 130

    3 Error estimate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

    4 Proof of the proposition 5.4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142

    Chapter 62D-1D Limitto appear in Journal of Biological Dynamics, [Ben11c]

    1 Statement and proof of the theorem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

  • ix

    2 Numerical illustration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152

    Partie III Applications mdicales 155

    Chapter 7Simulation resultsto appear in Mathematical Modeling of Natural Phenomena, [BAB+11]

    1 Without treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159

    2 Anti-angiogenic therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163

    3 Metastatic acceleration after anti-angiogenic therapy . . . . . . . . . . . . . . 169

    4 Cytotoxic and anti-angiogenic drugs combination . . . . . . . . . . . . . . . . 176

    5 Metronomic chemotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187

    Chapter 8An optimal control problem for the metastasesin preparation, [BB11]

    1 Optimal control of tumoral growth and metastases . . . . . . . . . . . . . . . 195

    2 Theoretical study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197

    3 Numerical simulations in a two-dimensional case . . . . . . . . . . . . . . . . 204

    4 Conclusion - Future work . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212

    Conclusion et perspectives 215

    Bibliographie 219

  • x Contents

  • List of Figures

    1 A hepatocellular carcinoma (liver cancer). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

    2 Liver metastases coming from a pancreatic adenocarcinoma. . . . . . . . . . . . . 10

    3 The metastatic process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

    4 Convergence of the logistic power model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

    5 Three tumoral growth models. Values of the parameters : agom = 0.1, alog = 0.2, = 100. Malthus : = 0.2, = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

    6 Simulation of the system (6). Parameter values are from [HPFH99] : a =0.192 day1, c = 5.85 day1, d = 0.00873 day1mm2. Initial conditionsx0 = 200 mm3, 0 = 625 mm3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

    7 Comparison of tumoral growth for two modeling of S(x, ). Solid line : S(x, ) =x, parameter values and initial condition from [HPFH99]. Broken line : S(x, ) =, parameter values from [dG04] a = 1.08 day1, c = 0.243 day1, d = 3.63 104 mm2, same initial condition. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

    8 Phase plan of the system (6). The parameter values are the ones of [HPFH99]. . 25

    9 Various phase plans of the system (6) for different values of the parameters. Thethick black curves represent the nullclines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

    10 The different treatments from Hahnfeldt et al., with x0 = 200mm3. The therapyis administrated from days 5 to 10 (11 for TNP-470). A : without treatment. B :Endostatin, 20 mg/day. C : TNP-470, 30 mg/2 days. D : Angiostatin, 20 mg/day. 29

    11 Schematic representation of a 2 compartmental PK model. . . . . . . . . . . . . . 30

    12 Time-concentration profile for the Bevacizumab according to a two-compartmentalPK model. Values of the parameters are given in the table 4. We used a dose of7,5 mg/kg (with a patient of 70 kg), injected by a 90-min intravenous injection,every three weeks (one of the protocols used in practice described in [LBE+08]). 32

    13 Schematic representation of the metastatic model in 1D.Notations : g(x)=growthrate. (x) = emission rate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

    1 Schematic description of the model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

    2 Schematic representation of the molecular model . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

    xi

  • xii List of Figures

    3 Two-dimensional growth of the tumor. On each figure, the starting time is up leftand time evolves from left to right and downward. . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

    4 Angiogenesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

    5 Effect of a long anti-angiogenic treatment on tumour behavior. The AA is appliedfrom time 60 to 120 (times indicated by the horizontal line). A total number oftumour cells, B total number of cells killed at each time, C quantities of stableendothelial cells, divided by 10, in continuous lines, and unstable endothelial cellsin dashed lines, D quality of the vasculature. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

    6 Effect of a short anti-angiogenic treatment on tumour behavior. The AA is appliedfrom time 60 to 65 (times indicated by the horizontal line). A tumoral growthand B quality of the vasculature. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

    7 Effect of a short chemotherapy on tumour behaviour. The treatment is appliedbetween times 60 and 65 (horizontal line): A tumoral growth, and B number ofkilled cells. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

    8 Effect of the combination of an AA drug and a chemotherapy. Tumour behaviourwithout treatment (continuous line), with AA drug alone (small dashes), withCT alone (alternate dashes) and with a combination of the two treatments (largedashes), the times of application of AA and CT are indicated with the grey lines(respectively 60-65 and 69-74). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

    9 Outputs describing treatments effects, when the chemotherapy is applied alone(empty dots), in combination with an AA treatment (full dots) or for the AAalone (dashed line), depending on the delay of application of the chemotherapyafter the beginning of the cure at time 60 : A size of the tumour at the end ofthe simulation ; B Time Efficacy Index : time needed by the tumour to reach thesize of an untreated tumour at t=90, the green line represent the TEI for the AAalone ; C total amount of chemotherapy delivered to the tumour ; D effect of thechemotherapy, during its application. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

    1 is a locally bilipschitz homeomorphism. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

    2 Non-vanishing field on the boundary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

    3 The normal component of the field vanishes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

    4 G changes sign . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

    5 Counter example from Bardos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

    1 Number of metastases for large times in log-scale and computation of the valueof 0 as well as

    R+0 ( (0))e0d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

    2 Eigenelements. The figures represent the x-projection of functions defined on thecurve { (0), 0 < } A. Asymptotic distribution (T,X) B. e0TV (X).B. Dual eigenvector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

  • xiii

    3 Two different shapes of the direct eigenvector (multiplied here by e0T ) dependingon the value of , with m = 105. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

    1 The two changes of variables 1 and 2 (represented only on the plane = 1). . 123

    2 Phase plan of the velocity field given by (2) without treatment, i.e. with e = h = 0with the parameters from [HPFH99] : a = 0.192, c = 5.85, d = 8.73 103. B.a = 0.192, c = 0.1, d = 1.4923 104 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

    3 Description of the discretization grid for Q1, only in the (, t) plane. The arrowsindicate the index used in assigning values to 1,h in each mesh (formula (27)). . 132

    4 A. Phase plan of the vector field Ga. In blue, exact trajectories computed byformula (40) and in red trajectories numerically computed by a Runge Kuttascheme of order 4 (the curves are...

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