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Evolution dynamique de la séquence génétique HA1 du virus de la grippe de type A/H3N2 : comparaison entre des souches provenant d'une population ouverte et d'une population confinée. Alessandra THIBAULT FALCHI Réseau Sentinelles UMR-S 707 INSERM UPMC - Université de Corse-Université de REIMS. - PowerPoint PPT Presentation
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Evolution dynamique de la séquence génétique HA1 du virus de la grippe de type A/H3N2 : comparaison entre des souches
provenant d'une population ouverte et d'une population confinée
Alessandra THIBAULT FALCHIRéseau Sentinelles
UMR-S 707 INSERM UPMC - Université de Corse-Université de REIMS
La grippe: une maladie infectieuse contagieuse
A B C
Virus à ARN
les oiseaux et certains mammifères dont l'Homme.
Multiplicité des virus grippaux humains :les types et les sous-types
Type B Type C
Les types et les Les types et les sous-sous-typestypes
H1N1 H2N2 H3N2 H5N1 – H9N2 – H7N7
Type A
Structure des virus grippauxGlycoprotéines de surface:
Hémagglutinine HA (permet l’infection des cellules)
Neuraminidase NA (permet la libération des particules virales néo-synthétisées)
Génome:Segmenté ARN (8 segments)
Glycoprotéines de surface:
Hémagglutinine HA (permet l’infection des cellules)
Neuraminidase NA (permet la libération des particules virales néo-synthétisées)
Génome:Segmenté ARN (8 segments)
H1N1 H2N2 H3N2 H5N1 – H9N2 – H7N7
Type A
L ’HEMAGGLUTININE :
15 sous-types chez influenza A (3 pour l ’homme)
Elément clef de l ’infection virale: fixation du virus sur l'acide sialique terminal des cellules de l'épithélium cilié de l'arbre respiratoire
Elle est très immunogène induisant la production d'anticorps dont certains peuvent être neutralisants.
Elle favorise également la fusion des membranes virales et cellulaires au cours de la phase de pénétration du virus.
Support de la variabilité antigénique
LA NEURAMINIDASE
9 sous-types décrits chez Influenza A (2 pour l ’homme)
Permet la libération des particules virales néo-synthétisées
Deuxième cible des anticorps neutralisants
Second support de la variabilité antigénique
En dehors de épisodes exceptionnels (pandémies), chaque hiver le virus
échappe par un mécanisme de dérive (glissement) antigénique
Dérive antigénique: apparition des mutations ponctuelles
Les erreurs de l’ ARN polymérase virale non corrigées
La sélection des nouveaux variants échappant au système immunitaire (aux anticorps neutralisants!)
Chaque année, il y a une épidémieLes épidémies ont des profils différentsCar elles sont dues à des virus différents
Représentation graphique: Dérive antigénique
Tronc: séquence temporelle des nouveaux variants viraux
Branches: longueur proportionnelle à la fitness des variants
Gene HA-sous-type H3N2
Adapted from Nelson et al., 2006 with permission.
Dérive antigénique
Pas de détection pendant une période épidémique Lavenu et al., Epidemiol Infect. 2005 (France)
Nelson et al., PLOS Pathogen 2007 (USA)Nelson et al., PLOS Pathogen 2008 (USA)
Périodicité de 3 ansSmith et al., 2005
Nelson et al., 2006; Nelson et al., 2007
Introduction par migration des souches des régions voisines
Phénomènes de recombinaisons entre souches (coinfection)
stochastique
Evolution virus influenza
Diversité génétique
Gene HA-sous-type H3N2
DERIVE ANTIGENIQUE
Evolution dynamique du virus Influenza
MIGRATIONS RECOMBINAISONS
POPULATION A FORTE
DEMOGRAPHIENON CONFINÉE
DYNAMIQUEEVOLUTIVE
VIRUS INFLUENZA
POPULATION A FAIBLE
DEMOGRAPHIEET CONFINÉE
?
POPULATION A FORTE
DEMOGRAPHIENON
CONFINÉE
DYNAMIQUEVIRUS
INFLUENZA
POPULATION A FAIBLE
DEMOGRAPHIEET CONFINÉE
CHAMPAGNE ARDENNES
CORSE
ETUDE MOLECULAIRE: isolement et identification des souches virales (Influenza virus) dans
la population corse pendant la saison épidémique hivernale
ETUDE PHYLOGENETIQUE: étude génétique spatio-temporelle des virus influenza humains isolés
en Corse. Comparaisons avec les mêmes types de virus isolés dans des régions « ouvertes »
Objectifs
Saison épidémique
63,4
5,9
30,7
0
10
20
30
40
50
60
70
Type
A
B
NEG
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
40 43 46 49 52 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
semaine
Inci
den
ce (
case
s/10
0000
in
hab
itan
ts)
134 prélèvements
95% H3N2
2006-2007
ETUDE MOLECULAIRE
Corse
France C
1 agcaaaagca ggggatacaa aatgaacact caaatcctgg tattcgccct tgtggcagtc 61 atccacacaa atgcagacaa aatttgcctt ggacatcatg tatcatcaaa tggcaccaag 121 gtaaacacac tcactgagag aggagtagaa gttgtcaatg caacagaaac agtggagcgg 181 acaaacatcc caaaaatttg ctcaaaaggg aaaagaaccg ttgatcttgc caaatgcgga 241 ctactgggga ccattaccgg accacctcaa tgtgaccaat ttctagaatt ttcagctgat 301 ttaataatcg agaggcggga cggaaatgat gtttgttacc cggggaaatt tgtgaatgga 361 gaggcattgc ggcaaatcct cagaaaatca ggtgggatta acaaagaaac aatgggattc 421 acatacagtg gaataagaac caatggaaca actagtgcgt gtagaagatc aggatcttca 481 ttctatgcag aaatgaagtg gctcctgtca gatacagaca atgctgcttt cccacaaatg 541 acgaaatcat acaaaaacac aaggagagaa ccagctctga tagtctgggg aatccatcat 601 tcaggatcaa ccaccgagca gaccaaacta tatggaagtg gaaataaact ggtaacagtc 661 ggaagttcca aatatcatca gtcttttgtg ccgagtccag gaacacgacc acaagtaaat 721 ggccagtccg gacgaattga ttttcactgg ttgatactgg attccaatga cacagttact 781 tttagtttca atggggcttt catagctcca gatcgtgcta gcttcttgaa gggaaagtcc 841 atgggaatcc aaagcgatgt gcaggttgat gccaattgcg aaggggaatg ctaccacagt 901 ggagggacca taacaagcag tttgcccttc caaaacatca acagcagggc agttggcaag 961 tgtccaagat atgtaaaaca ggaaagtcta ttattggcaa cagggatgaa gaatgttccc 1021 gaacttccca aaaaaagaag aaaaagaggc ctgtttggcg ccatagcggg gtttattgaa 1081 aatggttggg aaggtctagt cgacggatgg tactgtttca ggcatcagaa tgcacaagga 1141 gaaggaactg cagcagacta caaaagtacc cagtcggcaa ttgatcagat aaccggaaaa 1201 ttaaatagac tcattgagaa aactaatcag caatttgagc taatagataa tgaattcact 1261 gaggtagaaa agcagattgg caatgtaatt aactggacca gagactccat cacagaagta 1321 tggtcttaca atgctgaact tctcgtggca atggaaaatc agcacactat tgatctagct 1381 gattcagaga tgaacaaatt gtatgagcga gtgaggaaac aattgaggga aaatgctgaa 1441 gaagatggca ctggttgttt tgagattttc cacaaatgtg atgatgattg tatggctagt 1501 ataaggaaca atacttatga tcacagcaaa tacagagaag aagcaattca aaatagaata 1561 caaattgacc cagtcaaatt gagtggtggc tacaaagatg tgatactttg gtttagcttc 1621 ggggcgtcat gctttttact tcttgccatt gcaatgggcc ttgtcttcat atgtgtgaag 1681 tatggaaaca tgcggtgcac tatttgtata taagtttgga aaaaacaccc ttgtttctac 1741 t
Hémagglutinine (HA)
ETUDE PHYLOGENETIQUE
42 séquences du gène HA sous-type H3N2 isolées en Corse et
14 séquences du gène HA sous-type H3N2 isolées en Champagne Ardennes
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
40 43 46 49 52 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
semaine
Inci
den
ce (
case
s/10
0000
in
hab
itan
ts)
2006-2007
0,00
0,01
0,01
0,02
0,02
0,03
0,03
0,04
50 100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
841
bp
Pi
DIVERSITE NUCLEOTIDIQUE
Corse
Champagne Ardennes
Pi= 11.60 x 10-3
Pi=4.15 x 10-3
RESULTATS
A/Wisconsin/67/2005 G G C D T S K R R S H L N K V D L A S I P S R K D L R I E N
Amino Acid position 50 72 76 122 128 138 140 141 142 149 156 157 170 173 186 188 194 196 219 223 227 228 229 238 241 251 255 267 280 312
Epitopes A Ba, Ab,c,d A Ab, Bb,d B D D B b,d B B b,c,d Ba Da Dc, D c Da D C Ca
A/Nepal/921/2006 E N G Q S E V
A/Corsica/1/2007 , , , , , , K , , Q , , E , , , S , , , , , , , , V , ,
A/Corsica/2/2007 , , , , , , , , , Q , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
A/Corsica/3/2007 , , , , , , , , , Q , , , , , , , , L , , , , , , , , ,
A/Corsica/4/2007 , , , , , , , , , Q , , , , , , , F , , , , , , , , , ,
A/Corsica/9/2007 , , , , , , , , , Q , , , , , , , , , , , , , I , , , ,
A/Corsica/12/2007 , , , , , , , G , Q S , E , , , , , , , , , , , , , , ,
A/Corsica/14/2007 , , , , , , , , , Q S , , , , , , , , , , , , , , , , ,
A/Corsica/17/2007 , , , , , , , , , Q , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
A/Corsica/20/2007 , , , , , , , G , Q S , E , , , , , , , , , , , , , , ,
A/Corsica/21/2007 , , , , , , , G , Q S , E , , , , , , , , , , , , V , ,
A/Corsica/23/2007 , , , , , , , , , Q , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
A/Corsica/27/2007 , , , , , , , , , Q , , , , , , , , , , , , , , , , D ,
A/Corsica/28/2007 , R , , , , , , , Q , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
A/Corsica/30/2007 , , , , , , , G , Q , , E , , P , , , , , , , , , , , ,
A/Corsica/36/2007 , , , , , , , , , Q , , E , , , , , , , , , , , , , D ,
A/Corsica/41/2007 , , , A , , , G , Q S , E , , , , , , , , , , , , , , T
A/Brisbane/10/2007 E N A I G V
A/ChampagneArdenne/1/2007 , , N , A , . G . . S . E G , , , , , , , N , , , , , ,
A/ChampagneArdenne/2/2007 , , N , A , . G . . S . E G , , , , , , , , , , , , , ,
A/ChampagneArdenne/3/2007 , , N , A , . G G . S . E G , , , , , , , , , , S , , ,
A/ChampagneArdenne/4/2007 , , N , A , . G . . S . E G , , , , , , , , , , S , , ,
A/ChampagneArdenne/5/2007 E , , N , A I . . . . . . . G , , , , , , , N , , , , , ,
A/ChampagneArdenne/6/2007 E , , N , A I . . . . . . . G , , , , , , , , , , , , , ,
A/ChampagneArdenne/7/2007 , , N , A , . . . . . . . G , , , , , , , , , , , , , ,
A/ChampagneArdenne/8/2007 E , , N , A I . . . . . . . G , , , , , , , , , , , , , ,
A/ChampagneArdenne/9/2007 , , N A A , . G . . S . E G N , , , , , , . , , , , , ,
A/ChampagneArdenne/10/2007 E , , N , A I . . . . . . . G , , , , , , , , , , , , , ,
A/ChampagneArdenne/11/2007 , , N , A , . . . . . K . G , , , , , T , , , , , , , ,
A/ChampagneArdenne/12/2007 E , N , A , G . . . S . E G , , , , , , K , S , , , , ,
A/ChampagneArdenne/13/2007 , , N A A , . . . . S . E G , , , , , , , , S , , , , ,
A/ChampagneArdenne/14/2007 , , N , A , . G . . S . E G , , , , , , . , S , , , , ,
RESULTATS
A/ChampagneArdenne/7/2007 A/ChampagneArdenne/6/2007
A/ChampagneArdenne/8/2007
A/ChampagneArdenne/10/2007
A/Brisbane/10/2007 A/ChampagneArdenne/11/2007
A/Brisbane/9/2006
A/Hiroshima/52/2005
A/ChampagneArdenne/13/2007
A/ChampagneArdenne/2/2007 A/ChampagneArdenne/14/2007
A/ChampagneArdenne/4/2007
A/ChampagneArdenne/1/2007 A/ChampagneArdenne/12/2007
A/Corsica/5/2007
A/Corsica/4/2007
A/Corsica/36/2007 A/Corsica/27/2007
A/Corsica/40/2007
A/Corsica/42/2007
A/Corsica/14/2007
A/Corsica/30/2007 A/Corsica/25/2007
A/Corsica/24/2007
A/Corsica/29/2007
A/Corsica/41/2007 A/Nepal/921/2006
A/Corsica/12/2007 A/Corsica/1/2007
A/Corsica/34/2007
A/Corsica/16/2007 A/Corsica/17/2007
A/Corsica/3/2007
A/Corsica/26/2007
A/Corsica/31/2007 A/Corsica/23/2007
A/Corsica/7/2007
A/Corsica/6/2007
A/Corsica/2/2007 A/Corsica/8/2007
A/Corsica/10/2007
A/Corsica/19/2007
A/Corsica/11/2007
A/Corsica/22/2007 A/Corsica/18/2007
A/Wisconsin/67/2005 A/California/7/2004
A/Fuijan/411/20020.002
Virus vaccinal 2006-2007 et 2007-2008
Virus vaccinal
2008-2009
RESULTATS
2007
2006
Corse 2007+A/Wisconsin/67/2005
2005
CY022871 - A/ Germany /AF1018/2007
EU204962 - A/Kenya/AF5718/2007
CY022936 - A/ India /AF1082/2007
CY026707 - A/Colorado/UR06 - 0454/2007
EU199283 - A/ NorthCarolina /03/2007
CY026771 - A/Washington/UR06 - 0252/2007
CY026259 - A/Illinois/UR06 - 0555/2007
CY026747 - A/Illinois/UR06 - 0528/2007
CY027867 - A/Virginia/UR06 - 0580/2007
EU100700 - A/ NewYork /25/2006
CY027123 - A/Oregon/UR06 - 0272/2007
CY027195 - A/Vermont/UR06 - 0469/2007
CY027579 - A/ California /UR06 - 0463/2007
EU199364 - A/ SouthDakota /02/2007
EU199256 - A/Colorado/06/2006
CY022934 - A/USA/AF1080/2007
EU199260 - A/Missouri/01/2007
CY022937 - A/USA/AF1083/2007
CY022858 - A/ Germany /AF1004/2007
CY026251 - A/Colorado/UR06 - 0558/2007
EU199259 - A/Georgia/02/2007
EU199258 - A/Colorado/04/2007
EU204965 - A/Kenya/AF5622/2006
EU199273 - A/Wisconsin/03/2007
CY022883 - A/USA/AF1029/2007
CY022874 - A/ Germany /AF1021/2007
CY022926(A/ Hungary /AF1072/2007
CY022875 - A/ Germany /AF1010/2007
EU204966 - A/Kenya/AF5625/2006
CY022878 - A/USA/AF1024/2007
CY022933 - A/ Hungary /AF1079/2007
CY022872(A/ Germany /AF1019/2007
CY022927 - A/ Hungary /AF1073/2007
EU100697 - A/ NewYork /22/2006
CY022920 - A/Honduras/AF1066/2006
AB270996 - A/Nagasaki/N126/2006
CY022919 - A/Honduras/AF1065/2006
CY022921 - A/Honduras/AF1067/2006
CY022922 - A/Honduras/AF1068/2006
EU124178 - A/Tahiti/3/2006
EF554795 - A/ human /Ohio/2006
EF467797 - A/Thessaloniki/85/2006
EU124075 - A/ Waikato /58/2006
CY008043 - A/Canterbury/24/2005
CY020061 - A/ NewYork /923/2006
CY020069 - A/ NewYork /923/2006
DQ983765 - A/Istanbul/CTF - 15/2006
AB270994 - A/Nagasaki/N76/2006
AB270995 - A/Nagasaki/N113/2006
EU155130 - A/HongKong/2268/2006
EU199363 - A/Vermont/01/2007
EU263585 - A/ Corsica /27/2007
EU263594 - A/ Corsica /36/2007
EU263588 - A/ Corsica /30/2007
EU263599 - A/ Corsica /41/2007
EU263559 - A/ Corsica /1/2007
DQ865947 - A/Wisconsin/67/2005
EU263560 - A/ Corsica /2/2007
EU263567 - A/ Corsica /9/2007
EU263570 - A/ Corsica /12/2007
EU263572 - A/ Corsica /14/2007
EU263579 - A/ Corsica /21/2007
EU263567 - A/ Corsica /9/2007
EU263561 - A/ Corsica /3/2007
EU263562 - A/ Corsica /4/2007
EU263586 - A/ Corsica /28/2007
CY015988 - Australia/65/2005
EF566230 - A/Perth/1/2005
CY026093 - A/ Austria /207248/2005
CY026094 - A/ Austria /207265/2005
EF566231 - A/ LyonChu /01375/2005
DQ883606 - A/ Norway /70/2005
EF566222 - A/Brisbane/5/2005
DQ265718 - A/Colorado/360/2005
DQ983761 - A/Istanbul/CTF - 130/2006
EF462550 - A/Oklahoma/373/2005
EU204963 - A/Kenya/AF5626/2006
EU204964 - A/Kenya/AF5627/2006
DQ98376 - (A/Istanbul/CTF - 4/2006
DQ983767 - A/Istanbul/CTF - 33/2006)
EF69256 - (A/Trieste/31/2005
EF566239 - A/Brisbane/6/2005
CY007955 - A/Canterbury/16/2005
CY016012 - A/ W - Australia /70/2005
DQ865965 - A/ Otago /02/2005
CY008059 - A/Canterbury/67/2005
CY019029 - A/Queensland/56/2005)
DQ883601 - A/ Norway /623/2005
94
86
68
100
72
74
70
70
80
82
62
96
100
7896
70
86
92
90
80
58
76
84
0.002
CY022871 - A/ Germany /AF1018/2007
EU204962 - A/Kenya/AF5718/2007
CY022936 - A/ India /AF1082/2007
CY026707 - A/Colorado/UR06 - 0454/2007
EU199283 - A/ NorthCarolina /03/2007
CY026771 - A/Washington/UR06 - 0252/2007
CY026259 - A/Illinois/UR06 - 0555/2007
CY026747 - A/Illinois/UR06 - 0528/2007
CY027867 - A/Virginia/UR06 - 0580/2007
EU100700 - A/ NewYork /25/2006
CY027123 - A/Oregon/UR06 - 0272/2007
CY027195 - A/Vermont/UR06 - 0469/2007
CY027579 - A/ California /UR06 - 0463/2007
EU199364 - A/ SouthDakota /02/2007
EU199256 - A/Colorado/06/2006
CY022934 - A/USA/AF1080/2007
EU199260 - A/Missouri/01/2007
CY022937 - A/USA/AF1083/2007
CY022858 - A/ Germany /AF1004/2007
CY026251 - A/Colorado/UR06 - 0558/2007
EU199259 - A/Georgia/02/2007
EU199258 - A/Colorado/04/2007
EU204965 - A/Kenya/AF5622/2006
EU199273 - A/Wisconsin/03/2007
CY022883 - A/USA/AF1029/2007
CY022874 - A/ Germany /AF1021/2007
CY022926(A/ Hungary /AF1072/2007
CY022875 - A/ Germany /AF1010/2007
EU204966 - A/Kenya/AF5625/2006
CY022878 - A/USA/AF1024/2007
CY022933 - A/ Hungary /AF1079/2007
CY022872(A/ Germany /AF1019/2007
CY022927 - A/ Hungary /AF1073/2007
EU100697 - A/ NewYork /22/2006
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EU263559-A/Corsica/1/2007
DQ865947-A/Wisconsin/67/2005
EU263560-A/Corsica/2/2007
EU263567-A/Corsica/9/2007
EU263570-A/Corsica/12/2007
EU263572-A/Corsica/14/2007
EU263579-A/Corsica/21/2007
EU263567-A/Corsica/9/2007
EU263561-A/Corsica/3/2007
EU263562-A/Corsica/4/2007
EU263586-A/Corsica/28/2007
CY015988-Australia/65/2005
EF566230-A/Perth/1/2005
CY026093-A/Austria/207248/2005
CY026094-A/Austria/207265/2005
EF566231-A/LyonChu/01375/2005
DQ883606-A/Norway/70/2005
EF566222-A/Brisbane/5/2005
DQ265718-A/Colorado/360/2005
DQ983761-A/Istanbul/CTF-130/2006
EF462550-A/Oklahoma/373/2005
EU204963-A/Kenya/AF5626/2006
EU204964-A/Kenya/AF5627/2006
DQ98376-(A/Istanbul/CTF-4/2006
DQ983767-A/Istanbul/CTF-33/2006)
EF69256-(A/Trieste/31/2005
EF566239-A/Brisbane/6/2005
CY007955-A/Canterbury/16/2005
CY016012-A/W-Australia/70/2005
DQ865965-A/Otago/02/2005
CY008059-A/Canterbury/67/2005
CY019029-A/Queensland/56/2005)
DQ883601-A/Norway/623/2005
94
86
68
100
72
74
70
70
80
82
62
96
100
7896
70
86
92
90
80
58
76
84
0.002
RESULTATS
CONCLUSIONSDiversité génétique
Processus stochastique
Champagne Ardennes
Effet fondateur
Sélection naturelle
Corse
Dérive antigénique
PERSPECTIVES
Refaire les mêmes analyses avec les souches
isolées en Corse pendant la campagne 2007-2008 et 2008-2009
0
100
200
300
400
500
600
700
800
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Inci
denc
e su
r 10
0,00
0
0
10
20
30
40
50
60
ABNEG
% 58,8 25,8 15,4
A B NEG
H3N2=42% H1N1=46%
Saison épidémique 2007-200885 prélèvementsCorse
France C
ETUDE MOLECULAIRE
MERCI